Статины и печень. Коротко о главном

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 18.03.2014 стр. 428
Рубрика: Актуальная проблема

Для цитирования: Драпкина О.М., Фадеева М.В. Статины и печень. Коротко о главном // РМЖ. 2014. №6. С. 428

В 1964 г. Конрад Блох получил Нобелевскую премию за изучение пути биосинтеза холестерина. Именно его работа сделала возможным изобретение препарата, блокирующего этот путь.

Для осуществления эндогенного синтеза холестерина необходимо около 100 реакций. Синтез холестерина можно разделить на 3 этапа, в ходе которых из продуктов гликолиза в печени последовательно образуются мевалонат, сквален и собственно холестерин. Одна из реакций первого этапа (восстановление ГМГ-КоА до мевалоната), катализируемая ГМГ-КоА-редуктазой, является регуляторной в метаболическом пути синтеза холестерина. Фермент активируется под действием инсулина в абсорбтивный период, а инактивируется под действием глюкагона или при увеличении концентрации холестерина.

В 1971 г. доктор из Японии Акира Эндо со своим коллегой в лаборатории Sankyo в Токио начинает исследовать способность продуктов жизнедеятельности культуры грибов Penicillium citrinium подавлять синтез меченного ацетатом холестерина в клеточной культуре. Спустя несколько лет была открыта молекула ML-236B, позже названная компактином, которая ингибировала регуляторный фермент биосинтеза холестерина – ГМГ-КоА-редуктазу. Можно считать, что именно этот препарат стал родоначальником статинов. В 1987 г. появился первый препарат-статин [1, 2].

Статины являются ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат – промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов, участвующих в катаболизме холестерина ЛПНП (основных атерогенных липопротеидов крови).

Таким образом, гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего ХС за счет ХС ЛПНП.

Помимо гиполипидемического действия статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными эффектами [3].

С момента открытия статинов прошло не одно десятилетие, и механизм их действия хорошо изучен.

Доказательства, полученные в результате клинических исследований, создали статинам общепризнанную репутацию эффективных и безопасных гиполипидемических препаратов, однако имеются некоторые данные об их побочных эффектах [4].

Гепатотоксическое действие статинов проявляется в первую очередь повышением аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ). Точный механизм этого повышения не известен. Ряд авторов считают, что такое бессимптомное повышение трансаминаз, скорее, может быть компенсаторной реакцией на снижение уровня липидов, нежели результатом прямого гепатотоксического действия статинов.

Тем не менее, врачи остерегаются назначать статины пациентам с заболеваниями печени. И порой такие больные даже при наличии высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний лишаются этого «золотого стандарта».

Как видно из таблицы 1, самыми востребованными (причем многие годы) являются гиполипидемические препараты. А различные препараты из класса статинов попеременно занимают первое место не только среди продаж гиполипидемических препаратов, но и всех лекарственных средств, представленных на фармакологическом рынке.

В связи с такой востребованностью статинов ответ на возникший вопрос об их безопасности действительно актуален.

Опасны ли статины для печени?

Для ответа на этот вопрос рассмотрим применение статинов при наиболее частых заболеваниях печени, в структуре которых наибольшую распространенность приобрели:

1. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) (71,6%).

2. Вирусный гепатит (ВГ) (13,9%).

3. Алкогольная болезнь печени (АБП) (13,93%) [5].

Статины и НАЖБП

Среди людей с избыточной массой тела частота выявления различных форм НАЖБП составляет 58–74%, а при патологическом ожирении она равна 95–100%. Тесная связь НАЖБП с избыточной массой тела дает основание рассматривать это заболевание как печеночный компонент метаболического синдрома.

В качестве главных звеньев в патогенезе НАЖБП рассматривают инсулинорезистентность и изменение профиля гормонов-регуляторов жирового обмена (лептин, адипонектин и др.), оксидативный стресс и воспалительный процесс.

Периферическая инсулинорезистентность сопровождается гипергликемией и/или гиперинсулинемией. В условиях гиперинсулинемии в жировой ткани усиливается липолиз с высвобождением свободных жирных кислот (СЖК). В гепатоцитах блокируется бета-окисление ЖК, таким образом, ферментная система печени не в состоянии метаболизировать их избыток. Формируются липидные вакуоли – стеатоз печени.

В условиях повышенного поступления СЖК в печень возрастает роль β-пероксисомного и ω-микросомального окисления с участием субъединиц цитохрома Р450, значение митохондриального окисления уменьшается. Вследствие нарушения митохондриального окисления возникает дефицит аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) в клетке, а увеличение интенсивности микросомального окисления сопровождается накоплением активных форм кислорода. При стеатозе это создает предпосылки к перекисному окислению липидов, накоплению высокотоксичного малонового диальдегида и развитию окислительного стресса. На фоне этого за счет сложных взаимодействий между клетками иммунной системы, макрофагами, гепатоцитами происходит гибель гепатоцитов по механизму апоптоза или некроза, возникает воспалительная реакция, идет разрастание фиброзной ткани; стеатоз трансформируется в стеатогепатит, в части случаев прогрессирующий до стадии цирроза [6–8].

