Симпозиум «Терапия ХОБЛ на современном этапе: есть ли место муколитикам?» в рамках VIII Национального конгресса терапевтов, 21.11.2013 г.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №11 от 14.05.2014 стр. 822
Рубрика: Актуальная проблема

Для цитирования: Симпозиум «Терапия ХОБЛ на современном этапе: есть ли место муколитикам?» в рамках VIII Национального конгресса терапевтов, 21.11.2013 г. // РМЖ. 2014. №11. С. 822

Организатор: Российское научное медицинское общество терапевтов

Место проведения: Международный выставочный центр «Крокус Экспо», г. Москва

Симпозиум «Терапия ХОБЛ на современном этапе: есть ли место муколитикам?» в рамках VIII Национального конгресса терапевтов, 21.11.2013 г.

Место нового муколитического препарата Эрдомед в терапии болезней органов дыхания

Профессор Giovanni A. Fontana (Флоренция, Италия)

На сегодняшний день болезни органов дыхания входят в первую тройку заболеваний, наиболее часто приводящих к летальному исходу. А хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) названа одним из самых распространенных респираторных заболеваний. Необходимость комплексного подхода к лечению ХОБЛ обусловливает назначение препаратов различных терапевтических групп, и среди них одной из важнейших являются муколитики.

Хотелось бы поговорить о новом препарате Эрдомед (эрдостеин). В первую очередь необходимо отметить, что эффективность эрдостеина обеспечивается действием активных метаболитов, тиоловые группы которых вызывают разрыв дисульфидных мостиков, связывающих волокна гликопротеинов бронхиальной слизи, что приводит к уменьшению вязкости и эластичности мокроты.

Симпозиум «Терапия ХОБЛ на современном этапе: есть ли место муколитикам?» в рамках VIII Национального конгресса терапевтов, 21.11.2013 г.

Помимо муколитического эрдостеин оказывает антиоксидантное, противовоспалительное и антиадгезивное действие по отношению к бактериям. Таким образом, фармакологический эффект эрдостеина является многофакторным, что весьма предпочтительно для борьбы с ХОБЛ, поскольку клиническая картина этого заболевания включает в себя как легочные, так и внелегочные симптомы. В частности, речь может идти о воспалительном процессе, развивающемся в ответ на действие загрязняющих веществ в атмосфере, из-за ограничения воздушного потока и многого другого. ХОБЛ – это заболевание, сложное и вариабельное в отношении фенотипических проявлений, которые иногда комбинируются (смешанная форма). Но, строго говоря, чаще выделяют форму хронического бронхита (так называемую синюшную) и эмфизематозную форму.

При хронических бронхитах наблюдаются воспаление бронхиального дерева с утолщением мышечной стенки крупных ответвлений, увеличение размера и активности слизистых желез. Вследствие патологического сужения наступает обструкция дыхательных путей, в их просвете накапливается вязкий секрет, что приводит к продуктивному кашлю, который трудно поддается терапии. Морфологические изменения обусловлены снижением функции реснитчатого эпителия, воспалением и гиперплазией слизистых желез, что в дальнейшем приводит к гиперсекреции слизи.

Симпозиум «Терапия ХОБЛ на современном этапе: есть ли место муколитикам?» в рамках VIII Национального конгресса терапевтов, 21.11.2013 г.

Курение, загрязненный и загазованный воздух вызывают активацию альвеолярных макрофагов, которые гиперпродуцируют ряд биологически активных веществ (провоспалительные цитокины), стимулирующих Т-лимфоциты и нейтрофильный ответ. Это создает своего рода порочный круг, в результате чего наблюдается повышенная секреция протеаз, отвечающих как за альвеолярную деструкцию (эмфизематозный вариант), так и за гиперсекрецию слизи, а это вариант хронического бронхита. Гиперсекреция слизи со временем переходит в хроническую форму и существенно снижает легочную функцию.

Рассмотрим муколитический эффект эрдостеина. В первую очередь улучшается функция реснитчатого эпителия (рис. 1), мукоцилиарный клиренс достигает нормального уровня (рис. 2). Доказано, что по сравнению с ацетилцистеином эрдостеин гораздо более эффективно уменьшает объем мокроты, что позволило регуляторным органам Великобритании включить данный препарат в протокол национальных рекомендаций для краткосрочной терапии обострения хронического бронхита.

Антиоксидантный и противовоспалительный эффекты эрдостеина тесно взаимосвязаны. Препарат приводит к снижению метаболической активности нейтрофилов, что было доказано в ходе сложного теста in vitro. Эрдостеин имеет очень высокую противовоспалительную и антиоксидантную активность, он эффективно снижает как маркеры оксидативного стресса, так и маркеры воспаления в бронхоальвеолярном секрете.

