Исследование Barritt et al. открыло новую эпоху в лечении венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) [10]. Препятствуя дальнейшему распространению венозного тромбоза, использование антикоагулянтов сократило на 25% внутригоспитальную летальность и на 50% – количество легочных эмболий. Принцип постоянного гипокоагуляционного состояния был заложен и в основу вторичной профилактики. По некоторым данным, отсутствие адекватной терапии в течение 1 мес. с момента первого эпизода венозного тромбоза приводит к 25-кратному увеличению частоты рецидива [12]. Это подтверждает необходимость применения антикоагулянтов для вторичной профилактики ТГВ и ТЭЛА [13–16]. Широкое распространение в качестве препаратов выбора для проведения вторичной профилактики ВТЭО в мировой клинической практике получили антагонисты витамина К (АВК), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и новые пероральные антикоагулянты (ПАК), недавно появившиеся на рынке.
Общепризнанный «золотой стандарт» вторичной профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА на сегодняшний день – АВК. Наиболее популярным и изученным препаратом этой группы является Варфарин. Случайно открытое в 1929 г. соединение – кумарин, на базе которого были синтезированы и другие ПАК (в т. ч. и Варфарин в 1948 г.), долгое время использовалось лишь в качестве крысиного яда [17, 18]. Однако успешное лечение пациента после попытки суицида [19] привело в 1954 г. к тому, что Варфарин был разрешен к применению в качестве лекарственного средства (ЛС) [20].
Механизм действия препарата долгое время был не до конца понятен [21], но в 1978 г. была выявлена связь с блокадой конечного этапа синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови в печени: VII, X, IX, II (протромбина) и 2-х антикоагулянтов (протеинов С и S) [22]. Скорость ингибирования факторов свертывания неодинакова [23]. Сначала снижается уровень фактора VII, затем, через 1–3 сут, – IX, X и последним, примерно на 3–4 сут, – уровень протромбина. Параллельно снижению проконвертина (фактор VII) уменьшается концентрация протеина С [24], что может привести к сдвигу гемостатического баланса в сторону гиперкоагуляции в первые 24–48 ч лечения [14]. Поэтому антикоагулянты прямого и непрямого действия рекомендуют использовать совместно не менее 4–5 дней [22, 25]. Доза препарата должна подбираться индивидуально в связи с наличием у пациентов фармакокинетических (скорость всасывания, метаболизм, клиренс) и фармакодинамических (реакция гемокоагуляции) особенностей, которые к тому же могут изменяться в зависимости от характера питания, приема дополнительных ЛС [22, 26, 27, 29].
В дальнейшем дозу Варфарина подбирают в зависимости от международного нормализованного отношения (МНО), которое следует определять после приема 2-х или 3-х начальных доз препарата. В последующем МНО необходимо определять ежедневно или 1 раз в несколько дней до получения стабильных терапевтических значений показателя, затем 2–3 р./нед. на протяжении 1–2 нед. После достижения стабильных терапевтических значений МНО следует определять не реже чем каждые 4 нед. (более частая оценка целесообразна у больных со значительными колебаниями показателя). Если требуется коррекция (увеличение или уменьшение) дозы препарата, следует повторить цикл более частого определения МНО, пока снова не будут достигнуты стабильные значения показателя.
Одна из возможных схем подбора дозы Варфарина представлена в таблице 1.
НМГ обладают высокой биодоступностью при подкожном введении, легко дозируются в зависимости от массы тела, не требуют лабораторного контроля состояния гемостаза. Использование НМГ в качестве средства профилактики венозного тромбоза имеет давнюю историю [28]. Однако в качестве средств вторичной профилактики их повсеместное использование началось не так давно. В реальной клинической практике с профилактической целью чаще всего применяют стандартные дозы НМГ, т. к. имеются исследования (в т. ч. с уровнем доказательности А), указывающие на возможность назначения НМГ без учета анти-Ха-активности [31]. Из-за относительно высокой стоимости НМГ и неудобства ежедневных инъекций большинство пациентов переводится на амбулаторном этапе лечения на АВК. Предположение об эффективности вторичной профилактики НМГ при антифосфолипидном синдроме, резистентности к Варфарину (>105 мг/нед.), рецидиве ТГВ, несмотря на адекватную терапию АВК, нашло свое подтверждение [30]. Использование НМГ признано целесообразным у больных с онкологическими заболеваниями; высокой вероятностью геморрагических осложнений; низкой комплаентностью к проведению амбулаторного контроля свертываемости крови при приеме непрямых антикоагулянтов; предстоящим в ближайшее время оперативным лечением; во время беременности [31, 32]. При сравнительном анализе эффективности терапии АВК и НМГ частота рецидива ТГВ составляла 5,7% против 4,9% соответственно [35], что подчеркивает равнозначность профилактических стратегий. Данное обстоятельство явилось ключевой предпосылкой для формирования рекомендаций American College of Chest Physicians (ACCP) 2012 г. [31], в которых при выборе антикоагулянта для вторичной профилактики незначительное преимущество отдается АВК (степень рекомендации 2С). Однако подчеркивается, что выбор препарата в первую очередь зависит от возможностей самого пациента, который должен быть комплаентен к частому титрованию дозы антикоагулянта при использовании АВК или не испытывать трудностей в связи с парентеральным введением НМГ и их более высокой стоимостью.
Еще одна важная группа препаратов для вторичной профилактики – прямые ПАК, недавно появившиеся на рынке. Их безусловным и важным преимуществом является возможность перорального приема при сохраненной клинической эффективности. Доза ЛС не требует постоянного титрования, лабораторного мониторинга показателей свертываемости, а действие препарата не имеет поливалентных зависимостей от пищевых привычек пациента.
Первым ЛС для перорального применения из этой подгруппы стал ксимелагатран [92], продемонстрировавший достаточную эффективность в профилактике и лечении ВТЭО в нескольких клинических исследованиях II—III фаз. Ксимелагатран с 2004 г. начал использоваться в Европе для профилактики ВТЭО в хирургической и ортопедической практике. Однако с 2006 г. его использование было прекращено в связи с выявленной гепатотоксичностью и некоторыми другими побочными эффектами.
Другой пероральный ингибитор тромбина, активно используемый в настоящее время, – дабигатрана этексилат. Он изучен в 2-х исследованиях III фазы: REMEDY и RE-SONATE [34] в качестве средства вторичной профилактики. Было показано, что эффективность дабигатрана при вторичной профилактике ВТЭО в дозе 150 мг 2 р./сут сопоставима с эффективностью Варфарина (частота повторных венозных тромбозов и эмболий 1,8% против 1,3% соответственно).
Ривароксабан – прямой ингибитор фактора Ха для перорального применения [36]. Два клинических исследования EINSTEIN DVT & PE подтвердили эффективность ривароксабана при профилактике ВТЭО в дозе 20 мг 1 р./сут после перенесенных ранее ТГВ [37]. При сравнительном анализе использования АВК и ривароксабана частота рецидива составляла 3,0% против 2,1% (p<0,001).
Представленные данные позволяют уверенно говорить о сопоставимой эффективности препаратов всех групп. Варфарин и его аналоги обладают рядом несомненных преимуществ, такими как возможность перорального приема, низкая стоимость, изученность. Применение АВК сопряжено с рядом существенных недостатков – сложностью контроля коагуляционного статуса, что влечет частые осложнения в виде геморрагий. Данное обстоятельство зачастую определяет преждевременный отказ от продолжения терапии и, как следствие, рецидив венозного тромбоза и ТЭЛА. Между тем краеугольным камнем вторичной профилактики является ее длительность. Сравнение терапии в течение 1-го и 3-х мес. после впервые возникшего венозного тромбоза показало, что рецидив произошел у 7,8 и 4,0% больных соответственно [38].
При 6-месячном курсе терапии АВК частота рецидива тромбоза снижается в 2 раза за 2-летний период наблюдения по сравнению с 6-недельным курсом (с 18,1 до 9,5%) [39, 40]. По данным S. Schulman et al. [41], за 4–летний период наблюдения после повторного эпизода тромбоза у пациентов, принимавших АВК 6 мес., ретромбоз возник в 20,7% случаев и лишь у 2,6% из тех, кто продолжал профилактический прием.
Основным паттерном выбора ЛС для вторичной профилактики ТГВ и ТЭЛА является профиль безопасности – частота возникновения больших и малых кровотечений, риск возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ), кумариновые некрозы кожи. Только взвешенный подход к той или иной клинической ситуации позволяет оптимально подобрать терапию.
Данные, полученные при сравнительном анализе возникновения кровотечений с использованием АВК и НМГ через 3 мес. проведения вторичной профилактики, не стоит воспринимать с точки зрения абсолютных значений – частота кровотечений в каждом исследовании разная и может отличаться в несколько раз, что, по-видимому, обусловлено синопсисом протоколов. Наиболее важной представляется оценка взаимоотношений частот в том или ином исследовании.
В основном развитие кровотечений при приеме Варфарина происходит на госпитальном этапе и связано непосредственно с подбором дозы препарата. При оттитрованной дозе риск возникновения геморрагических осложнений тот же, что и при использовании антикоагулянтов других классов. Особняком стоит группа онкологических больных, у которых риск фатальных геморрагий намного выше [42]. Основой терапии для этой категории следует считать НМГ – при их использовании количество кровотечений и летальных исходов меньше [42], чем при использовании АВК.
Общий алгоритм лечения и проведения вторичной профилактики у онкологических больных представлен на рисунке 1 [43].
К сожалению, на данный момент не существует обширного опыта использования прямых ПАК в качестве средства вторичной профилактики ТГВ и ТЭЛА у этой категории пациентов, что не позволяет использовать их в рутинной клинической практике.
Другим важным осложнением применения любых антикоагулянтов являются некрозы кожи [48, 49]. Патогенез этого состояния зависит от класса используемого препарата – препаратов кумаринового ряда либо прямых парентеральных антикоагулянтов. ГИТ относится к парадоксальным феноменам антикоагулянтной терапии. Тромбоцитопеническое состояние (уровень тромбоцитов менее 60,00х109/л) развивается чаще всего на 5–10 сут использования гепаринов, причем нефракционированные (НФГ) формы индуцируют образование иммунных комплексов значительно чаще низкомолекулярных препаратов – 5% против 1% [47]. При этом состоянии молекулы гепарина связываются с агрегациями тромбоцитов и тромбоцитарного фактора 4, формируя таким образом иммуногенный комплекс [44]. Его активация в свою очередь приводит к формированию тромботических масс за счет взаимодействия FcγIIa-рецепторов [45].
Таким образом, несмотря на адекватную терапию, основным клиническим проявлением ГИТ является возникновение тромбоэмболических осложнений не только венозной, но и артериальной системы. Причем нарастание уровня венозного тромбоза и ТЭЛА наблюдается в 4 раза чаще, чем артериальные эмболии [46]. Еще более редким осложнением является гепарин-индуцированный некроз кожи. Возможность формирования ГИТ обусловливает необходимость периодического проведения лабораторного контроля уровня тромбоцитов при использовании НМГ.
Кумариновые некрозы кожи связаны прежде всего с недостаточностью протеинов C и S, Лейденовской мутацией, мутацией гена протромбина и антифосфолипидным синдромом [50–52]. Манифестация подобного осложнения происходит на 8–10 сут терапии, однако имеются сообщения и о более поздних сроках – от 15 сут до 1 мес. [53, 54]. Наиболее часто происходит поражение областей с выраженной подкожно-жировой клетчаткой: молочных желез, бедер, передней брюшной стенки [55].
Представленные данные убедительно демонстрируют отсутствие идеального антикоагулянта, необходимого для проведения вторичной профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Каждое из описанных ЛС имеет свои преимущества и недостатки, ряд показаний и противопоказаний, что требует индивидуального подхода к каждой клинической ситуации. Сводные данные представлены в таблице 2, из которой видно, что наиболее широкими показаниями для осуществления вторичной профилактики обладают АВК. Отдельного внимания заслуживает тот факт, что по рекомендациям ACCP (2012) использование НМГ представляется предпочтительным в сравнении с использованием дабигатрана и ривароксабана, которые на данный момент уже имеют официальные показания для профилактики рецидива ТГВ на территории США (степень рекомендации 2B–2C) [31].
Узкий коридор возможностей использования прямых ПАК обусловлен, по-видимому, их низкой степенью изученности и отсутствием данных обширных рандомизированных исследований (рис. 2).
Варфарин в отличие от препаратов других групп, безусловно, требует лабораторного контроля коагуляционного состояния. Между тем именно адекватный мониторинг МНО является залогом успешного лечения и профилактики, позволяющих свести осложнения к минимуму. Среди возможных причин, которые могут приводить к изменению показателя МНО, и, как следствие, к коррекции дозы Варфарина со всеми вытекающими в отношении коагулянтного потенциала крови последствиями, называют погрешности определения в лаборатории, нарушение режима приема, разовое использование лекарств, которые взаимодействуют с Варфарином, нарушение диеты. Кроме того, на показатели МНО может оказать влияние развившееся интеркуррентное заболевание. К сожалению, у многих пациентов значения МНО, несмотря на все усилия по поддержанию целевого интервала, постоянно меняются. Риск как рецидива ВТЭО, так и геморрагических осложнений у таких больных существенно выше. Лечащие врачи должны постоянно напоминать этим пациентам о важности соблюдения диеты и необходимости более частого контроля МНО.
АВК на сегодняшний день являются «золотым стандартом» проведения вторичной профилактики ВТЭО. Использование прямых ПАК имеет широкие перспективы использования, но требуется накопление дальнейшего опыта их применения.