Тот факт, что проявления НАЖБП прогрессируют от простого стеатоза до стеатогепатита и цирроза, а в редких случаях даже до гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), подтверждает, что НАЖБП – вовсе не безобидная находка, как считалось ранее.

Исходя из патогенеза, НАЖБП стоит рассматривать не просто как заболевание печени, а как сложный многофакторный процесс, связанный с общими нарушениями обмена веществ. Подход к лечению такого заболевания должен быть комплексным и, вероятно, включать прием статинов [9]. Главный аргумент в пользу статинов – повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с НАЖБП, о чем свидетельствует ряд исследований. У пациентов с НАЖБП сердечно-сосудистые заболевания являются гораздо более частой причиной смерти, чем само заболевание печени [10]. В связи с этим назначение статинов (даже несмотря на их возможные побочные эффекты со стороны печени) кажется оправданным.

Так, трехлетнее проспективное исследование The Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) показало, что из 880 больных НАЖБП, которые принимали статины, лишь менее 1% полностью прекратили прием статина из-за развития побочного эффекта, связанного с поражением печени (отмечалось повышение концентрации АлАТ или АсАТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)).

Более того, в подгруппе больных с исходно повышенной концентрацией АлАТ, АсАТ или гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), которые принимали статины, на фоне начатой терапии отмечено улучшение биохимических показателей функции печени. В течение 3 лет показатели функции печени нормализовались у 89% больных. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне приема статинов снизился на 68%.

Таким образом, у больных со слабовыраженным и умеренным повышением биохимических показателей функции печени, предположительно обусловленным НАЖБП, применение статинов безопасно и может улучшить биохимические показатели функции печени и уменьшить частоту развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Следовательно, у больных с НАЖБП статины не только безопасны, но и нужны им [11].

Так, при сравнении динамики показателей работы печени у 3-х групп пациентов с НАЖБП: 1-я – пациенты с нормальными показателями функциональных печеночных проб, принимавшие статины; 2-я – пациенты с повышенными ферментами, в т. ч. значительно, принимавшие статины; 3-я – с повышением ферментов без назначения статинов, через 6 мес. максимальное повышение уровня трансаминаз по сравнению с исходным отмечалось в 3-й группе. В группе с исходно повышенным уровнем трансаминаз отмечалось преимущественно легкое или умеренное его увеличение [12].

Многочисленные исследования выявили возможные эффекты статинов, объясняющие улучшение биохимических показателей и гистологической картины при НАЖБП. Среди них:

  • снижение уровня окисленных ЛПНП;
  • увеличение на фоне статинов активности фактора транскрипции Nrf2, контролирующего экспрессию множества протективных генов в ответ на оксидативный стресс (антиоксидантное действие);
  • снижение уровня фактора некроза опухоли (ФНО–α), ИЛ-6 и, возможно, С-реактивного белка;
  • уменьшение доставки СЖК в печень;
  • воздействие на сигнальную систему инсулина через изменение обмена адипонектина [13].

Поиск наиболее безопасного статина у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска с сопутствующей НАЖБП продолжается. Исходя из особенностей фармакодинамики статинов следует признать, что гидрофильность молекулы имеет существенное значение для безопасного применения статина. Предпочтителен прием розувастатина. Такие данные подтверждены и собственным клиническим опытом. Результаты исследования СТРЕЛА, оценивающего эффективность и безопасность розувастатина (Мертенила) у пациентов с НАЖБП, продемонстрировали выраженную гиполипидемическую эффективность и высокую безопасность Мертенила у пациентов с метаболическим синдромом. Были доказаны плейотропные свойства Мертенила в виде снижения индекса аугментации и жесткости сосудов у пациентов с артериальной гипертензией, дислипидемией и жировой дистрофией печени.

Статины и вирусные гепатиты

В первую очередь актуальны вопросы возможности использования статинов у пациентов с хроническими вирусными гепатитами (ХВГ), в частности при хронических вирусных гепатитах В и С.

В мире насчитывается примерно 400 млн людей, хронически инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ), и около миллиона ежегодно умирают от заболеваний, связанных с ВГВ-инфекцией. А число людей, инфицированных вирусом гепатита (ВГС), во всем мире может достигать 500 млн.

Безусловно, часть больных ХВГ относится к группе высокого сердечно-сосудистого риска, и, следовательно, таким пациентам необходимы статины.

Ученые из Калифорнии (США) сравнивали изменения биохимических показателей функции печени за 12 мес. лечения, произошедшие в 3-х когортах больных сходного возраста, пола и со схожим индексом массы тела: (I) больные с гиперлипопротеидемией и антителами к ВГС, получавшие статины; (II) пациенты с антителами к ВГС, не получавшие статины; (III) пациенты без антител к ВГС, получавшие статины. В результате, у больных гепатитом С, получавших статины, частота легких и умеренных изменений биохимических показателей функции печени была почти в 2 раза выше, чем у не получавших статины, однако частота тяжелых изменений у них была ниже в 5,5 раз. Среди больных, получавших статины, частота легких и умеренных нарушений, тяжелых нарушений и отмены статинов из-за гепатотоксичности была сходной с больными с выявленными антителами к ВГС и без них. Следовательно, назначение статинов больным хроническим гепатитом С представляется безопасным [14].

Важно, что у 50% пациентов, инфицированных ВГС, наблюдается жировая дистрофия гепатоцитов, причем необходимо дифференцировать две формы стеатоза: помимо ВГС-индуцированного стеатоза выявлен и метаболический. Поэтому статины могут оказывать положительное действие у пациентов с хроническим ВГС [15].

В феврале 2012 г. в Journal of Clinical Oncology были опубликованы результаты, определяющие значимость статинов при ВГВ.

Ю. Цан и соавт. представили данные, что применение статинов может уменьшить риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов, страдающих гепатитом В.

В исследовании приняли участие 33 413 больных ВГВ. В течение 10 лет анализировалось количество вновь возникших случаев ГЦК.

У пациентов, принимавших на фоне ВГВ статины, гепатоцеллюлярный рак встречался на 53% реже. Уровень заболеваемости (на 100 тыс. человек) ГЦК у пациентов, принимавших статины, был 210,9, по сравнению с заболеваемостью пациентов, не получавших статины, – 319,5 (р <0,001). Снижение риска ГЦК ассоциировано с дозозависимым приемом статинов. При низких дозах статинов снижение риска составило лишь 34%, в то время как высокие дозы снижали риск на 66%. В сравнении со статинами в группе контроля, принимавшей гиполипидемические препараты из других групп, статистически значимого снижения риска ГЦК не отмечалось [16].

Вышесказанное позволяет сформулировать важный в практическом отношении вывод: прием статинов снижает не только сердечно-сосудистый риск, но и риск развития некоторых осложнений ХВГ.

Статины и алкогольная болезнь печени

Основным «плацдармом» метаболизма этанола служит печень, где преобразование этанола в токсичный ацетальдегид идет 3 путями:

1) До 85% этанола окисляется цитозольным NAD+- зависимым ферментом печени – алкогольдегидрогеназой (АДГ) до ацетальдегида. При хроническом алкоголизме количество фермента в печени не увеличивается, т. е. он не является индуцируемым ферментом.

Токсический эффект ацетальдегида зависит от его образовавшегося количества, что обусловлено в первую очередь объемом поступившего алкоголя и скоростью его окисления. Темп окисления этанола прямо связан с активностью имеющихся у индивидуума изоферментов АДГ и зависит от скорости дальнейшего метаболизма.

2) Цитохром – Р450-зависимая микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС) локализована в мембране гладкого эндоплазматического ретикулума (ЭР) гепатоцитов и метаболизирует около 10–15% этанола, поступившего в печень. Этот путь окисления этанола происходит при участии одной из изоформ Р450 – изофермента – Р450 II E1.

МЭОС играет незначительную роль в метаболизме небольших доз алкоголя, однако у людей, страдающих хроническим алкоголизмом, наблюдают избирательную индукцию изоформы Р450II E1 (что ускоряет окисление этанола на 50–70%) и конкурентное ингибирование синтеза других изоформ, принимающих участие в метаболизме ксенобиотиков и лекарств [2, 17]. Так, интересующие нас препараты из группы статинов метаболизируются CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 изоферментами цитохрома Р450 [18].

3) Роль каталазной системы, локализованной в пероксисомах цитоплазмы и митохондриях, в метаболизме этанола у человека незначительна.

Ацетальдегид, образовавшийся из этанола, окисляется до уксусной кислоты двумя ферментами: FAD-зависимой альдегидоксидазой и NAD+-зависимой ацетальдегиддегидрогеназой (АлДГ).

Повышение концентрации ацетальдегида в клетке вызывает индукцию фермента альдегидоксидазы. В ходе реакции образуются уксусная кислота, пероксид водорода и другие активные формы кислорода, что приводит к активации перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Другой фермент – АлДГ – окисляет субстрат при участии кофермента NAD+ до ацетата через стадию ацетил-КоА.

На начальных стадиях алкоголизма окисление ацетил-КоА в ЦТК – основной источник энергии для клетки. Избыток ацетил-КоА в составе цитрата выходит из митохондрий, и в цитоплазме начинается синтез ЖК.

Эффективность АлДГ во многом определяется преобладанием изоформы фермента с разной активностью.

Повреждающее действие этанола включает:

  • токсическое действие ацетальдегида;
  • нарушение липидного обмена.

Окисление этанола обусловливает повышенный расход кофермента NAD+ и увеличение соотношения NAD•Н/NAD+. Это приводит к сдвигу вправо реакции: дегидроксиацетонфосфат + NAD•Н + Н+ ⇄ глицеро-3-фосфат + NAD+.

Последствием повышенного синтеза глицеро-3-фосфата является усиление этерификации ЖК и синтеза триглицеридов, что повышает на начальном этапе продукцию ЛПОНП печенью и приводит к гипертри-ацилглицеролемии. При хроническом алкоголизме снижается синтез фосфолипидов и белков в печени, в т. ч. участвующих в формировании ЛПОНП, а также снижается скорость β-окисления. Происходит внутриклеточное накопление ТАГ и ЖК, что приводит к жировой дистрофии печени;

  • повышение клеточного редокс-потенциала (лактат-ацидоз за счет увеличение соотношения NAD•Н/ NAD+, повышенного синтеза лактата из пирувата, торможения глюконеогенеза);
  • снижение активности ферментов митохондрий (и, как следствие, снижение образования АТФ);
  • гипоксию;
  • фиброз;
  • иммунные механизмы (повышение концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, фактора некроза опухоли α (ФНО–α)) [2, 17].

Если абстрагироваться от триггерного фактора (этанол) и запускаемых им метаболических реакций, весь патогенез алкогольной болезни можно свести к следующим звеньям: активация ПОЛ, окислительный стресс, поражение фосфолипидов мембран митохондрий, нарушение системного и клеточного звеньев липидного обмена, накопление в печени жира за счет избыточного синтеза СЖК, снижения скорости β-окисления, снижения синтеза или секреции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [19].

Таким образом, патогенез АБП влючает те же звенья, что и патогенез НАЖБП. Более того, морфологические единицы у АБП идентичны НАЖБП: жировая дистрофия (стеатоз печени), алкогольный гепатит, цирроз печени с возможным исходом в развитие ГЦК. Клинические, лабораторные и инструментальные методы также не позволяют провести четкую границу между различными вариантами стеатогепатита. Нередко у одного пациента метаболический синдром может наслаиваться на регулярный прием алкоголя. Также высказываются предположения о развитии инсулинорезистентности на фоне хронического приема алкоголя.

Следовательно, у многих пациентов границу между АБП и неалкогольным стеатогепатитом четко определить не удается. Значит, для лечения стеатогепатита неалкогольной и алкогольной этиологии порой необходим унифицированный подход [20, 21].

Плейотропные эффекты статинов, их влияние на «жирную» печень побуждают к применению последних и при лечении пациентов с АБП. Статины увеличивают биодоступность оксида азота эндотелия микрососудистого русла печени, защищая печень от ишемии и оксидативного стресса. NO оказывает расслабляющее действие на мышечный слой сосудистой стенки путем стимуляции образования цГМФ. Кроме того, важнейшим в практическом отношении свойством NO выступает его способность ингибировать адгезию нейтрофилов на стенках сосудов [22]. Посредством воздействия на метаболизм оксида азота статины также способны уменьшать портальную гипертензию у пациентов с циррозом печени [13]. Противоположно этанолу статины в исследованиях снижали секрецию ФНО-α моноцитами [23]. Таким образом, статины могли бы быть полезными при АБП. В первую очередь логично использование гидрофильных статинов, в частности, розувастатина. Более широкое применение розувастатина обеспечат качественные биоэквивалентные препараты, например, хорошо изученный препарат Мертенил («Гедеон Рихтер»). На решение врача в случае АБП большое влияние оказывает неуверенность в приверженности пациента рекомендациям полного исключения алкоголя. Поэтому способность алкоголя конкурентно нарушать биотрансформацию статинов в печени приводит к ограничению применения статинов у пациентов с алкогольным гепатитом.

Таким образом, применение статинов у пациентов с неалкогольной, алкогольной болезнью печени, у больных с вирусными гепатитами вне периодов активности оправданно (в случае невыраженного – менее 3 ВГН – повышения уровня трансаминаз). В ближайшем будущем мы будем не защищать, а лечить печень статинами в определенных клинических ситуациях, оправдывая краткий девиз: «Что хорошо для сердца, то хорошо и для печени».

Таблица 1. Топ-5 групп лекарственных средств согласно EphMRA-классификации (классификация Европейской ассоциации исследований фармацевтического рынка (European Pharmaceutical Market Research Association)) по объему продаж на основных фармрынках за 12 мес. – к ноябрю 2012 г. (данные IMS health)
Литература

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak