Лечение диабетической и алкогольной полинейропатий: возможности и перспективы фармакотерапии

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №16 от 22.07.2014 стр. 1193
Рубрика: Актуальная проблема

Для цитирования: Головачева В.А., Строков И.А. Лечение диабетической и алкогольной полинейропатий: возможности и перспективы фармакотерапии // РМЖ. 2014. №16. С. 1193

Распространенность диабетической и алкогольной полинейропатий

На сегодняшний день известно множество причин развития полинейропатий. Сахарный диабет (СД) и хронический алкоголизм (ХА) – самые частые причины развития данного синдрома. В целом диабетическая (ДПН) и алкогольная (АПН) полинейропатии составляют более 1/3 всех случаев полинейропатий в общей практической деятельности [1, 2].

Поражение периферической нервной системы при СД может проявляться различными клиническими формами, при этом около 70% всех форм приходится на ДПН [3]. По результатам эпидемиологических исследований распространенность ДПН варьирует в широких пределах, что зависит от методов и диагностических критериев, которые используются при постановке диагноза. Так, частота выявления полинейропатии при клиническом обследовании составляет 20%, а при проведении электромиографии (ЭМГ) – 80%. В клинической практике СД 2-го типа в половине случаев выявляется на 5–7 году его течения. При этом к моменту установления диагноза «сахарный диабет» 20–30% пациентов уже имеют диабетическую нейропатию [4].

Настоящая распространенность АПН в общей популяции неизвестна и по эпидемиологическим данным варьирует в широких пределах – в зависимости от самой диагностики ХА и критериев, используемых для определения и классификации нейропатии. По результатам американских эпидемиологических исследований, в США АПН обнаруживается у 25–66% пациентов с ХА. При этом диагноз «алкоголизм» устанавливался в соответствии с критериями, указанными в 4-м издании руководства по диагностике и статистике психических расстройств (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, DSM-IV), а диагноз «алкогольная полинейропатия» основывался на клинических и электродиагностических критериях [5]. Выяснено, что АПН намного чаще встречается среди женщин, злоупотребляющих алкоголем, чем среди мужчин [6]. По результатам исследования O.A. Dina et al., АПН развивается на более ранней стадии ХА и протекает тяжелее у женщин в сравнении с мужчинами [7].

Современные представления о патогенезе ДПН

Отечественный врач и ученый В.М. Прихожан активно изучал вопросы клинических проявлений и патогенеза неврологических осложнений СД. В своей книге «Поражение нервной системы при сахарном диабете» (1981) он объединил сосудистую и метаболическую теории развития ДПН, тем самым предвосхитив современные представления о патогенезе ДПН [10]. И лишь в 2001 г. американский ученый М. Браунли опубликовал статью в журнале Nature, в которой объединил экспериментальные и клинические данные о биохимических основах патогенеза ДПН и указал на конкретные механизмы нарушения метаболизма, лежащие в основе поражения микроциркуляторного сосудистого русла и нервных волокон [11]. В дальнейшем коллектив американских и немецких ученых развил теорию М. Браунли, опубликовав в 2003 г. результаты экспериментальных исследований, после чего теория патогенеза ДПН приняла свою структурированную, современную форму [12].

Этиология ДПН гетерогенна [8]. Хроническая гипергликемия и общее гипергликемическое воздействие – самое важное пусковое звено развития ДПН. К другим значимым патогенетическим механизмам, способствующим формированию ДПН, относятся оксидативный стресс, блокада гексозаминового пути утилизации глюкозы, активация полиолового пути в метаболизме глюкозы, образование большого количества конечных продуктов избыточного гликирования (КПИГ) и их накопление в нервных волокнах, недостаточность эндонев­рального кровотока [9, 10].

Лечение диабетической и алкогольной полинейропатий: возможности и перспективы фармакотерапии

Выделяют 4 основных патогенетических пути повреждения клетки, индуцируемых гипергликемией: полиоловый, гексозаминовый, путь активации протеинкиназы С и путь образования КПИГ (рис. 1). Хроническая гипергликемия внутри клеток, в нейронах и эндотелиоцитах приводит к нарушению энергетического обмена, повышенной продукции активных свободных радикалов (супероксидов), которые повреждают митохондриальную ДНК. В свою очередь, это активирует специальные полимеразы (PARP), которые уменьшают активность ключевого фермента гликолиза – глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы. В этих условиях утилизация глюкозы становится невозможной, происходит накопление глицеральдегид-3-фосфата, активируются 4 вышеуказанных механизма, приводящих к патологии клеток [13]. Промежуточные продукты метаболизма глюкозы токсичны. Их накопление в нейронах и эндотелиоцитах приводит к развитию нейропатии и ангиопатии. Оксидативный стресс, вызванный избыточным образованием свободных радикалов, ответственен за нарушение обмена глюкозы [10].

По данным различных исследований, к факторам, способствующим развитию ДПН, относятся возраст, продолжительность течения СД, уровень гликированного гемоглобина в крови (HbA1c) [9].

Современные представления о патогенезе АПН

На сегодняшний день патогенез АПН до конца невыяснен. Обсуждаются 2 основных патогенетических механизма развития АПН:

1) прямое токсическое действие этанола и его метаболитов;

2) дефицит витаминов группы В, связанный с недостаточным питанием и/или нарушениями всасывания (синдромом мальабсорбции) [5].

По результатам все большего количества исследований приходят к выводу, что у пациентов с ХА в развитии АПН принимают участие оба патогенетических механизма, дополняя друг друга по своему патологическому действию [1, 14]. Этанол нарушает всасывание тиамина в кишечнике, уменьшает его запасы в печени и препятствует фосфорилированию тиамина, т. е. его переходу в биохимически активную форму. Пациенты с ХА потребляют меньшее количество пищи и содержащихся в ней витаминов, что является фактором риска формирования дефицита тиамина в организме. Активная форма тиамина (тиамин дифосфат) – кофактор для нескольких ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы, биосинтезе ряда составных элементов клетки, компонентов антиоксидантной системы и предшественников нуклеиновых кислот (пентоз). Прямое токсическое действие этанола и его метаболитов (ацетальдегида) на структуры нервной системы обусловлено развитием глутаматной нейротоксичности [1]. В норме ацетальдегид быстро превращается в печени в ацетат под действием альдегиддегидрогеназы, и его содержание в крови поддерживается на низком уровне. У пациентов с ХА активность печеночной альдегиддегидрогеназы снижена, поэтому в крови значительно повышается концентрация токсического ацетальдегида. Данный метаболит усиливает процессы перекисного окисления липидов, приводя к образованию свободных радикалов и развитию оксидативного стресса, а также оказывает прямое токсическое действие на скелетные мышцы и миокард [5]. Оксидативный стресс способствует повышению продукции провоспалительных цитокинов и протеинкиназы С, оказывающих повреждающее действие на нервные волокна. Обсуждается развитие недостаточности эндогенной антиоксидантной системы у пациентов с ХА [15].

Диагностика ДПН и АПН

Диагнозы «диабетическая полинейропатия» и «алкогольная полинейропатия» устанавливаются на основании анамнеза, данных неврологического и соматического осмотра, а также результатов инструментальных методов исследования (ЭМГ, количественное сенсорное и автономное тестирование).

С развитием нейрофизиологии стало возможным исследование различных типов волокон, входящих в структуру нервного ствола: толстых нервных волокон – с помощью ЭМГ, тонких – с помощью количественного сенсорного (КСТ) и количественного автономного (КАТ) тестирований. Это позволило диагностировать поражение периферической нервной системы на ранней, субклинической стадии развития полинейропатии, что имеет огромное практическое значение: именно на этой стадии повреждение периферических нервов носит обратимый характер, а следовательно, и лечение будет наиболее эффективным.

Диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия (ДСПН) – наиболее распространенный вариант ДПН. В клинической картине доминируют нарушения поверхностной чувствительности в ногах (боль, жжение, онемение, парестезии), позже присоединяются нарушения глубокой чувствительности и снижение рефлексов на ногах. Как правило, двигательные нарушения минимальны и проявляются легкой слабостью и атрофией стоп. По результатам стимуляционной ЭМГ с нервов рук и ног выявляется поражение чувствительных и двигательных волокон по типу аксонопатии. ДПН может дебютировать с поражения тонких волокон, что не удается обнаружить с помощью ЭМГ. В этом случае полезным оказывается проведение ортостатической пробы или КАТ (исследования функции автономных волокон, в частности, иннервирующих сердечно-сосудистую систему), а также КСТ (исследование порога возбудимости тонких волокон, проводящих болевую и температурную чувствительность) [16].

Клиническая картина АПН может быть весьма разнообразна в связи с многофакторностью ее патогенеза. Симптомы АПН связаны с развитием аксональной дегенерации чувствительных и двигательных волокон. Заболевание может дебютировать с чувствительных нарушений (жгучие боли, онемение, парестезии), а в части случаев – с двигательных расстройств (слабость в ногах, снижение или выпадение сухожильных рефлексов на ногах). Отмечается поражение вегетативных волокон, которое клинически проявляется гипергидрозом ладоней и стоп, изменением цвета кожных покровов, отечностью и гиперпигментацией кожи, симптоматикой со стороны внутренних органов. Информативные методы исследования, используемые при АПН, – стимуляционная ЭМГ (определяет аксональную дегенерацию чувствительных и двигательных волокон), КСТ и КАТ [5, 16].

Лечение ДПН

Первый шаг в лечении пациента с ДПН – достижение показателей гликемии, близких к норме. Cчитается, что нормализация уровня HbA1c должна быть проведена до фармакологического лечения ДПН [8]. По результатам проведенных исследований поддержание нормального уровня гликемии у пациентов с СД 1-го типа предупреждает развитие как нейропатии, так и других микроваскулярных осложнений: ретинопатии и нефропатии [17]. В отношении пациентов с СД 2-го типа и прогнозом развития ДПН выводы неоднозначны. Результаты одних исследований поддерживают гипотезу о том, что контроль уровня гликемии предупреждает развитие ДСПН и вегетативной нейропатии, другие – свидетельствуют о несостоятельности этой гипотезы. Существует точка зрения, что для предупреждения осложнений СД целесообразны также контроль липидного профиля, значений АД, прекращение курения и употребления алкоголя [8].

В процессе профилактики и лечения ДПН важно учитывать также особенности (фармакологические свойства и побочные эффекты) основной терапии СД.

Так, на фоне длительного приема метформина в случае лечения СД 2-го типа важно помнить о возможности развития гиповитаминоза В12, что определяет обоснованность профилактики В12-дефицита с помощью цианокобаламина в терапевтических дозах [18].

Очевидно, что препараты, содержа­щие витамин В12 в терапевтической концентрации, позволяют противо­действовать развитию демиелиниза­ции нервных волокон, в то же время способны предотвращать В12-дефицит и, как следствие, – мегалобластную ане­мию (нейроанемический синдром).

Эффективность специфической терапии ДПН, действующей на основные патогенетические механизмы повреждения нервных волокон, детально обсуждается в литературе [8, 19].

Антиоксидантная терапия ДПН

Оксидативный стресс – одно из основных звеньев патогенеза ДПН. В связи с этим очевидна важность терапии, направленной на его подавление. К препаратам, применяемым с этой целью, в первую очередь относят α-липоевую кислоту (ЛК). О ее эффективности и роли как патогенетического лекарственного препарата для ДПН существует экспертная точка зрения (Торонтская группа экспертов). Результаты многочисленных исследований эффективности ЛК подняли доказанность ее положительного воздействия на уровень А [9]. Ряд исследований продемонстрировали улучшение антиоксидантного статуса при добавлении ЛК к терапии СД даже у пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии [8]. Результаты крупных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, проведенных в Европе и США, показали высокую эффективность ЛК при уменьшении выраженности нейропатических симптомов и неврологического дефицита [8]. Крупное исследование SYDNEY продемонстрировало эффективность ЛК при в/в введении: у пациентов с ДСПН отмечалось быстрое и значимое уменьшение выраженности нейропатических симптомов [20].

Для лечения болевой формы ДПН рекомендуются [9, 19]:

1. Антиконвульсанты: прегабалин (уровень доказательности А), габапентин, вальпроат натрия (уровень доказательности В). Роль топирамата продолжает обсуждаться, т. к. недостаточно данных, подтверждающих его эффективность.

2. Антидепрессанты: трициклический антидепрессант – амитриптилин, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – венлафаксин и дулоксетин (уровень доказательности В). Применение амитриптилина может быть ограничено в связи с его возможными побочными эффектами. Рекомендуется проводить постепенную титрацию дозы амитриптилина для снижения вероятности развития побочных эффектов. Обсуждается эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. По результатам ряда исследований пароксетин и циталопрам могут быть эффективны в облегчении боли. Флуоксетин не показал своей эффективности при лечении болевой ДПН.

3. Опиоид трамадол (уровень доказательности В).

4. Нестероидные противовоспалительные препараты (уровень доказательности В).

5. Витамины группы В таже используются в комплексной терапии болевой формы ДПН.

Акупунктура и электрическая стимуляция могут быть добавлены к терапии на любой стадии ДПН [19]. Целесообразно применение крема с капсаицином.

Лечение АПН

Прекращение употребление алкоголя, сбалансированное питание, богатое витаминами группы В, и реабилитация – основные методы немедикаментозного лечения.

Тиамин (витамин В1) составляет патогенетическую терапию АПН, т. к. дефицит этого витамина – один из патогенетических механизмов развития заболевания. Доказательная эффективность его применения при АПН продемонстрирована в многочисленных исследованиях. И учитывая, что витамины В6 и В12 содействуют в «работе» витамину В1 и обладают своими благоприятными свойствами, их оправданно назначать в комбинации. Кроме того, у пациентов с АПН с нарушением всасывания и недостаточным питанием может снижаться содержание не только витамина В1, но и других витаминов группы В.

Для лечения болей при АПН применяются также антидепрессанты (амитриптилин, дулоксетин, венлафаксин), антиконвульсанты (габапетин, прегабалин), крем с капсаицином. Обсуждаются эффективность и роль ЛК в уменьшении оксидативного стресса у пациентов с АПН [5].

Роль витаминов группы В в лечении ДПН и АПН

Можно сказать, что назначение витаминов группы В при различных видах нейропатий стало уже традицией. Но какова реальная роль витаминов группы В в терапии ДПН и АПН?

Целесообразность применения витаминов группы В определена их основными нейротропны­ми функциями: 

1. Витамин В1:

  • проведение нервного импульса, обеспечение аксонального транс­порта, определяющего регенера­цию нервной ткани;
  • модуляция нервно-мышечной передачи (синтез норадреналина);
  • регуляция «болевой» активности нерва;
  • участие в углеводном (в качестве главного коэнзима, улучшает ути­лизацию глюкозы), белковом, липидном обменах.

2. Витамин В6:

  • обеспечение синаптической пере­дачи (синтез нейромедиаторов дофамина, норадреналина, адре­налина, гистамина);
  • обеспечение процессов тормо­жения в центральной нервной системе – ЦНС (синтез гамма-аминомасляной кислоты).

3. Витамин В12:

  • синтез/восстановление миелино­вой оболочки;
  • анальгетический эффект (снижает синтез глутамата в ЦНС);
  • гемо-/эритропоэз;
  • синтез белка, углеводов, амино­кислот, липидов [18].

Эффективность терапии АПН комплексом витаминов группы В (В1, В6 и В12) была продемонстрирована в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании: отмечались улучшение вибрационной чувствительности и функции проведения по чувствительным волоконам, уменьшение выраженности боли [22].

Эффективность витаминов группы В при ДПН продемонстрирована в экспериментальных исследованиях, на моделях животных. Результаты клинических исследований лечения пациентов с ДПН витаминами группы В показали их действенность, хотя эффективность их применения и механизмы терапевтического действия продолжают активно обсуждаться.

В 2008 г. был опубликован Кокрановский систематический обзор результатов исследований, посвященных терапии ДПН и АПН витаминами группы В [22, 23]. Авторы поставили перед собой цель – определить, эффективны ли витамины группы В в лечении данных невропатий. Витамины группы В сравнивались с плацебо и другими препаратами, которые принято называть антиоксидантами. В обзор вошли 30 исследований, в целом – 741 пациент с ДПН или АПН. В 2-х небольших исследованиях витамины группы В не оказали значимого влияния на уменьшение боли. В одном небольшом исследовании продемонстрирована эффективность витамина В1 в улучшении вибрационной чувствительности. По результатам двух крупных исследований более высокие дозы комплекса витаминов группы В в сравнении с меньшими дозами приводят к значимому  облегчению боли и уменьшению выраженности парестезий. Был сделан вывод, что количество рандомизированных исследований эффективности терапии ДПН и АПН витаминами группы В ограничено, недостаточно данных для того, чтобы сделать вывод об исключительно высокой эффективности витаминов группы В. Доказан факт хорошей переносимости пациентами с ДПН и АПН витаминов группы В.