Антиадгезивное свойство эрдостеина сегодня также заслуживает пристального внимания. Начиная с конца 1980-х гг. процент резистентных к антибиотикам штаммов, в частности золотистого стафилококка, энтерококка и др., постоянно растет. Ситуация ухудшается еще и тем, что с каждым годом уменьшается количество регистрируемых антибиотиков. По сравнению с 1980-ми гг. сегодня гораздо меньше новых препаратов находится в фазе клинических испытаний. Поэтому важно в этих условиях применять эрдостеин, который эффективно снижает адгезию золотистого стафилококка и Escherichia coli за счет нарушения механизма прикрепления бактерий к поверхности клеток. Важно отметить, что ацетилцистеин, применяемый с этой же целью, не продемонстрировал подобного эффекта.

Симпозиум «Терапия ХОБЛ на современном этапе: есть ли место муколитикам?» в рамках VIII Национального конгресса терапевтов, 21.11.2013 г.

Таким образом, эрдостеин повышает концентрацию антибиотиков в мокроте (рис. 3), таких как эритромицин, кларитромицин и ципрофлоксацин, индуцируя (увеличивая) их антиадгезивную активность, не меняя концентрацию антибиотика в крови. Немаловажно, что подобная комбинация препаратов позволяет существенно сократить продолжительность лечения, улучшая фармакоэкономические показатели.

В комбинации с другими антибиотиками (например, амоксициллином) эрдостеин уменьшает количество сезонных обострений заболеваний. Происходит увеличение концентрации антибиотика в мокроте, что приводит к более быстрому разрешению симптоматики в период обострения. Весьма показательны результаты исследования, проведенного итальянскими докторами, оценившими глобальный индекс эффективности эрдостеина по сравнению с плацебо. Индекс – это своего рода параметр оценки симптоматики, характерной для обострения ХОБЛ, включая частоту и интенсивность кашля, выраженность одышки, наличие хрипов и т. д. В этот метаанализ были включены 1046 пациентов. Исследование показало, что эрдостеин гораздо более предпочтителен в сравнении с плацебо, активно способствует разрешению симптомов ХОБЛ в период обострения, особенно в комбинации с антибиотиком. Кроме того, отмечено и снижение частоты обострений при применении данного препарата. В связи с этим число госпитализаций и больничных листов уменьшается.

По результатам еще одного сравнительного исследования эрдостеин оказался гораздо активнее ацетилцистеина. Это выражается в скорости снижения продукции мокроты и уменьшения симптоматики обострения ХОБЛ.

Симпозиум «Терапия ХОБЛ на современном этапе: есть ли место муколитикам?» в рамках VIII Национального конгресса терапевтов, 21.11.2013 г.

Наиболее масштабное исследование, посвященное эрдостеину, носит название RESTORE. Это 12-месячное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование имеет целью оценить эффективность и безопасность эрдостеина при долгосрочной терапии ХОБЛ. Для исследования в разных странах Европы были отобраны 530 пациентов с обоими фенотипами ХОБЛ: бронхитическим и эмфизематозным; 350 на данный момент уже закончили исследование, оценка оставшихся пациентов продолжается. Пациенты получали эрдостеин в дозировке 300 мг в капсулах 2 р./сут либо альтернативу – 2 капсулы плацебо. Обязательным условием для пациентов был курс антибиотикотерапии в течение 8 нед. до включения в исследование. Перед исследователями стояла задача получить данные об эффективности и безопасности эрдостеина в терапии ХОБЛ. Ожидается снижение частоты обострения как минимум на 20% у пациентов с ХОБЛ, и если удастся достигнуть этого порогового значения, то исследование будет считаться успешно завершенным. Дополнительно будет оцениваться воздействие эрдостеина на параметры легочной функции, кашель, мокроту, одышку, качество жизни. Публикация результатов ожидается в конце 2014 – начале 2015 г. по мере завершения исследования и обработки его результатов.

Выводы: эрдостеин обладает 4-мя основными фармакологическими действиями: муколитическим, антиоксидантным, противовоспалительным и антиадгезивным, и все они очень эффективны при терапии ХОБЛ. Возможность использования нового препарата с таким широким фармакологическим спектром действия может привести к наилучшему исходу у пациентов с точки зрения клинико-функциональных показателей и экономической выгоды для системы здравоохранения.

Симпозиум «Терапия ХОБЛ на современном этапе: есть ли место муколитикам?» в рамках VIII Национального конгресса терапевтов, 21.11.2013 г.

Роль мукоактивных препаратов при обострении ХОБЛ

Профессор С.Н. Авдеев (Москва)

При хронических бронхитах происходят морфологические изменения на уровне слизистой оболочки дыхательных путей, которые предрасполагают к избыточной продукции бронхиального секрета. И эта продукция, конечно, не является физиологичной. В связи с тем, что секрет не находит выхода, происходит задержка его эвакуации, что усугубляет уже имеющуюся обструкцию дыхательных путей. Уменьшается и эффективность воздействия ингаляционных препаратов, которые мы назначаем нашим пациентам, т. к. они не достигают своей цели.

Результатом всего этого является тяжелое обострение заболевания. Изменения, которые возникают на уровне дыхательных путей, – это не только задержка секрета, но и его качественное изменение. Известно, что при ХОБЛ происходит качественное изменение муцинов: начинают преобладать те муцины, которые в норме обычно не присутствуют. Поэтому важно не только эвакуировать секрет, но и подобрать ту терапию, которая изменит эту инверсию и позволит улучшить проходимость дыхательных путей.

Как известно, обострение – это процесс, который отражает усиление воспаления в дыхательных путях. Данные о ведущей роли нейтрофильного воспаления подтверждены в ходе многочисленных клинических исследований, с результатами которых можно ознакомиться в научной литературе. Кроме того, необходимо уделять внимание и различным патофизиологическим механизмам, которые запускаются при обострении ХОБЛ. В частности, это усиление оксидативного стресса. Сегодня существует множество разнообразных методов оценки уровня оксидативного стресса, и один из них – это количество выдыхаемой пациентом перекиси водорода. У больных ХОБЛ этот стресс намного выше, чем у лиц без патологии, а при обострении он еще больше усиливается.

В настоящее время предлагается различное техническое оборудование для того, чтобы улучшить дренаж дыхательных путей у пациентов со многими заболеваниями, в т. ч. и с ХОБЛ. Существует целая линия таких приборов, например, высокочастотные (пассивного и активного действия).

Стали привычными и аппараты для высокочастотной вентиляции легких. По самым последним данным, высокочастотная компрессия грудной клетки значительно уменьшает одышку у пациентов с обострением ХОБЛ. Кроме того, интенсивно применяется высокочастотная перкуссионная вентиляция легких. Ее отличие состоит в том, что высокочастотные толчки направляются не на грудную клетку снаружи, а передаются через дыхательные пути. Эта методика тоже очень эффективна для удаления секрета из дыхательных путей.

Что касается медикаментозной терапии, то сегодня можно найти не так уж много исследований, которые изучали применение мукоактивных препаратов в момент обострения ХОБЛ. Наиболее известны следующие: ацетилцистеин, карбоцистеин и эрдостеин. Эти препараты имеют 2 точки приложения. Одна из них связана с мукоактивным, чаще всего муколитическим действием препарата. Муколизис в данном случае предполагает чаще всего активность метаболитов, тиоловые группы которых разрывают дисульфидные мостики, связывающие волокна гликопротеинов, что обеспечивает уменьшение вязкости мокроты, улучшение клиренса, очищение дыхательных путей. С другой стороны, тиолы обладают еще и выраженным противовоспалительным действием. Они способны изменить репродукцию муцинов секрета дыхательных путей и, таким образом, уменьшить повышенную продукцию мокроты. Такое двойное действие характерно для всех вышеперечисленных препаратов, и это приводит к улучшению проходимости дыхательных путей, уменьшению выраженности симптомов у больных ХОБЛ. В том числе можно ожидать таких эффектов и при обострениях.

Какие мукоактивные препараты сегодня дают наибольший результат в современной терапии больных с обострением ХОБЛ? Исследование, результаты которого были опубликованы в 2005 г., посвящено N-ацетилцистеину, изучавшемуся при применении в стандартной дозе, двойной дозе и в сравнении с плацебо. Лечение проводилось на протяжении примерно 7 дней. Результаты показали, что данная схема применения препарата, в общем-то, ни к каким сдвигам с точки зрения дыхания не приводит. Но важно правильно оценивать эффект терапии. С точки зрения влияния на симптомы (частоту и интенсивность кашля, сложность откашливания) можно видеть определенные результаты – у большинства пациентов наступило улучшение, самое заметное у тех, кто получал более высокие дозы N-ацетилцистеина. Это же исследование дает интересную информацию о влиянии препарата на воспаление – мукоактивный препарат показал противовоспалительный эффект. Он проявился и для дозы 600, и для дозы 1200 мг/сут. На 10-й день терапии нормализация маркеров в полной мере была достигнута у пациентов, принимающих большую дозу N-ацетилцистеина.

Рассмотрим результаты исследования другого мукоактивного препарата – карбоцистеина. Были проанализированы имеющиеся в литературе данные, и выяснилось, что, несмотря на обилие статей о применении данного препарата при стабильном течении ХОБЛ, нет ни одной работы, посвященной действию карбоцистеина при обострении. Настоящее исследование носило рандомизированный характер и было плацебо-контролируемым. Доза карбоцистеина составляла чуть больше 4 г, т. е. пациенты получали по 15 мл 3 р./сут на протяжении 10 дней.

С точки зрения влияния на симптомы:

  • выраженность кашля уменьшилась уже на 5-й день, этот эффект сохранялся и на 10-й день;
  • влияние на одышку: больших изменений не получено. Но отмечено достоверное влияние препарата на отхождение мокроты у пациентов на 5-й и 10-й день;
  • влияние на интенсивность воспалительной реакции: на 10-й день терапии имелись достоверные различия между 2-мя группами пациентов. Та группа, в которой для терапии применялась высокая доза карбоцистеина, показала более выраженный противовоспалительный эффект.

Заслуживает особого внимания информация о новом препарате – эрдостеине и его роли при обострении ХОБЛ. Публикации 1998 г. показывают возможности использования Эрдомеда в комплексе с антибиотиками. Приведены результаты совместного применения амоксициллина с эрдостеином: концентрация антибиотика в мокроте у пациентов с хроническим бронхитом становится выше.

Другое, более обширное (237 больных) исследование дает информацию о том, что происходит не только повышение концентрации антибиотиков в мокроте у пациентов с обострением заболевания, но и заметное улучшение клинической картины (рис. 4). В данном исследовании группа 1 получала комбинацию мукоактивного препарата эрдостеина с амоксициллином, а группа 2 – амоксициллин с плацебо. С точки зрения влияния на общие симптомы у пациентов, применявших комбинацию амоксициллина с эрдостеином, все симптомы (вид мокроты, ее вязкость, сложность откашливания, хрипы при аускультации, кашель, одышка) были значительно меньше выражены, чем при применении плацебо.

Показательны результаты проведенного в 2010 г. исследования, имеющего своей целью изучить особенности эрдостеина у больных с обострением ХОБЛ. При применении эрдостеина в дозе 300 мг 3 р./сут показатели пациентов 1-й группы, принимавшей эрдостеин, значительно превосходят по эффективности показатели группы, принимавшей плацебо. Оценивалось влияние терапии на воспаление, функцию малых дыхательных путей, частоту обострений.

Что касается оценки функции малых дыхательных путей и частоты обострений, то на фоне приема эрдостеина на 10-й день терапии результаты были значительно лучше (почти 2-кратное различие по группам эрдостеина и плацебо), меньше было и обострений к концу 2-го мес. лечения (4-кратное различие по группам эрдостеина и плацебо).

Сегодня для оценки эффективности мукоактивных препаратов при длительном назначении у пациентов с ХОБЛ лучше всего подходят параметры, отражающие функцию малых дыхательных путей.

Еще не опубликованные результаты исследования, о котором шла речь на конгрессе Европейского респираторного общества (сентябрь 2013 г.), доказали положительное влияние Эрдомеда на функцию дыхательных путей. Целью исследования стало изучение результатов применения Эрдомеда в дозе 300 мг по 3 р./сут на протяжении 10 дней у больных с обострением ХОБЛ. Показано достоверное изменение клинической картины в сторону улучшения. Кроме того, после назначения эрдостеина в период обострения число рецидивов на протяжении последующего времени было значительно меньше.

Таким образом, мукоактивная терапия может иметь большое значение в терапии пациентов с обострением ХОБЛ. Если говорить о патогенезе частых обострений, то не вызывает сомнений тот факт, что в такой ситуации важен комплексный подход: отказ от курения, назначение противобактериальных препаратов и т. д., но когда речь идет о хроническом воспалении и оксидативном стрессе, необходимо решение именно этих проблем. И именно мукоактивные препараты позволяют улучшить в дальнейшем исходы у пациентов с такой тяжелой болезнью, как ХОБЛ.

Симпозиум «Терапия ХОБЛ на современном этапе: есть ли место муколитикам?» в рамках VIII Национального конгресса терапевтов, 21.11.2013 г.

Мукоактивная терапия при стабильном течении ХОБЛ

Профессор В.А. Казанцев (Санкт-Петербург)

Кашель является одной из наиболее частых жалоб на врачебном приеме. Причины кашля многообразны: это острые и хронические заболевания верхних дыхательных путей, бронхиты, ХОБЛ, пневмония, альвеолиты, туберкулез, опухоли и др. Есть и нереспираторные причины, например, хроническая сердечная недостаточность, поскольку применение различных сердечно-сосудистых препаратов может вызвать кашель, и многое-многое другое. Среди инфекций дыхательных путей обострение ХОБЛ встречается примерно в 15% случаев, и это наиболее тяжелые, с неблагоприятным прогнозом пациенты, которые требуют серьезного лекарственного лечения и составляют значительную часть от всех случаев госпитализации.

В России, где 47% мужчин курят, курят и многие женщины, ХОБЛ сегодня не редкость. Кроме того, любой курящий человек уже считается больным хроническим бронхитом. Если нарушена функция дыхания, есть жалобы на одышку, это может быть бронхит или ХОБЛ.

Сейчас известно о трех патологических механизмах, которые формируют обструктивную болезнь легких. Первый – это хронический бронхит с гиперсекрецией слизи, когда ее избыточное количество поступает в просвет дыхательных путей. В таких случаях необходима мукоактивная терапия, а при обострении заболевания – антибактериальная.

Другой механизм – это эмфизема. Основными препаратами для ее лечения являются бронхолитики. И третий – это бронхиолит, связанный с воспалением, задержкой мокроты в бронхах, часто с необратимой обструкцией. Это точка приложения прежде всего противовоспалительных препаратов.

Симпозиум «Терапия ХОБЛ на современном этапе: есть ли место муколитикам?» в рамках VIII Национального конгресса терапевтов, 21.11.2013 г.

Важно помнить, что бронхиальный секрет – это сложное образование, которое присутствует у всех здоровых людей. За сутки образуется до 100 мл этого прозрачного секрета, который постепенно эвакуируется при помощи дыхательного эпителия. Суть хронического бронхита – это замещение вследствие воздействия агрессивной среды (курения, газов, различных дымов) мерцательного эпителия бокаловидными клетками. При воспалении продуцируется очень вязкая слизь, ее количество увеличивается, вследствие чего ухудшается ее эвакуация. Возникает повреждение слизистой оболочки, повышается секреция слизи, происходят увеличение ее вязкости, затруднение транспорта, и, самое главное, создается благоприятная среда для адгезии и колонизации возбудителей.

И в этой ситуации роль препарата эрдостеин – это противодействие фиксации бактерий на слизистой оболочке. Основное различие эрдостеина и N-ацетилцистеина в том, что эрдостеин поступает в организм через ЖКТ, будучи в особой форме – неактивной (рис. 5). Он начинает действовать, проходя через печень, и не вызывает тех побочных эффектов, которые есть у других препаратов. Отмечено очень интересное взаимодействие эрдостеина с антибиотиками, но сейчас речь не об обострении, а о долговременном лечении, назначении антибиотиков и противовоспалительных препаратов для профилактики обострения.

Эрдостеин – пролекарство с наличием двух блокированных тиоловых групп.

В печени метаболизируется в три активных метаболита: самый главный метаболит I (МетI, МI).

Пик его плазменной концентрации – через 2 ч, в 3–4 раза выше по сравнению с интактным эрдостеином.

Итак, эрдостеин – это препарат, который способен нарушать адгезию бактерий. Он активно улучшает симптоматику – доказано уменьшение частоты и тяжести кашля, также он снижает сезонную частоту обострения ХОБЛ.

Симпозиум «Терапия ХОБЛ на современном этапе: есть ли место муколитикам?» в рамках VIII Национального конгресса терапевтов, 21.11.2013 г.

Интересны результаты еще одного клинического исследования, в котором принимали участие 155 пациентов в возрасте от 25 до 85 лет (в основном курильщики с обструктивной болезнью легких), на протяжении 8 мес. получавшие эрдостеин и плацебо. Результатами терапии стали снижение частоты обострений и госпитализаций, улучшение функциональных показателей. Таким образом, это исследование предоставило истинные доказательства активности и эффективности препарата эрдостеин для лечения пациентов со стабильной ХОБЛ (рис. 6).

Таким образом, с учетом того, что в последних редакциях GOLD четко обозначено место мукорегулирующей терапии в ведении больных ХОБЛ стабильного течения, эрдостеин имеет все основания занять соответствующее место в схемах лечения этой патологии.


Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak