Коморбидность при ХОБЛ: роль хронического системного воспаления

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №11 от 14.05.2014 стр. 811
Рубрика: Актуальная проблема

Для цитирования: Верткин А.Л., Скотников А.С., Тихоновская Е.Ю., Оралбекова Ж.М., Губжокова О.М. Коморбидность при ХОБЛ: роль хронического системного воспаления // РМЖ. 2014. №11. С. 811

Коморбидный фон пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) отягощен отнюдь не меньше, чем у «сосудистых» больных, при этом очевидно, что ХОБЛ в свою очередь по ряду клинических и лабораторных показателей усугубляет клиническое течение абсолютного большинства известных сегодня заболеваний.

Коморбидный фон пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) отягощен отнюдь не меньше, чем у «сосудистых» больных, при этом очевидно, что ХОБЛ в свою очередь по ряду клинических и лабораторных показателей усугубляет клиническое течение абсолютного большинства известных сегодня заболеваний.

Доказательства этого постулата можно найти в эпидемиологических работах отечественных и зарубежных терапевтов и пульмонологов. Результаты наших исследований, основанных на ретроспективном анализе патологоанатомических вскрытий больных ХОБЛ (n=3239, средний возраст – 72,2±5,7 года), демонстрируют схожие данные, согласно которым у больных ХОБЛ:
– в 85% случаев имеет место гипертоническая болезнь с поражением органов-мишеней;
– в 64% выражен коронарный атеросклероз;
– в 19% есть в анамнезе перенесенный ишемический инсульт;
– в 21% подтверждается диагноз тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА);
– в 39% избыточно развита жировая клетчатка;
– в 14% констатируется тяжелый дефицит массы тела;
– в 27% диагностируются злокачественные новообразования разных локализаций;
– в 34% присутствует доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
– в 67% имеется снижение минеральной плотности костной ткани и т. д.
К чему отнести эти нередкие состояния: к системным внелегочным проявлениям ХОБЛ,  ее осложнениям или к патологии, сопутствующей данному заболеванию? Случайны или закономерны цифры, представленные выше? Первична ли ХОБЛ? При практически досконально изученных аспектах развития и течения ХОБЛ в настоящее время остается множество вопросов, затрагивающих механизмы формирования коморбидной патологии у данной категории больных.

Какими бы ни были эти общие патогенетические механизмы, ясно одно: сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [1], потеря веса [2], остеопороз [3] и ряд других «внелегочных» проявлений ХОБЛ связаны с наличием хронического системного воспаления (ХСВ) [4].

Общеизвестно, что в основе ХОБЛ лежит длительно протекающий воспалительный процесс, касающийся всех структур легочной ткани (бронхи, бронхиолы, альвеолы, легочные сосуды) [5], однако зачастую «классическое» локальное воспаление приобретает системный характер, при котором в корне меняется суть воспалительного процесса.
ХСВ – это типовой мультисиндромный патологический процесс, развивающийся при системном повреждении и характеризующийся тотальной воспалительной реактивностью эндотелиоцитов, плазменных и клеточных факторов крови, соединительной ткани, а на заключительных этапах – и микроциркуляторными расстройствами в жизненно важных органах и тканях [6].

Реакция микрососудов (особенно посткапиллярных венул) носит тотальный характер и влияет на абсолютно все органы, в связи с чем можно заключить, что микроциркуляторные расстройства являются ключевыми составляющими ХСВ. Кроме того, ХСВ проявляется окислительным стрессом, повышением концентраций циркулирующих цитокинов и активацией многочисленных клеток воспаления, синтезирующих собственные медиаторы [7].
Среди основных медиаторов ХСВ выделяют: провоспалительные интерлейкины (ИЛ) -1, 2, 6, 8, 9, 12, 18 [8], фактор некроза опухоли (ФНО-α) [9], матриксные металлопротеазы (ММП) [10], С-реактивный белок (СРБ) [11] и т. д. Биомаркерами, специфичными для воспаления, вызванного ХОБЛ, сегодня можно считать изомеры десмозина [12], лейкотриен-В4 [13], ИЛ-8 [14], эластазу нейтрофилов [15] и сурфактантный протеин Д [16].
Кроме того, продолжая тему коморбидности и осуществляя поиск общих механизмов развития, казалось бы, диаметрально противоположных заболеваний, необходимо отметить, что в крови пациентов с ХОБЛ обнаруживают повышенные концентрации фибриногена [17], атриального (тип А) и мозгового (тип В) натрий-уретического пептида (NTproBNP) [18], а также Т-тропонина [19]. Системная воспалительная реакция невозможна без вовлечения внутрисосудистых нейтрофилов, системы гемостаза и комплемента, а также стромальных клеток периваскулярной соединительной ткани, которые приводят к отсроченному развитию во внутренних органах склеротических изменений, метаболических нарушений и снижению их функциональных резервов, вплоть до появления полиорганной недостаточности.

Таким образом, развитие и усугубление коморбидности у пациентов с ХОБЛ может быть объяснено ХСВ и его выраженностью. Основной причиной систематизации воспаления у данной категории больных является барьерная несостоятельность очага воспаления, появляющаяся в результате многолетнего триггерного воздействия на бронхи и легкие экзогенных повреждающих агентов и, в частности, табачного дыма.
Так, согласно нашим морфологическим данным, частота и спектр воспалительных изменений внутренних органов у больных ХОБЛ достоверно различаются в зависимости от анамнеза курения. Так, при посмертном гистологическом изучении тканей внутренних органов куривших больных частота обнаружения воспалительных изменений составляет 96%, в то время как у некуривших пациентов – 62% [20].
Кроме того, правомочно предположение, что на развитие коморбидности и отягощение прогноза больных ХОБЛ влияют последствия и остаточные явления пережитых оперативных вмешательств, лучевых и химиотерапевтических процедур, а также перенесенных инфекционных заболеваний и травм.

ХОБЛ и повышение артериального давления
Артериальная гипертензия (АГ) и ХОБЛ представляют собой одно из самых частых коморбидных состояний в клинике внутренних болезней. По аналогии с нефрогенной и эндокринной АГ с 1966 г. имеет место термин «пульмогенная АГ», к основным характеристикам которой относят: повышение АД через 4–7 лет после манифестации ХОБЛ; повышение АД в момент обострения ХОБЛ; снижение АД в процессе затихания обострения ХОБЛ; снижение или нормализацию АД по мере разрешения бронхообструктивного синдрома, несмотря на применение симпатомиметиков и глюкокортикоидов [21]. Среди патогенетических механизмов АГ у больных ХОБЛ ведущая роль принадлежит первичной активизации симпато-адреналовой системы (САС). Основным механизмом системной и легочной АГ на фоне ХОБЛ являются хроническая артериальная гипоксемия и гиперкапния [22]. Снижение напряжения кислорода в крови и тканях стимулирует хеморецепторы артериальных и венозных сосудов, вызывая усиление афферентных возбуждающих влияний на центральные вегетативные нейроны, и далее усиливает эфферентную симпатическую вазоконстрикторную активность на периферии. По мере усугубления бронхиальной обструкции и прогрессирования АГ повышается центральная α-адренергическая и дофаминергическая активность, которую повышают даже относительно короткие периоды гипоксии [23].

Повышение активности САС посредством увеличения выработки катехоламинов способствует нарушению функционального состояния центрального адренергического аппарата гипоталамо-гипофизарной системы и усилению модулирующего влияния адренокортикотропного гормона на минералокортикоидную функцию надпочечников, что приводит к увеличению секреции альдостерона [24]. Таким образом, к патогенезу АГ при ХОБЛ подключается почечное звено, заключающееся в гиперреактивности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), повышении активности юкстагломерулярного аппарата, гиперпродукции ренина и ангиотензина II, при этом почечный механизм формирования АГ при ХОБЛ быстро становится доминирующим. При бронхиальной обструкции в сочетании с АГ наблюдается высокая активность РААС уже в начальной стадии ХОБЛ, и в т. ч. отмечается гиперактивность ее тканевых компонентов [25]. Повышенная активность РААС может стать причиной гипокалиемии у пациентов с ХОБЛ, которая в свою очередь приводит к прогрессированию дыхательной недостаточности из-за снижения силы дыхательной мускулатуры [26].

Помимо гипоксии причиной повышения АД у больных ХОБЛ могут служить резкие колебания интраторакального давления, возникающие во время эпизодов удушья, которые также приводят к значительной активации САС и развитию системной вазоконстрикции. Колебания интраторакального давления влияют не только на симпатическую нервную систему, но и на синтез гормонов, ответственных за регуляцию объема циркулирующей крови (простагландины, предсердный NTproBNP) [27].
Кроме того, у больных «пульмогенной» АГ по сравнению с генерализованным спастическим типом микроциркуляции у пациентов, страдающих эссенциальной АГ, выявлено преобладание явлений застоя в венулярном отделе микроциркуляторного русла, к которым со временем присоединяются реологические расстройства, связанные с внутрисосудистой агрегацией эритроцитов, нарушением их функции и локальным стазом в микрососудах (эритроцитоз). Подавление механизмов активной модуляции тканевого кровотока сопровождается компенсаторным возрастанием роли пассивной модуляции, которая направлена, прежде всего, на разгрузку венулярного звена микроциркуляторной системы [28].

Безусловно, что при освещенных выше механизмах патогенеза АГ и ХОБЛ взаимоотягощению двух этих патологий способствуют неспецифическое персистирующее воспаление низкой градации и оксидативный стресс, которые приводят к развитию эндотелиальной дисфункции, повышению выработки эндотелина и тромбоксана [29], а также к сосудистому ремоделированию и активации РААС [30]. Изучение цитокинового статуса и СРБ у пациентов с АГ показало, что уровень провоспалительных маркеров повышается по мере повышения АД [31]. Таким образом, наличие латентного воспалительного процесса (например, при ХОБЛ) у лиц с повышенным АД может вызывать нарушение регуляции сосудистого тонуса, формировать дисфункцию эндотелия и быть патогенетическим механизмом АГ.

ХОБЛ и мультифокальный атеросклероз
Совместное течение ХОБЛ и ишемической болезни сердца (ИБС), несомненно, отягощает друг друга. Как упоминалось ранее, гипоксия, развивающаяся при хронической бронхообструкции в условиях недостаточной оксигенации, способствует еще большему повышению потребности миокарда в кислороде и дальнейшему ухудшению микроциркуляции. Кроме того, прогрессирование гипоксии приводит к повышению порога болевой чувствительности и формированию безболевой ишемии миокарда, аналогичной таковой у пациентов, страдающих сахарным диабетом (СД).
Однако при поиске общих механизмов патогенеза ХОБЛ и ИБС не следует забывать о системном воспалении. Как известно, высокая концентрация различных системных маркеров воспаления, среди которых СРБ, ИЛ–6, ИЛ-18 и ФНО-α, ассоциирована с усугублением атеросклероза и развитием его осложнений [32]. В связи с этим в последние годы они считаются независимыми факторами риска кардиоваскулярной патологии в целом и острого коронарного синдрома (ОКС) в частности [33].

Наиболее изученным фактором риска является СРБ, который, будучи центральным белком острой фазы воспаления, может увеличивать воспалительный каскад, усиливая продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α периферическими мононуклеарными клетками и альвеолярными макрофагами [34], активируя систему комплемента, стимулируя захват липопротеидов низкой плотности макрофагами, а также усиливая адгезию лейкоцитов сосудистым эндотелием [35].

Взаимодействуя с другими провоспалительными медиаторами, СРБ участвует в привлечении моноцитов в зону атеросклеротической бляшки и образовании «пенистых» (ксантомных) клеток [36]. Вместе эти изменения ведут к развитию острого воспаления, протекающего в основании атеромы, ее дестабилизации, вазоконстрикции, тромбообразованию и окклюзии ветвей венечных артерий, лежащих в основе ОКС.
С другой стороны, известно, что при стабильном течении ХОБЛ уровни данных маркеров воспаления также повышены [37], что отражается в наличии прямой корреляции между тяжестью ХОБЛ и концентрациями СРБ, ФНО-α [38], ИЛ-6 [39] и ряда других провоспалительных цитокинов. При обострении ХОБЛ их уровни повышаются в 2,5–3 раза [40], а, следовательно, каждое обострение ассоциировано с повышенным риском развития новых кардиоваскулярных событий. Поскольку обострение ХОБЛ заведомо сопровождается нарастанием системно-воспалительных сдвигов, то можно предположить более выраженную структурно-геометрическую перестройку сердца в случае развития инфаркта миокарда (ИМ) в фазу обострения бронхолегочной патологии [41].

Так, у больных ХОБЛ, имеющих 5 и более обострений в течение года, риск ИМ увеличивается примерно в 5 раз [42], однако данных о том, какие именно категории больных ХОБЛ имеют наибольший риск развития ИМ и по какой причине, в литературе недостаточно. Известно лишь, что повышение риска развития ИМ на фоне обострения ХОБЛ может быть связано с дополнительной нагрузкой на гемодинамику с увеличением работы сердца, ростом давления в легочной артерии, увеличением работы дыхательных мышц, усилением активности САС и РААС, а также с выбросом провоспалительных цитокинов из очага воспаления в системный кровоток.
Таким образом, можно заключить, что фаза обострения ХОБЛ является фактором, провоцирующим развитие ИМ, и триггером ОКС у пациентов с хронической бронхообструкцией. Кроме того, сегодня известно о влиянии обострения ХОБЛ на последующие процессы постинфарктного ремоделирования миокарда за счет усугубления систолической дисфункции левого желудочка, которая развивается в результате значительного увеличения концентрации СРБ, ФНО-α и гаптоглобина, последующего избыточного синтеза коллагена, нарастания размеров полостей сердца, утолщения его стенок и усугубления ишемии миокарда с развитием очагов некроза и повторного воспаления в сердечной мышце [43]. К тому же патогенетическая связь хронической сердечной (ХСН) и дыхательной недостаточности подтверждается обнаружением у больных ХОБЛ высоких титров мозгового NTproBNP [44], являющегося общепризнанным маркером ХСН.

ХОБЛ и гиперкоагуляция
В клинике внутренних болезней тромботические осложнения ХОБЛ в целом и ТЭЛА в частности являются весьма распространенным явлением. По данным аутопсии у больных ХОБЛ признаки немассивной ТЭЛА обнаруживаются в 39% случаев [45] и зачастую ассоциированы с имеющейся у пациентов избыточной массой тела и декомпенсацией хронического легочного сердца. Кроме того, ТЭЛА может наслаиваться на текущее обострение ХОБЛ [46].
К факторам, предрасполагающим к развитию ТЭЛА у больных ХОБЛ, относятся легочное сердце с наличием муральных тромбов в правом желудочке, нарушения агрегации тромбоцитов и фибринолиза, полицитемия, снижение уровня физической активности, системная воспалительная реакция организма, прием кортикостероидов, курение и аритмии [47].
Патогенез развития аритмий у больных ХОБЛ носит мультифакториальный характер. Среди факторов, провоцирующих развитие аритмии, выделяют лекарственные средства (ЛС), назначаемые больным ХОБЛ, дисфункцию автономной проводниковой системы сердца, ИБС, АГ, дисфункцию левого и правого желудочков, а также повышение уровня катехоламинов в крови при развитии гипоксемии. В числе прочих аритмогенных факторов указываются гипокалиемия, гипомагнеземия и респираторный ацидоз.

В связи с повышенным риском тромбообразования при обострении ХОБЛ в докладе рабочей группы  «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» (GOLD) рекомендуется проводить профилактику тромбозов глубоких вен (механические устройства, антикоагулянты) при обездвиженности, полицитемии или дегидратации пациентов независимо от наличия тромбоэмболий в анамнезе [48]. Однако в широкой клинической практике частота соблюдения данных рекомендаций предельно низка.

С позиций системного воспаления высокий процент тромботических осложнений при ХОБЛ может быть объяснен выраженным повышением сывороточного фибриногена как при стабильном течении ХОБЛ, так и при его обострении, особенно при усилении кашля и гиперпродукции гнойной мокроты [49].
Фибриноген является острофазовым белком и маркером системного воспаления, а потому играет важнейшую роль в патогенезе и прогрессировании любых заболеваний воспалительной природы, в т. ч. ХОБЛ. Нарастание концентрации фибриногена в сыворотке крови при обострении ХОБЛ столь стремительно (в 5 раз в течение 24 ч), что риск внезапных тромботических событий на фоне очередного обострения весьма высок как у коморбидных сосудистых пациентов, так и у больных ХОБЛ, не отягощенных соматически. В связи с этим повышение концентрации фибриногена в плазме крови рассматривается как независимый предиктор декомпенсации ССЗ [50] и один из ключевых факторов, учитываемых при стратификации тяжести прогноза больных ХОБЛ [51].

Наиболее гетерогенной группой в отношении тромботических исходов ХОБЛ являются пожилые больные, у которых высокое содержание фибриногена в крови создает благоприятные условия как для гипергкоагуляции, так и для организации цепей фибриногена в легких. Однако процесс коллагенообразования может развиваться только на стабилизированном фибрине, повышенное образование которого при ХОБЛ объясняется активацией контактных факторов свертывания крови. Этот факт подтверждается укорочением тромбинового времени и более высоким содержанием фибриназы в крови у больных ХОБЛ пожилого возраста, у которых период обострения ХОБЛ протекает с особенно высокой коагулянтной и низкой фибринолитической активностью [52].

Другой составляющей синдрома гиперкоагуляции при ХОБЛ, обеспечивающей протромботическое и провоспалительное состояние всех систем организма, является ожирение, встречающееся, по нашим данным, у пациентов с ХОБЛ в 31% случаев. Жировая ткань является эндокринным органом, депонирующим множество провоспалительных цитокинов (в т. ч. СРБ, ФНО, ИЛ-6), гормонов и нейромедиаторов.
Более того, адипоциты вырабатывают большие концентрации адипоцитокинов, среди которых наиболее изучены лептин, адипсин, адипонектин, резистин и грелин. Они усугубляют проградиентно протекающее системное воспаление и интермиттирующую гипоксию, способную изменять метаболизм глюкозы посредством влияния на периферическую чувствительность тканей к инсулину [53].
Лептин – это гормон, обладающий анорексигенным действием, снижающий аппетит и при избыточной массе тела способствующий ее уменьшению. Однако несмотря на то, что у пациентов с ожирением уровень лептина должен быть повышен, у больных ХОБЛ ввиду развития гиперадренергического состояния [54], обусловленного гиперкапнией, и в силу активности высоких концентраций провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6) количество его ниже должного [55].

Кроме того, у пациентов с ХОБЛ имеет место так называемая резистентность к лептину, которая опять-таки, посредством активации супрессоров сигнальной системы цитокинов и подавления сигналов лептина, способствует системному воспалению [56].
При сниженном уровне лептина у больных ХОБЛ с синдромом ожирения имеют место высокие титры концентрации другого гормона, продуцируемого жировой тканью, – адипонектина, который способствует у данных больных развитию инсулинорезистентности и СД 2-го типа. Таким образом, системное воспаление при ХОБЛ у пациентов с ожирением усугубляет последнее и препятствует уменьшению индекса массы тела (ИМТ).

ХОБЛ и истощение
Обратная клиническая ситуация наблюдается у пациентов с эмфизематозным кахектичным типом ХОБЛ, исходно имеющих дефицит массы тела. При наличии эмфиземы легких у пациентов с ХОБЛ наблюдается большая степень проявлений системного воспаления и питательной недостаточности. Это выражается в более высоких концентрациях ИЛ-6, более значимом повышении содержания адипонектина и ухудшении показателей нутритивного статуса, а именно снижении ИМТ, тощей (т. е. свободной от жира) массы тела (ТМТ), кожно-жировой клетчатки и абсолютного числа лимфоцитов крови.
При отсутствии необходимости в лептине у этой категории пациентов значительно снижается рецепторная активность к нему, что способствует прогрессированию питательной недостаточности. Истощение является частым спутником этих больных, встречаясь в 10–15% случаев легких и среднетяжелых стадий ХОБЛ и у 50% больных с тяжелой хронической бронхообструкцией. Основная причина снижения массы тела – это потеря мышечной массы или ТМТ, в то время как уменьшение массы жировой ткани и изменения концентраций адипоцитокинов имеют меньшее значение. Повышенный уровень катаболизма белка, приводящий больных ХОБЛ к потере массы поперечно-полосатой мускулатуры, является результатом ХСВ.

Снижение ИМТ является независимым фактором риска смерти больных ХОБЛ [57], т. к. прямо пропорционально падению ТМТ уменьшаются сила и выносливость скелетных мышц [58], а также сократимость диафрагмы [59]. В связи с этим для больных ХОБЛ разработан индекс BODE, который для определения прогноза у данной категории пациентов, кроме таких показателей, как объем форсированного выдоха за первую секунду, тест 6-минутной ходьбы, балл шкалы одышки mMRC, учитывает ИМТ [60]. Таким образом, остается открытым вопрос: до какого значения ИМТ под влиянием проводимой терапии целесообразно снижать вес больным ХОБЛ, имеющим ожирение? Ведь эти пациенты, по нашим данным, более чем в 70% случаев длительно принимают сахароснижающие препараты, способствующие потере веса. До какого показателя безопасно снижать массу у больных, ИМТ которых находится в пределах нормальных значений? Ответить на эти вопросы смогут клинические исследования, результатом которых должны стать создание и внедрение комплексного алгоритма контроля над изменением веса коморбидных пациентов с ХОБЛ на фоне проводимой терапии.

У больных ХОБЛ с выраженной потерей веса повышен уровень сывороточного ФНО-β (липотоксин-α), что подтверждает участие данного провоспалительного фактора в развитии кахексии. В норме ФНО активизирует многие типы клеток, усиливая продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов, окиси азота, реактивных форм кислорода, простагландинов и лейкотриенов, а также молекул адгезии. В легких при хроническом воспалении ФНО синтезируется отдельными альвеолярными макрофагами, что способствует эластолизису и формированию эмфиземы, однако если его начинают вырабатывать большинство данных клеток, то велика вероятность развития саркоидоза. В процессе формирования эмфиземы, при распаде составляющих экстрацеллюлярного матрикса, в т. ч. гиалуроновой кислоты, эластина и коллагена, происходит хемотактическая активация нейтрофилов и макрофагов с последующим образованием активных форм кислорода и протеаз, что усугубляет воспаление. Кроме того, ФНО способствует росту лимфоидной ткани и осуществляет мощный, сфокусированный иммунный ответ, привлекая в очаг повреждения, в т. ч. опухолевого, воспалительные клетки, которые после выполнения своей миссии с помощью ФНО подвергаются апоптозу. Самоуничтожение не позволяет макрофагам производить дальнейшее повреждение здоровых тканей, которое неизбежно происходит (частично) а ФНО в норме активно участвует в процессах тканевого восстановления. При ХОБЛ в результате гипоксии ФНО-индуцированный апоптоз макрофагов нарушается, и последние продолжают свое разрушительное действие не только в очаге поражения, но и вторгаясь глубже в пределы здоровых тканей, вызывая ХСВ и замыкая его порочный круг [61]. Высокая способность альвеолярных макрофагов генерировать активные формы кислорода приводит к дестабилизации мембран самих фагоцитирующих клеток, к оксидантному повреждению эндотелия и окружающих тканей, что поддерживает воспаление.
В период ремиссии ХОБЛ ухудшению антропометрических параметров нутритивного статуса и увеличению степени питательной недостаточности способствует высокое содержание в сыворотке крови ФНО, в то время как в период обострения основную роль в развитии кахексии играет ИЛ-6 [62]. ИЛ-6 – это один из главных лабораторных медиаторов лихорадки, кахексии, лейкоцитоза, тромбоцитоза, повышения в крови уровня белков острой фазы воспаления и снижения уровня альбумина. ИЛ-6, являясь одним из основных регуляторов воспаления, на начальных стадиях воспалительного процесса способствует выработке СРБ, гаптоглобина, фибриногена, а на его завершающихся стадиях приводит к подавлению секреции ФНО-α [63]. В связи с этим повышенный уровень СРБ при острой коронарной патологии и ряде других рассмотренных выше состояний, протекающих параллельно ХОБЛ, можно считать косвенным маркером активности ИЛ-6 [64].

Метаболические эффекты ИЛ-6 зависят от степени повышения его секреции. Если умеренное повышение уровня ИЛ-6 скорее способствует ожирению, то генерализованное увеличение продукции ИЛ-6 ведет к кахексии [65].
Причастность ИЛ-6 к прогрессированию потери ТМТ и формированию кахексии подтверждается данными о его способности повышать утомляемость при физической нагрузке [66]. Есть все основания полагать, что ИЛ-6 реализует свои метаболические эффекты, непосредственно активируя соответствующие комплексы энзимов, однако несомненно, что этот цитокин реализует их и опосредованно, меняя чувствительность клеток к инсулину. Принятие положения о влиянии ИЛ-6 на инсулинорезистентность способно внести свой вклад в современные представления о таких состояниях, как ожирение, СД, кахексия и атеросклероз.

ХОБЛ и малигнизация
Известно, что у пациентов, перенесших инфекционное заболевание, наблюдается уменьшение, а иногда и полное исчезновение раковых опухолей. Дело в том, что ФНО и другие острофазовые белки в нормальных условиях обладают цитотоксичным эффектом в отношении широкого круга раковых клеток. Однако, как было упомянуто ранее, при далеко зашедшем процессе, сопровождающемся развитием эмфиземы, образуются протеазы, относящиеся к семейству ММП, действие которых в норме подавляется тканевыми ингибиторами ММП (ТИМП). Дисбаланс между ММП и ТИМП лежит в основе патогенеза ХОБЛ и особенно эмфиземы легких. При ХОБЛ в бронхоальвеолярном смыве, мокроте и альвеолярных макрофагах обнаружено повышение концентраций ММП-1 (коллагеназа) и ММП-9 (желатиназа В) [67]. Говоря об общности механизмов патогенеза различных заболеваний в структуре соматического статуса коморбидных больных, необходимо отметить, что уровень ММП-9 также повышен у пациентов с острым ишемическим инсультом [68]. Активность ММП-9 в значительной степени определяет действие трансформирующего фактора роста (ТФР), который необходим для нормального восстановления тканей при их повреждении, однако при избытке ТФР, особенно в условиях повышения ММП-9, развивается фиброз [69]. ТФР в свою очередь активирует рецепторы к эпидермальному фактору роста (ЭФР), возбуждение которых приводит к индукции клеточной пролиферации, апоптоза, миграции и дифференциации, а также способствует ангиогенезу и усилению выработки муцина. Кроме того, при активации рецепторов ЭФР запускаются внутриклеточные сигнальные каскады, приводящие к повышению пролиферации малигнизированных клеток, росту опухоли, а также к стимуляции процессов инвазии, патологического ангиогенеза и метастазирования. В подтверждение этого факта в многочисленных биологических исследованиях была выявлена повышенная активность рецепторов ЭФР и каскада, запускающегося при их активации у больных немелкоклеточным раком легкого.
Таким образом, можно сделать вывод о том, что ХОБЛ через цитокиновый провоспалительный каскад повышает риск развития рака легких. В связи с этим современные европейские и американские рекомендации диктуют всем пациентам с установленным диагнозом ХОБЛ необходимость прохождения рентгенологического исследования с целью исключения злокачественных новообразований легких и бронхов.

ХОБЛ и остеопороз
В числе прочих экстрапульмональных проявлений ХОБЛ одним из наиболее инвалидизирующих состояний является остеопороз. Патофизиологические аспекты костного ремоделирования и формирования остеопенического синдрома при ХОБЛ связаны с рядом цитокинов «раннего ответа» (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО) и адипокинов, синтезируемых жировой тканью (лептин, адипонектин) [70]. Продукция ИЛ-6 осуществляется как лимфоидными, так и нелимфоидными клетками (лимфоцитами, макрофагами, фибробластами, гепатоцитами, васкулярными, эндотелиальными, опухолевыми и другими клетками), в т. ч. остеобластами, клетками стромы костного мозга, синовиальными клетками и хондроцитами. Доказано, что ИЛ–6 играет центральную роль в патогенезе остеопороза с повышенной резорбцией костной ткани [71].
Цитокины, подобные ИЛ-6, играют важную роль в гомеостазе костной ткани, стимулируя развитие остеокластов [72]. Избыточный синтез остеокластов на фоне системного воспаления и повышенных титров ИЛ-6 приводит к недостаточной для заполнения костных полостей пролиферации остеобластов [73]. Кроме того, что подтверждена значимость ИЛ-6 в резорбции костной ткани, доказана и его роль в патогенезе гиперпаратиреоза [74], болезни Педжета [75], миеломной болезни [76], ревматоидного артрита [77] и ряда других заболеваний, сопровождающихся повышением резорбции костной ткани. Доказано, что ИЛ-1, ИЛ-11 и макрофагальный колониестимулирующий фактор являются более сильными триггерами костной резорбции, чем паратиреоидный гормон. Указанные цитокины могут обеспечивать связь между воспалительным процессом при ХОБЛ и костным ремоделированием. У больных ХОБЛ с остеопенией также повышен уровень ФНО-α в сыворотке крови, в связи с чем можно предположить, что снижение ТМТ и уменьшение плотности костной ткани при ХОБЛ идут параллельно друг другу и коррелируют с тяжестью заболевания.

Лептин в норме стимулирует костное формирование, действуя на костномозговые клетки, увеличивая количество остеобластов и ингибируя дифференцировку адипоцитов. Кроме того, он ингибирует остеокластогенез, повышая продукцию остеопротегерина. Поэтому снижение уровня лептина при ХОБЛ может приводить к ухудшению формирования и повышению резорбции кости.
Повышенный при ХОБЛ уровень адипонектина также приводит к усилению костной резорбции [78]. Кроме того, было продемонстрировано, что адипонектин может оказывать независимый негативный эффект на костную ткань [79].
Следует отметить, что при бронхиальной астме (БА) не наблюдается избыточной продукции указанных цитокинов, с чем, возможно, связана более низкая встречаемость остеопороза при БА по сравнению с ХОБЛ. Однако, говоря о цитокинах, не стоит забывать о дефиците массы тела, миопатиях, ограничении физической активности (гипомобильности и гиподинамии), а также курении – все эти факторы  вносят дополнительный вклад в развитие «пульмогенной» остеопении.

Литература
1. Friedman G.D., Klatsky A.L., Siegelaub A.B. Lung function and risk of myocardial nfarction and sudden cardiac death // N Engl J Med. 1976. Vol. 294. Р. 1071–1075.
2. Schols A.M. Pulmonary cachexia // Int J Cardiol. 2002. Vol. 85. Р. 101–110.
3. Raisz L.G. Physiology and pathophysiology of bone remodeling // Clin Chem. 1999. Vol. 45. Р. 1353–1358.
4. Schunemann H.J., Dorn J., Grant B.J. Pulmonary function is a long-term predictor of mortality in the general population: 29-year follow-up of the // Buffalo Health Study. Chest. 2000. Vol. 118. Р. 656–664.
5. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2007 г.) / пер. с англ. под ред. А.Г. Чучалина.  М.: Атмосфера, 2008. 100 с..
6. Черешнев В. А., Гусев Е. Ю., Юрченко Л. Н. Системное воспаление – миф или реальность? // Вестник Российской академии наук. 2004. Т. 74.  № 3. С.  219–227.
7. Agusti A. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease: what we know and what we don't know (but should) // Proc Am Thorac Soc. 2007.Vol. 4. Р. 522–525.
8. He J.Q., Foreman M.G., Shumansky K. Associations of IL-6 polymorphisms with lung function decline and COPD // Thorax. 2009. Vol. 64. Р. 698–704.
9. Franciosi L.G., Page C.P., Celli B.R. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease // Pulm Pharmacol Ther. 2006. Vol. 19: Р. 189–199.
10. Brajer B., Batura-Gabryel H., Nowicka A. Concentration of matrix metalloproteinase-9 in serum of patients with chronic obstructive pulmonary disease and a degree of airway obstruction and disease progression // J Physiol Pharmacol. 2008. Vol. 59 (Suppl 6). Р. 145–152.
11. Pinto-Plata V.M., Müllerova H., Toso J.F. C-reactive protein in patients with COPD, control smokers and non-smokers // Thorax. 2006. Vol. 61. Р. 23–28.
12. Cazzola M., MacNee W., Martinez F.J. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers // Eur Respir J. 2008. Vol. 31. Р. 416–469.
13. Manisto J., Haahtela T. Leukotreiene receptor blockers and leukotriene synthesis inhibitors // Nord. Med. 1997. Vol. 112 (4).  Р. 122–125.
14. Franciosi L.G., Page C.P., Celli B.R. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease // Pulm Pharmacol Ther. 2006. Vol. 19. Р. 189–199.
15. Majo J., Ghezzo H., Cosio M.G. Lymphocyte population and apoptosis in the lungs of smokers and their relation to emphysema // Eur Respir J. 2001. Vol. 17. Р. 946–953.
16. Sin D.D., Pahlavan P.S., Man S.F. Surfactant protein D: a lung specific biomarker in COPD? // Ther Adv Respir Dis. 2008. Vol. 2. Р. 65–74.
17. Groenewegen K.H., Postma D.S., Hop W.C., Wielders P.L., Schlösser N.J., Wouters E.F.; COSMIC Study Group. Increased systemic inflammation is a risk factor for COPD exacerbations // Chest. 2008. Vol. 133. Р. 350–357.
18. Inoue Y., Kawayama T., Iwanaga T. High plasma brain natriuretic peptide levels in stable COPD without pulmonary hypertension or Cor pulmonale // Intern Med. 2009. Vol. 48. Р. 503–512.
19. Brekke P.H., Omland T., Holmedal S.H. Troponin-T elevation and long-term mortality after chronic obstructive pulmonary disease exacerbation // Eur Respir J. 2008. Vol. 31. Р. 563–570.
20. Верткин А. Л., Скотников А.С. Как не проиграть бой сигарете? Курение в стадии зависимости – это уже болезнь, которая должна лечиться, и лечиться правильно // Медицинская газета.  2011. № 2.  С. 11.
21. Мухарлямов Н.М., Саттбеков Ж.С., Сучков В.В. Системная артериальная гипертензия у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких // Кардиология. 1974. № 12 (34). С. 55–61.
22. Серебрякова В.И. Клинико-патологические особенности нейроэндокринной регуляции при сочетании артериальной гипертензии с лабильной и стабильной обструкцией бронхов в возрастном и половом аспекте, коррекция выявленных нарушений: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб.,1998. 55 с.
23. Волков В.Г. Бронхиальная астма и артериальная гипертензия // Тер. архив. 1985 Т. 57. № 3. С. 53–54.
24. Кубышкин В.Ф., Солдатченко С.С., Беленький А.И. Гуморальные механизмы пульмонологической гипертензии // Труды Крымского медицинского института. 1985. Т. 108. С. 50–52.
25. Гриппи М.А. Патофизиология легких. М.: Бином, 1997. С. 315.
26. Чичерина Е.Н., Шипицина В.В., Малых С.В. Сравнительная характеристика клинико-функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы у больных хроническим обструктивным бронхитом // Пульмонология. 2003. № 6. С. 97–102.
27. Серебрякова В.И. Исследование функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией: Сб. научных трудов СПбГСГМИ «Достижения медицины – практическому здравоохранению». Л., 1990. С. 50–51.
28. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Е.В. Шилова, Погонченкова И.В., Заседателева Л.В., Ли В.В. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных ХОБЛ // Русский медицинский журнал. 2003. Т. II. № 9. С. 535–539.
29. Kataoka H., Otsuka F., Ogura T., Yamauchi T., Kishida M., Takahashi M., Mimura Y. The role of nitric oxide and the renin-angiotensin system in salt-restricted Dahl rats // H Am J Hypertens. 2001, Mar. Vol. 14 (3).  Р. 276–285.
30. Жданов В.Ф. Клинико-статистическая характеристика больных неспецифическими заболеваниями легких с системной артериальной гипертензией / Актуальные проблемы пульмонологии: Сб. науч. тр. Л., 1991. С.  89–93.
31. Шаврин А.П., Головской Б.В. Исследование связи маркеров воспаления с уровнем артериального давления // Цитокины и воспаление. 2006. № 5. С. 10–12.
32. Lind L. Circulating markers of inflammation and atherosclerosis // Atherosclerosis. 2003. Vol. 169. Р. 203–214.
33. Blake G.J., Ridker P.M. C-reactive protein and other inflammatory risk markers in acute coronary syndromes // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 41 (4, suppl. S).  Р. 37–42.
34. Wewers M.D. Cytokines and macrophages // Cytokines in health and disease. New York: Marcel Dekker, 1997. Р. 339–356.
35. Verma S., Li S.H., Badiwala M.V. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein // Circulation. 2002. Vol. 105. Р. 1890–1896.
36. Zwaka T.P., Homback V., Torzewski J. C-reactive protein mediated low density lipoprotein update by macrophages: implications for atherosclerosis // Circulation. 2001. Vol. 103. Р. 1194–1197.
37. Gan W.Q., Man S.F., Senthilselvan A. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis // Thorax. 2004. Vol. 59. Р. 574–580.
38. Franciosi L.G., Page C.P., Celli B.R. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease // Pulm Pharmacol Ther. 2006. Vol. 19. Р. 189–199.
39. Garcia-Rio F., Miravitlles M., Soriano J.B. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a population-based study // Respir Res. 2010 May 25. Vol. 11. Р. 63.
40. Hurst J.R., Donaldson G.C., Perera W.R. Use of plasma biomarkers at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med. 2006. Vol. 174. Р. 867–874.
41. Фролов А.Г., Некрасов А.А., Кузнецов А.Н., Шкарин В.В. Предикторы развития инфаркта миокарда и особенности постинфарктного ремоделирования у больных с хронической обструктивной болезнью легких // Современные технологии в медицине. 2011. № 4. С. 66–69.
42. Donaldson G.C., Hurst J.R., Smith C.J., Hubbard R.B., Wedzicha J.A. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD // Chest. 2010 May. Vol. 137 (5). P. 1091–1097.
43. Верткин А.Л., Скотников А.С. Исследование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда // Кардиология. 2008.  Т. 48. № 7. С. 14–18.
44. Inoue Y., Kawayama T., Iwanaga T. High plasma brain natriuretic peptide levels in stable COPD without pulmonary hypertension or Cor pulmonale // Intern Med. 2009. Vol. 48. P. 503–512.
45. Верткин А.Л., Румянцев М.А., Скотников А.С. Коморбидность // Клиническая медицина. 2012.  № 10. С. 4–11.
46. Moua T., Wood K. COPD and PE: A clinical dilemma // International Journal of COPD. 2008. Vol. 3 (2). P. 277–284.
47. Клинические рекомендации: хроническая обструктивная болезнь легких / под ред. А.Г. Чучалина. / М.: Атмосфера, 2003. С. 168.
48. Schellevis F.G., Van de Lisdonk E.H., Van der Velden J., Hoogbergen S.H., Van Eijk J.T., Van Weel C. Consultation rates and incidence of intercurrent morbidity among patients with chronic disease in general practice // Br J Gen Pract. 1994. Vol. 44 (383). P. 259–262.
49. Wedzicha J.A., Seemungal T.A., MacCallum P.K. et al. Acute exacerbations of COPD are accompanied by elevations of plasma fibrinogen and serum IL-6 levels // Thromb. Haemost. 2000. Vol. 84.  P. 210–215.
50. Gong H. Jr., Sioutas C., Linn W.S. Controlled exposures of healthy and asthmatic volunteers to concentrated ambient particles in metropolitan Los Angeles // Res. Rep. Hlth Eff. Inst. 2003. Vol. 118. P. 1–36.
51. Valvi D., Mannino D.M., Müellerova H., Tal-Singer R. Fibrinogen, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and outcomes in two United States cohorts // International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2012. Vol. 7. P. 173–182.
52. Полунина О.С., Кудряшева И.А., Михайлова И.А. Состояние системы гемостаза у больных хронической обструктивной болезнью легких у пожилых // Фундаментальные исследования. 2005. № 2.  С. 75.
53. Sauerwein H.P., Schols A.M. Glucose metabolism in chronic lung disease // Clin. Nutr. 2002. Vol. 21. P. 367–371.
54. Caro J.F., Sinha M.K., Kolaczynski J.W., Zhang P.L., Considine R.V. Leptin: the tale of an obesity gene // Diabetes. 1996. Vol. 45. P. 1455–1462.
55. Jenkins A.B., Markovic T.P. Carbohydrate intake and short-term regulation of leptin in humans // Diabetologia. 1997. Vol. 40.  P. 348–351.
56. Mantzoroz C.S. The role of leptin in human obesity and disease: a review of current evidence // Ann Intern Med. 1999. Vol. 130. Р. 671–680.
57. Heijdra Y.F., Pinto-Plata V., Frants R., Rassulo J., Kenney L., Celli B.R. Muscle strength and exercise kinetics in COPD patients with a normal fat-free mass index are comparable to control subjects // Chest. 2003 Jul. Vol. 124 (1). P. 75–82.
58. Schermer T.R.J., Folgering H.T.M., Bottema B.J.A.M., Jacobs J.E., Schayck C.P. van, Weel C. van. The value of spirometry for primary care: asthma and COPD // Prim Care Resp J. 2000. Vol. 9. P. 51–55.
59. Chavannes N.H., Schermer T.R.J., Akkermans R.P. Interpretation of spirometry in general practice: pattern recognition and decisionmaking // Eur Resp J. 2002. Vol. 20. Suppl 38. Р. 414.
60. Harik-Khan R.I., Fleg J.L., Wise R.A. Body mass index and the risk of COPD // Chest.  2002.  Vol. 121.  P. 370–376.
61. Tompkins D.H., Besnard V., Lange A.W., Keiser A.R., Wert S.E., Bruno M.D., Whitsett J.A. Sox2 Activates Cell Proliferation and Differentiation in the Respiratory Epithelium // Am J Respir Cell Mol Biol. 2011. Vol. 45. P. 101–110.
62. Невзорова В.А., Бархатова Д.А., Бродская Т.А. и др. Состояние нутритивного статуса и опыт его коррекции при хронической обструктивной болезни легких // Тихоокеанский медицинский журнал. 2010. №  4. С. 28–32.
63. Schindler R., Mancilla J., Endres S., Ghorbani R., Clark S.C., Dinarello C.A. Correlations and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), IL-1, and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF // Blood. 1990. Vol. 75. P. 40–47.
64. Bataille R., Klein B. C-reactive protein levels as a direct indicator of interleukin-6 levels in humans in vivo // Arthritis Rheum. 1992. Vol. 35. P. 982–984.
65. Strassmann G., Fong M., Kenney J.S., Jacob C.O. Evidence for the involvement of interleukin-6 in experimental cancer cachexia // J Clin Invest. 1992.  Vol. 89. P. 1681–1684.
66. Papanicolaou D.A., Tsigos C., Torpy D.J., Defensor R., Thompson B., Chrousos G.P. Recombinant interleukin-6 effects on pituitary secretion in humans // J Invest Med. 1996. Vol. 44. P. 266.
67. Churg A. Wright J.L. Proteases and emphysema // Curr Opin Pulm Med. 2005 Mar. Vol. 11 (2). P. 153–159.
68. Kelli P.G., Moitov J.D., Ning M.M. Oxidant stress and MMP-9 in acute ischemic stroke // Stroke. 2008. Vol. 3. P. 24–26.
69. Brajer B., Batura-Gabryel H., Nowicka A. Concentration of matrix metalloproteinase-9 in serum of patients with chronic obstructive pulmonary disease and a degree of airway obstruction and disease progression // J Physiol Pharmacol. 2008. Vol. 59 (Suppl 6). P. 145–152.
70. Cirmanova V., Bayer M., Starka L. The effect of leptin on bone - an envolving concept of action // Physiol. Res.  2008.  Vol. 57.  P. 143–151.
71. Coin A., Sergi G., Marin S. Predictors of low bone mineral density in elderly males with chronic obstructive pulmonary disease: the role of body mass index // Aging Male.  2010.  Vol. 13. № 2.  P. 142–147.
72. Manolagas S.C., Jilka R.L., Bellido T., O'Brien C.A., Parfitt A.M. Interleukin-6 type cytokines and their receptors. // Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Pr. 1996.  70–13.
73. Manolagas S.C., Jilka R.L. Bone marrow, cytokines, and bone remodeling. Emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis // N Engl J Med. 1995. Vol. 332. P. 305–311.
74. Roodman G.D., Kurihara N., Ohsaki Y., Kukita A., Hosking D., Demulder A. Interleukin-6. A potential autocrine/paracrine factor in Paget's disease of bone // J Clin Invest. 1992. Vol. 89. P. 46–52.
75. Girasole G., Jilka R.L., Passeri G., Boswell S., Boder G., Williams D.C. et al. 17 beta-estradiol inhibits interleukin-6 production by bone marrow-derived stromal cells and osteoblasts in vitro: a potential mechanism for the antiosteoporotic effect of estrogens // J Clin Invest. 1992. Vol. 89. P. 883–891.
76. Klein В., Wijdenes J., Zhang X.G., Jourdan M., Boiron J.M., Brochier J. Murine anti-interleukin-6 monoclonal antibody therapy for a patient with plasma cell leukemia // Blood. 1991. Vol. 78. P. 1198–1204.
77. De Benedetti F., Massa M., Pignatti P., Albani S., Novick D., Martini A. Serum soluble interleukin-6 (IL-6) receptor and IL-6/soluble IL-6 receptor complex in systemic juvenile rheumatoid arthritis // J Clin Invest. 1994; Vol. 93. P. 2114–2119.
78. Franco C.B., Paz-Filho G., Gomes P.E. Chronic obstructive pulmonary disease is associated with osteoporosis and low levels of vitamin D // Osteoporosis Int.  2009.  Vol. 20. № 11. - Р. 1881-1887.
79. Dimai H.P., Domej W., Leb G. et al. Bone loss in patients with untreated chronic obstructive pulmonary disease is mediated by an increase in bone resorption associated with hypercapnia // J Bone Miner Res.  2001.  Vol. 16.  P. 2132–2141.
Литература
  1. Friedman G.D., Klatsky A.L., Siegelaub A.B. Lung function and risk of myocardial nfarction and sudden cardiac death // N Engl J Med. 1976. Vol. 294. Р. 1071–1075.
  2. Schols A.M. Pulmonary cachexia // Int J Cardiol. 2002. Vol. 85. Р. 101–110.
  3. Raisz L.G. Physiology and pathophysiology of bone remodeling // Clin Chem. 1999. Vol. 45. Р. 1353–1358.
  4. Schunemann H.J., Dorn J., Grant B.J. Pulmonary function is a long-term predictor of mortality in the general population: 29-year follow-up of the // Buffalo Health Study. Chest. 2000. Vol. 118. Р. 656–664.
  5. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2007 г.) / пер. с англ. под ред. А.Г. Чучалина.  М.: Атмосфера, 2008. 100 с..
  6. Черешнев В. А., Гусев Е. Ю., Юрченко Л. Н. Системное воспаление – миф или реальность? // Вестник Российской академии наук. 2004. Т. 74.  № 3. С.  219–227.
  7. Agusti A. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease: what we know and what we don't know (but should) // Proc Am Thorac Soc. 2007.Vol. 4. Р. 522–525.
  8. He J.Q., Foreman M.G., Shumansky K. Associations of IL-6 polymorphisms with lung function decline and COPD // Thorax. 2009. Vol. 64. Р. 698–704.
  9. Franciosi L.G., Page C.P., Celli B.R. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease // Pulm Pharmacol Ther. 2006. Vol. 19: Р. 189–199.
  10. Brajer B., Batura-Gabryel H., Nowicka A. Concentration of matrix metalloproteinase-9 in serum of patients with chronic obstructive pulmonary disease and a degree of airway obstruction and disease progression // J Physiol Pharmacol. 2008. Vol. 59 (Suppl 6). Р. 145–152.
  11. Pinto-Plata V.M., Müllerova H., Toso J.F. C-reactive protein in patients with COPD, control smokers and non-smokers // Thorax. 2006. Vol. 61. Р. 23–28.
  12. Cazzola M., MacNee W., Martinez F.J. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers // Eur Respir J. 2008. Vol. 31. Р. 416–469.
  13. Manisto J., Haahtela T. Leukotreiene receptor blockers and leukotriene synthesis inhibitors // Nord. Med. 1997. Vol. 112 (4).  Р. 122–125.
  14. Franciosi L.G., Page C.P., Celli B.R. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease // Pulm Pharmacol Ther. 2006. Vol. 19. Р. 189–199.
  15. Majo J., Ghezzo H., Cosio M.G. Lymphocyte population and apoptosis in the lungs of smokers and their relation to emphysema // Eur Respir J. 2001. Vol. 17. Р. 946–953.
  16. Sin D.D., Pahlavan P.S., Man S.F. Surfactant protein D: a lung specific biomarker in COPD? // Ther Adv Respir Dis. 2008. Vol. 2. Р. 65–74.
  17. Groenewegen K.H., Postma D.S., Hop W.C., Wielders P.L., Schlösser N.J., Wouters E.F.; COSMIC Study Group. Increased systemic inflammation is a risk factor for COPD exacerbations // Chest. 2008. Vol. 133. Р. 350–357.
  18. Inoue Y., Kawayama T., Iwanaga T. High plasma brain natriuretic peptide levels in stable COPD without pulmonary hypertension or Cor pulmonale // Intern Med. 2009. Vol. 48. Р. 503–512.
  19. Brekke P.H., Omland T., Holmedal S.H. Troponin-T elevation and long-term mortality after chronic obstructive pulmonary disease exacerbation // Eur Respir J. 2008. Vol. 31. Р. 563–570.
  20. Верткин А. Л., Скотников А.С. Как не проиграть бой сигарете? Курение в стадии зависимости – это уже болезнь, которая должна лечиться, и лечиться правильно // Медицинская газета.  2011. № 2.  С. 11.
  21. Мухарлямов Н.М., Саттбеков Ж.С., Сучков В.В. Системная артериальная гипертензия у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких // Кардиология. 1974. № 12 (34). С. 55–61.
  22. Серебрякова В.И. Клинико-патологические особенности нейроэндокринной регуляции при сочетании артериальной гипертензии с лабильной и стабильной обструкцией бронхов в возрастном и половом аспекте, коррекция выявленных нарушений: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб.,1998. 55 с.
  23. Волков В.Г. Бронхиальная астма и артериальная гипертензия // Тер. архив. 1985 Т. 57. № 3. С. 53–54.
  24. Кубышкин В.Ф., Солдатченко С.С., Беленький А.И. Гуморальные механизмы пульмонологической гипертензии // Труды Крымского медицинского института. 1985. Т. 108. С. 50–52.
  25. Гриппи М.А. Патофизиология легких. М.: Бином, 1997. С. 315.
  26. Чичерина Е.Н., Шипицина В.В., Малых С.В. Сравнительная характеристика клинико-функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы у больных хроническим обструктивным бронхитом // Пульмонология. 2003. № 6. С. 97–102.
  27. Серебрякова В.И. Исследование функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией: Сб. научных трудов СПбГСГМИ «Достижения медицины – практическому здравоохранению». Л., 1990. С. 50–51.
  28. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Е.В. Шилова, Погонченкова И.В., Заседателева Л.В., Ли В.В. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных ХОБЛ // Русский медицинский журнал. 2003. Т. II. № 9. С. 535–539.
  29. Kataoka H., Otsuka F., Ogura T., Yamauchi T., Kishida M., Takahashi M., Mimura Y. The role of nitric oxide and the renin-angiotensin system in salt-restricted Dahl rats // H Am J Hypertens. 2001, Mar. Vol. 14 (3).  Р. 276–285.
  30. Жданов В.Ф. Клинико-статистическая характеристика больных неспецифическими заболеваниями легких с системной артериальной гипертензией / Актуальные проблемы пульмонологии: Сб. науч. тр. Л., 1991. С.  89–93.
  31. Шаврин А.П., Головской Б.В. Исследование связи маркеров воспаления с уровнем артериального давления // Цитокины и воспаление. 2006. № 5. С. 10–12.
  32. Lind L. Circulating markers of inflammation and atherosclerosis // Atherosclerosis. 2003. Vol. 169. Р. 20

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak