Актуальность
Артериальная гипертония (АГ) остается одним из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы и лидирующей причиной кардиоваскулярных осложнений [1]. Согласно результатам эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ распространенность повышенного артериального давления (АД) в среднем по всем регионам России, включенным в исследование, составила 33,8±0,4% [2]. У каждого четвертого-пятого пациента АГ сочетается с сахарным диабетом (СД) 2-го типа [3], что ассоциируется с 2–3-кратным возрастанием риска сердечно-сосудистых осложнений [4], которое пропорционально степени повышения АД [5].Церебрососудистые осложнения занимают 2-е место в структуре общей смертности и являются лидирующей причиной инвалидности во всем мире [5, 6]. К предикторам мозговых инсультов относятся ранние структурные повреждения головного мозга, выявляемые при проведении нейровизуализирующих исследований. Немаловажно, что хроническая церебрососудистая патология тесно связана не только с острыми мозговыми катастрофами, но и с развитием когнитивных расстройств [7].
Среди ранних церебрососудистых изменений, наиболее часто выявляемых при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, следует отметить нарушения ликвородинамики, которые характеризуются увеличением линейных размеров боковых желудочков и субарахноидальных пространств [8]. Патогенез развития гидроцефалии сложен и недостаточно изучен. Причинами гидроцефалии служат повышенное образование ликвора, снижение его резорбции либо нарушение проходимости путей циркуляции ликвора. АГ, СД и гиперхолестеринемия, помимо возраста и заболевания мозговых оболочек, считаются основными факторами риска гидроцефалии [8]. Клиническая значимость нарушений ликвородинамики определяется, прежде всего, тем, что длительное течение внутричерепной гипертензии в большинстве случаев сопровождается атрофией вещества головного мозга с развитием когнитивного дефицита [9]. Вместе с тем расширение ликворных пространств может носить заместительный характер вследствие первичной утраты вещества головного мозга. Не менее важно, что в большинстве случаев ликвородинамические нарушения сочетаются с другими патологическими структурными изменениями головного мозга, в т. ч. цереброишемического характера [10]. К числу предикторов мозгового инсульта относится также увеличение толщины стенки мозговых артерий [11], в т. ч. у больных СД [12].
Одной из причин частого сочетания АГ и СД считается симпатическая гиперактивация [13]. Более того, гиперсимпатикотония имеет самостоятельное патогенетическое значение в поражении органов-мишеней, не зависящее от уровня АД [14]. При этом развивается гипертрофия гладкомышечных клеток, которая сопровождается утолщением сосудистой стенки, сосудистым ремоделированием и ухудшением кровоснабжения органов-мишеней [13, 14]. В настоящее время установлено, что больные с сочетанием АГ и СД имеют максимальную степень симпатической гиперактивности по сравнению с больными с изолированной АГ или СД без АГ [15], что может определять более высокую частоту органных повреждений у данной категории пациентов. В связи с этим снижение симпатического тонуса можно рассматривать в качестве самостоятельной терапевтической мишени, однако данных по этому вопросу к настоящему времени по-прежнему недостаточно.
Классическими препаратами с симпатолитическим эффектом являются бета-адреноблокаторы (БАБ), которые дополнительно блокируют секрецию ренина в юкста-гломерулярном аппарате почек и таким образом снижают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [16–19]. Однако в настоящее время данные о церебропротективных эффектах БАБ немногочисленны, а порой и противоречивы [5, 20]. Поскольку бисопролол обладает очень высокой селективностью в отношении бета-1-адренорецепторов и является метаболически нейтральным, его использование может иметь преимущества перед другими препаратами этой группы для больных, страдающих СД [21]. Вместе с тем вопросы церебропротекции при использовании бисопролола у больных АГ, ассоциированной с СД, остаются недостаточно изученными.
Гипотеза исследования. В основу настоящего исследования положена гипотеза о том, что снижение симпатического тонуса при использовании селективного бета-блокатора бисопролола у больных АГ, ассоциированной с СД 2-го типа, способно оказывать не только антигипертензивное действие, но и сопровождаться обратным развитием ранних структурных изменений головного мозга и магистральных церебральных артерий.
Цель исследования: изучить влияние длительной терапии бисопрололом на показатели артериального давления, ранние структурные повреждения головного мозга и толщину стенки сонных артерий у больных АГ, ассоциированной с СД 2-го типа.
Материал и методы
В открытое контролируемое исследование был включен 21 больной АГ, ассоциированной с СД 2-го типа (15 женщин, средний возраст 50±6 лет). Клиническая характеристика обследованных больных представлена в таблице 1. Критериями включения в исследование были: верифицированный СД 2-го типа у лиц обоего пола в возрасте от 30 до 80 лет; офисное АД >140/85 мм рт. ст.,
подписанное информированное согласие на участие в исследовании; отсутствие выраженных острых и хронических заболеваний, определяющих тяжесть состояния пациентов и требующих медикаментозной коррекции, а также отсутствие неврологической симптоматики, черепно-мозговых травм и нейроинфекций в анамнезе. Из исследования исключали больных с уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c) >10%; симптоматической АГ; АГ III степени; кризовым течением АГ; скоростью клубочковой фильтрации <45 мл/мин/1,73 м2; беременностью; наличием признаков обострения хронической ишемической болезни сердца (ИБС) (острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия); перенесенными острыми нарушениями мозгового кровообращения и транзиторными ишемическими атаками вне зависимости от срока давности; нарушениями протокола исследования; при отказе пациента от участия в исследовании и наличии абсолютных противопоказаний к применению БАБ.
Среди пациентов, включенных в исследование, хроническая ИБС была у 5 больных, которые исходно и на протяжении всего исследования принимали дезагреганты и статины. Другой сердечно-сосудистой терапии пациенты исследования не получали. Режим сопутствующей терапии у всех пациентов в течение всего исследования не менялся.
Всем больным исходно и через 6 мес. лечения проводили суточное мониторирование АД (СМАД), лабораторные тесты (HbA1C, липидный спектр крови), МРТ головного мозга и ультразвуковое сканирование сонных артерий.
СМАД выполняли системами автоматического измерения АД SpaceLabs 90207 (SpaceLabs, Inc., USA), ABPM-04 (Meditech, Hungary), CardioTens 0364 (Meditech Kft, Hungary), основанными на осциллометрическом методе измерения АД.
МРТ головного мозга проводили на низкопольном магнитно-резонансном томографе «Magnetom-OPEN» («Siemens AG», Германия), имеющем резистивный магнит с силой магнитного поля 0,2 Тесла. Для получения Т1- и Т2-взвешенных изображений использовалась импульсная последовательность спин-эхо. Для Т1-взвешенных изображений, выполненных в аксиальной, параллельно орбитомеатальной линии, и сагиттальной плоскостях, применялись параметры: TR=450 мсек., TE=15 мсек., угол α=70°. Изображения в режиме Т2 имели следующие параметры: TR=6000 мсек., TE=117 мсек. и проводились в аксиальной плоскости. Толщина срезов составляла 6 мм.
Протокол проведения МРТ головного мозга включал получение аксиальных и сагиттальных срезов в режиме спин-эхо по Т1, использовавшихся для клинической оценки поражения отдельных анатомических структур мозга, а также аксиальных по Т2 — для проведения расчетов объема повреждения мозга по настоящей методике. При этом во всех случаях параметры Т2-взвешенного исследования были неизменными. Определение нарушений ликвородинамики заключалось в оценке линейных размеров ликворопроводящих структур, включавшей в себя измерение в аксиальной плоскости в режиме Т2 поперечных размеров тел, передних и задних рогов боковых желудочков, тела III желудочка и субарахноидального пространства во фронтальных, париетальных и окципитальных областях. За нормальные размеры структур головного мозга принимались данные группы здоровых лиц, для которых в норме ширина боковых желудочков не превышала 1,5 см, а поперечный размер субарахноидальных пространств составлял не более 0,25 см.
Исследование структурных изменений сонных артерий проводили на ультразвуковой диагностической системе «ACUSON» 128 XP/10 (США) с использованием линейного датчика 10 МГц по общепринятой методике.
Уровень гликемии определяли в плазме венозной крови ферментным (глюкозооксидазным) методом с использованием стандартных наборов («BIOCON», Germany). Концентрацию выражали в ммоль/л. Уровень HbA1C определяли ионообменным методом с помощью стандартных наборов («BIOCON», Germany). Исследование липидного спектра крови проводили энзиматическим колориметрическим методом с помощью стандартных наборов («BIOCON», Germany).
После исходного обследования пациенты в течение 6 мес. получали селективный БАБ бисопролол (оригинальный препарат Конкор, фирма «Мерк», Германия) в стартовой дозе 5 мг, которую увеличивали до 10–15 мг/сут. Средние дозы бисопролола составили 7,25 мг (5–15 мг/сут, n=21).
Титрация дозы бисопролола проводилась каждые 2 нед. в течение первых 3 мес. Для достижения целевых уровней АД через 3 мес. терапии дополнительное назначение диуретиков потребовалось 9 (43%) больным.
Статистический анализ данных был выполнен с использованием пакета программ Statistica ver. 10.0 for Windows. Данные представлены в виде средней величины (M) и стандартного отклонения (SD): M±SD. Определение согласия с нормальным законом распределения признаков проверяли по критериям Колмогорова — Смирнова с поправкой Лиллиефорса, Шапиро — Уилка. Оценку однородности генеральных дисперсий проводили с помощью теста Левена. При нормальном распределении применяли параметрические методы анализа, при отсутствии нормального распределения — непараметрические методы. Сравнительный анализ двух зависимых групп выполняли с помощью параметрического t-критерия Стьюдента или непараметрического критерия Вилкоксона и критерия знаков. Для поиска возможных взаимосвязей использовали корреляционный анализ количественных признаков (параметрический корреляционный анализ Пирсона и непараметрический метод Спирмена). Критическим уровнем значимости для всех используемых процедур статистического анализа считали p<0,05.
Результаты
Через полгода лечения бисопрололом было отмечено значимое снижение АД как по данным офисных измерений (на 17±4,4/10±2,5 мм рт. ст., р<0,05), так и по результатам СМАД (на 19,2/14 мм рт. ст.) (табл. 2). Нагрузка повышенным АД (систолическим/диастолическим) уменьшилась в среднем на 38,2/37,7% соответственно. Целевые значения АД были достигнуты у 71% больных.
Кроме того, было выявлено достоверное уменьшение толщины комплекса интима-медиа внутренних сонных артерий (от 0,75±0,06 до 0,68±0,14 мм, p=0,02), а по результатам МРТ головного мозга имело место существенное уменьшение линейных размеров желудочковой системы и субарахноидальных пространств (табл. 3).
Редукция линейных размеров боковых желудочков имела прямую связь с положительной динамикой среднесуточных значений систолического АД (САД) (r=0,438, р=0,046) и диастолического АД (ДАД) (r=0,476, р=0,028), среднедневного САД (r=0,477, р=0,029), с уменьшением продолжительности САД за сутки (r=0,519, р=0,016). Улучшение суточных профилей как САД (r=-0,449, р=0,012), так и ДАД (r=-0,428; р=0,018) сопровождалось сокращением суммарного объема желудочков головного мозга. Уменьшение размеров субарахноидальных пространств также зависело от увеличения суточного индекса САД (r=-0,332; p=0,018). Таким образом, благоприятное воздействие проводимой терапии на состояние ликвородинамики во многом определяется степенью антигипертензивного эффекта и его стабильностью в течение суток.
Значимых изменений уровня HbA1C и параметров липидного спектра отмечено не было (от 9,1±1,7 до 8,8±1,1%, p=0,3 для HbA1С; от 6,3±1,6 до 6,3±1,7 ммоль/л, p=0,7 для общего холестерина (ХС); от 3,4±1,8 до 3,2±1,9 ммоль/л, p=0,5 для триглицеридов; от 3,7±0,8 до 3,4±0,5 ммоль/л, p=0,2 для ХС липопротеинов низкой плотности; от 0,9±0,3 до 1,1±0,4 ммоль/л, p=0,4 для ХС липопротеинов высокой плотности).
Обсуждение
Антигипертензивная и антиишемическая эффективность БАБ, в т. ч. бисопролола, к настоящему времени достаточно хорошо изучена [16–19]. Полученные нами результаты подтверждают значимое снижение АД под влиянием бисопролола у больных АГ, ассоциированной с СД 2-го типа.Что касается церебропротективной эффективности антигипертензивной терапии, то согласно современным данным она определяется, прежде всего, степенью снижения АД, а при выборе препарата следует ориентироваться на сопутствующую патологию [22]. Учитывая существенную роль симпатической гиперактивации в формировании повреждений органов-мишеней, снижение симпатического тонуса позволяет рассчитывать на обратное развитие органных повреждений, в т. ч. ранних церебрососудистых изменений.
Коррекция гиперсимпатикотонии возможна как немедикаментозными, так и медикаментозными способами. Так, к настоящему времени получены убедительные доказательства симпатомодулирующих эффектов низкокалорийных диетических режимов и регулярных программ физических упражнений, что нашло отражение в современных рекомендациях по лечению АГ [22]. Кроме того, активно изучаются инвазивные методы снижения симпатического тонуса [23], однако согласно последним рекомендациям [22] в настоящее время инвазивные методики могут использоваться только в рамках научных исследований, до получения убедительных результатов их эффективности и безопасности. Среди фармакологических подходов к снижению симпатической гиперактивации особое место занимают БАБ как классические симпатолитики. Механизмом действия БАБ является снижение биодоступности катехоламинов, что предотвращает неблагоприятное действие последних на ткани и органы [19]. Кроме того, БАБ оказывают антирениновое действие, а активация РААС является важным фактором в развитии АГ и поражении органов-мишеней [19]. Помимо влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС), сердечный выброс и активность РААС, бета-блокаторы нормализуют барорефлексы аорты и синокаротидного синуса, уменьшают симпатический тонус центральной нервной системы, снижают венозный возврат и объем плазмы крови, повышают эластичность сосудистой стенки, а также ограничивают негативное действие стрессорных факторов, приводящих к повышению выброса катехоламинов [24]. Несмотря на хорошо изученную антигипертензивную и антиишемическую эффективность бисопролола в крупных рандомизированных клинических исследованиях [25], сведения о влиянии БАБ на церебрососудистую патологию не столь многочисленны и порой противоречивы. В исследовании UKPDS (1998), ставшем одним из самых крупных в области первичной профилактики осложнений СД, было доказано, что строгий контроль АД существенно снижает риск возникновения осложнений у пациентов с СД 2-го типа, в т. ч.
инфаркта миокарда, инсульта, заболеваний периферических сосудов и микроангиопатии, а также смертность от СД и общую смертность [5, 26]. Однако в исследовании CAFÉ [27] было показано, что БАБ атенолол повышает центральное давление в аорте, что может способствовать гемодинамическому ущербу в отношении целевых органов, в т. ч. головного мозга. При этом причиной повышения центрального давления на фоне атенолола считают возникновение феномена десинхронизации. Этот феномен характеризуется тем, что возвращенная пульсовая волна при урежении сердечного ритма накладывается на систолическую пульсовую, в результате чего происходят парадоксальное повышение систолического давления в аорте и ухудшение органного кровотока. Именно эти эффекты БАБ способны объяснить негативные результаты метаанализа 2008 г. [20], согласно которым снижение ЧСС у пациентов с АГ, получающих бета-блокаторы, ассоциировалось с увеличением риска сердечно-сосудистых событий и смерти. По данным нашего исследования, значимое снижение ЧСС под влиянием бисопролола имело место лишь в ночное время, тогда как среднесуточное изменение ЧСС было несущественным, что могло ограничить негативное влияние диссинхронии на головной мозг. Наличие у БАБ церебропротективных эффектов было также продемонстрировано в работе Н. Л. Афанасьевой и соавт., согласно которой всего через 6 нед. лечения метопрололом у больных АГ отмечались значимое возрастание мозгового кровотока по данным перфузионной сцинтиграфии мозга и улучшение показателей когнитивной функции [28].
Однако следует иметь в виду, что класс БАБ весьма гетерогенен и различается по липо- и гидрофильности, определяющей особенности их выведения и ряд побочных эффектов, а также по степени селективности. Бисопролол обладает амфифильными свойствами, вследствие чего характеризуется высокой биодоступностью и выводится в равных пропорциях с желчью и мочой, что избавляет от необходимости корректировать дозу у больных с умеренной почечной или печеночной недостаточностью [17]. Высокая селективность бисопролола, являющаяся эталонной среди высокоселективных БАБ, объясняет отсутствие ухудшения состояния липидного и углеводного обмена при его применении [21]. Мы также не выявили значимого изменения уровней HbA1C и показателей липидного спектра крови, что подтверждает метаболическую нейтральность бисопролола. Поэтому отрицательные результаты, полученные в исследованиях с одним БАБ, вероятно, не следует автоматически экстраполировать на другие препараты этого класса [24].
Заключение
Полученные нами данные убедительно свидетельствуют о том, что использование бисопролола у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа способно оказывать церебропротективные эффекты в виде уменьшения размеров ликворных пространств, зависящие от выраженности и стабильности снижения АД. При этом уменьшение внутричерепной гипертензии, несомненно, имеет существенное клиническое значение, учитывая роль гидроцефалии в развитии глобальной ишемии мозга и гибели мозговых клеток [8, 9].Кроме того, согласно нашему исследованию, на фоне лечения бисопрололом имело место уменьшение толщины стенки внутренних сонных артерий. Отсутствие зависимости данных изменений от выраженности снижения АД свидетельствует о самостоятельном положительном влиянии бисопролола на структуру сосудистой стенки, возможно, обусловленное симпатолитическими и противовоспалительными эффектами терапии. Так, в исследовании А. В. Прасолова и соавт. было показано, что лечение бисопрололом больных стабильной ИБС через 8 нед. сопровождалось снижением уровня провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли α, интерлейкина-1β, интерлейкина-6), молекул межклеточной адгезии (SVCAM-1), С-реактивного белка и уменьшением жесткости сосудистой стенки [27]. В нашем исследовании на фоне лечения бисопрололом было отмечено значимое снижение пульсового давления, что может косвенно свидетельствовать об уменьшении сосудистой жесткости и отражать органопротективный эффект терапии.
Таким образом, согласно результатам нашей работы 6-месячная терапия бисопрололом больных АГ, ассоциированной с СД 2-го типа, сопровождается выраженным антигипертензивным эффектом, уменьшением толщины стенки сонных артерий и обратным развитием доклинических МРТ-признаков структурных повреждений головного мозга в виде уменьшения выраженности ликвородинамических расстройств.