Комбинированный препарат витаминов группы В – Нейромультивит: клинические исследования эффективности лечения ДПН и АПН

Ряд авторов указывают на целесообразность назначения пациентам с ДПН и АПН не одного из витаминов группы В, а их комплекса. Полагают, что витамины группы В дополняют действия друг друга в биохимических процессах, происходящих в нервной ткани [21]. К комбинированным препаратам витаминов группы В относится Нейромультивит. Препарат получил широкое распространение в практической деятельности неврологов и эндокринологов. Нейромультивит содержит 3 витамина группы В в терапевтической дозе: 100 мг тиамина гидрохлорида (витамин В1), 200 мг пиридоксина гидрохлорида (витамин В6), 200 мкг цианокобаламина (витамин В12).

В России был проведен ряд исследований эффективности лечения ДПН и АПН препаратом Нейромультивит. А.Ю. Токмаков и М.Б. Анциферов исследовали эффективность данного препарата у пациентов с СД 2-го типа и ДПН. Продолжительность терапии составила 3 мес. По заключению авторов на фоне терапии отмечались улучшение вибрационной и тактильной чувствительности, уменьшение боли. Улучшение чувствительности – важный фактор снижения риска развития трофических язв стоп и повышения качества жизни пациентов с ДПН [6]. По результатам исследования В.Б. Бреговского и соавт. прием Нейромультивита в течение 3 мес. достоверно улучшал температурную, вибрационную чувствительность, уменьшал интенсивность боли в среднем на 40% [25].

И.В. Жиров и соавт. провели сравнение эффективности препарата Нейромультивит и стандартной парентеральной терапии витаминами В1, В6, В12 у пациентов с АПН. В обеих терапевтических группах отмечалось достоверное уменьшение интенсивности боли. Клинически значимых различий эффективности лечения между группами не отмечалось. Результаты данного исследования подтвердили возможность равноценной замены парентеральной терапии витаминами группы В на таблетированный препарат Нейромультивит у пациентов с ХА и АПН [26].

Интересным представляется исследование лечения полинейропатии смешанного генеза у пациентов с сочетанной патологией – СД и ХА. И.В. Жиров и соавт. отметили положительный эффект Нейромультивита в лечении данной категории пациентов и подчеркнули целесообразность проведения подобных, но более крупных клинических исследований [27].

Таким образом, лечение ДПН заключается в контроле уровня гликемии, значений HbA1c и назначении рациональной фармакотерапии.

 Важный этап терапии АПН – отказ от употребления алкоголя, сбалансированная диета и реабилитация. Установлено, что комплекс витаминов В1, В6 и В12 – эффективные средства патогенетической терапии АПН. В лечении боли, связанной с АПН, применяются антидепрессанты, антиконвульсанты, крем с капсаицином. Обсуждаются эффективность и роль ЛК в уменьшении оксидативного стресса у пациентов с АПН. Результаты ряда исследований указывают на целесообразность назначения комплекса витаминов группы В как при АПН, так и при ДПН.

Нейромультивит – комбинированный пероральный препарат, содержащий витамины В1, В6 и В12 в терапевтических дозировках. По результатам российских исследований Нейромультивит оказывает положительный эффект в лечении пациентов как с АПН, так и с ДПН.

Литература
  1. Зиновьева О.Е., Казанцева Ю.Ф. Патогенетическая терапия дисметаболических полиневропатий // Трудный пациент. 2011. № 7.
  2. Левин О.С. Применение бенфотиамина в лечении дисметаболических полиневропатий // Медицинский вестник. 2006. № 23–24. С. 366–367.
  3. Shaw J.E., Zimmet P.Z., Gries F.H. et al. Epidemiology of diabetic neuropathy / Gries F.A., Cameron E., Low P.A. et al. Textbook of Diabetic Neuropathy. 2003. P. 64–82.
  4. Кузина И.В., Гурьева И.В. Диабетическая невропатия. Современные тенденции антиоксидантной терапии // Трудный пациент. 2008. № 7.
  5. Chopra K., Tiwari V. Alcoholic neuropathy: possible mechanisms and future treatment possibilities // Br J Clin Pharmacol. 2011. Vol. 73. № 3. P. 348–362.
  6. Ammendola A., Gemini D., Iannaccone S. et al. Gender and peripheral neuropathy in chronic alcoholism: a clinical-electroneurographic study // Alcohol & Alcoholism 2000. Vol. 35. P. 368–371.
  7. Dina O.A., Gear R.W., Messing R.O. et al. Severity of alcohol-induced painful peripheral neuropathy in female rats: role of estrogen and protein kinase (A and C epsilon) // Neuroscience. 2007. Vol. 145. P. 350–356.
  8. Kasznicki J. Advances in the diagnosis and management of diabetic distal symmetric polyneuropathy // Arch Med Sci. 2014. Vol. 10. № 2. P. 345–354.
  9. Tesfaye S., Boulton A.J.M., Dyck P.J. et al. Diabetic neuropathies: updates on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments on behalf of the Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. P. 2285–2293.
  10. Строков И.А., Строков К.И., Афонина Ж.А. Патогенетическая терапия диабетической полиневропатии // Лечащий врач. 2008. № 3.
  11. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001. Vol. 414. P. 813–820.
  12. Hammes H.P., Du X., Edelstein D. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy // Nature Med. 2003. Vol. 9. P. 1–6.
  13. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism // Diabetes. 2005. Vol. 54. № 6. P. 1615–1625.
  14. Koike H., Iijima M., Sugiura M. et al. Alcoholic neuropathy is clinicopathologically distinct from thiamine-deficiency neuropathy // Ann Neurol. Jul 2003. Vol. 54 (1). Р. 19–29.
  15. Ward R.J., Peters T.J. The antioxidant status of patient with either alcohol-induced liver damage or myopathy // Alcohol & Alcoholism. 1992. Vol. 27. P. 359–356.
  16. Левин О.С. Полиневропатии: Клиническое руководство. М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. 469 с.
  17. Martin C.L., Albers J., Herman W.H. et al. DCCT/EDIC Research Group. Neuropathy among the diabetes control and complications trial cohort 8 years after trial completion // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. P. 340–344.
  18. Доскина Е.В. Диабетическая полиневропатия и В12-дефицитные состояния: основы патогенеза, пути лечения и профилактики // Фарматека. 2011. № 20.
  19. Bril V., England J., Franklin G.M. et al. Evidence-based guideline: treatment of painful diabetic neuropathy. Report of American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation // Neurology. 2011. Vol. 76. P. 1758–1765.
  20. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al. SYDNEY Trial Study Group. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 770–776.
  21. Строков И.А., Ахмеджанова Л.Т., Солоха О.А. Применение высоких доз витаминов группы В в неврологии // Трудный пациент. 2009. № 10.
  22. Peters T.J., Kotowicz J., Nyka W. et al. Treatment of alcoholic polyneuropathy with vitamin complex: a randomized controlled trial // Alcohol & Alcoholism. 2006. Vol. 41. № 4. P. 636-642.
  23. Ang C.D., Alviar M.J., Dans A.L. et al. Vitamin B for treating peripheral neuropathy // Cochrane Database Syst Rev. 2008. Vol. 16, № 3.
  24. Токмаков А.Ю., Анциферов М.Б. Возможности использования нейромультивита в комплексной терапии полинейропатии у больных сахарным диабетом // Новые лекарственные препараты. 2001. Т. 2. № 11. С. 33–35.
  25. Бреговский В.Б., Белогурова Е.В., Кузьмина В.А. Применение Нейромультивита у больных с хронической формой диабетической сенсомоторной полинейропатией нижних конечностей // Новые лекарственные препараты. 2002. № 6. С. 7–10.
  26. Жиров И.В., Федина М.А., Покровский А.Б. Опыт применения препарата Нейромультивит при алкогольной полинейропатии // Новые лекарственные препараты. 2002. № 12. С. 10–18.
  27. Жиров И.В., Огурцов П.П. Эффективность препарата Нейромультивит при сочетанной алкогольной и диабетической полинейропатии // ВИНИТИ, серия «Медицина». 2003. Вып. № 4. Алкогольная болезнь. С. 1–4.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak