Железодефицитные состояния в акушерстве и гинекологии.Грани проблемы. Современное лечение

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №1 от 31.01.2011 стр. 24
Рубрика: Акушерство

Для цитирования: Тихомиров А.Л., Сарсания С.И., Ночевкин Е.В. Железодефицитные состояния в акушерстве и гинекологии.Грани проблемы. Современное лечение // РМЖ. 2011. №1. С. 24

Эпидемиология Железодефицитные состояния и железодефицитная анемия (ЖДА) являются общенациональной проблемой систем здравоохранения различных стран, так как это самая распространенная патология в мире после респираторных вирусных инфекций.

Эпидемиология
Железодефицитные состояния и железодефицитная анемия (ЖДА) являются общенациональной проблемой систем здравоохранения различных стран, так как это самая распространенная патология в мире после респираторных вирусных инфекций.
По данным Минздрава России, за 2000 г. было отмечено 1 278 486 случаев болезней крови и кроветворных органов, из них более 86% приходится на анемии.
Исследование Всемирной Организации Здраво­охранения (ВОЗ) и Мирового банка свидетельствуют о том, что ЖДА является третьей по распространенности причиной временной потери трудоспособности у женщин в возрасте 15–44 лет.
С точки зрения значимости для общественного здравоохранения распространенность ЖДА в популяции, по мнению экспертов ВОЗ, может быть: умеренной – от 5 до 19,9%; средней – от 20 до 39,9% и значительной – 40% и более. При этом экспертами ВОЗ отмечено, что при распространенности анемии более 40% проблема перестает быть чисто медицинской и требует принятия мер на государственном уровне. К таким мерам относятся фортификация (обогащение наиболее употребляемого населением продукта питания железом) и саплиментация (применение препаратов железа населением, представляющим собой группы риска развития анемии).
В программе ЮНИСЕФ «Micronutrient Initiative» показана взаимосвязь между ЖДА и следующими экономически значимыми факторами: снижением реальной работоспособности, увеличением материнской смертности, негативным влиянием на развитие ребенка.
В соответствии с решением, принятым Генеральной Ассамблеей ООН в 2002 году, руководители национальных систем здравоохранения должны способствовать разработке и внедрению комплекса территориально адаптированных мер, направленных на снижение распространенности анемии к 2010 г. К тому же мероприятия, направленные на борьбу с анемией, должны соответствовать принципам доказательной медицины.
Подчеркнем еще раз, что в настоящее время во всем мире отмечается высокая распространенность железодефицитной анемии, которая рассматривается, как клинико–гематологический симптомокомплекс, характеризующийся нарушением образования гемоглобина вследствие дефицита железа в сыворотке крови и костном мозге и развитием трофических нарушений в органах и тканях. По данным МЗ РФ, частота анемии увеличилась за последние 10 лет более чем в 6 раз. Воз­растные группы, в которых анемия встречается чаще – это женщины детородного возраста, беременные и дети в возрасте12–17 лет. Распространенность ЖДА у детей меняется с возрастом. В период быстрого роста дефицит железа достигает 50%, при этом превалируют девочки (они быстрее растут, и у них появляются менструальные кровопотери). Среди детей от многоплодной беременности и детей с опережающим обычные нормы ростом ЖДА на первом году жизни выявляется более чем в 60% наблюдений. В пожилом возрасте половая разница постепенно исчезает, даже наоборот, отмечается преобладание мужчин с дефицитом железа. По данным официальной статистики Минздрава Рос­сии, из числа женщин, закончивших беременность, в 1995 г. анемия зарегистрирована у 34,4%, а в 2000 г. – у 43,9%.
Анемия, изменяя гомеостаз материнского организма вследствие обменных, волемических, гормональных, иммунологических и других нарушений, способствует развитию акушерских осложнений [Шехтман М.М., 2000; Bondevik G.T., Eskeland B., 2000; Давыдова Б.Г., 2000; Линева О.И., Гильмиярова Ф.Н., 2001]. Частота их находится в прямой зависимости от степени тяжести анемии. Ранний токсикоз у пациенток с ЖДА развивается в 23–28% случаев; угроза прерывания беременности встречается в 12–15% случаев, а преждевременные роды в 11–42%. С ЖДА связывают возрастающую частоту преждевременных родов и недоношенных детей. У беременных с дефицитом железа в 2–3 раза чаще, чем у женщин с нормальным уровнем гемоглобина, развивается гестоз. Сочетание ЖДА и гестоза наблюдается у 14,5–50% женщин [Алиева М.С., 2005; Бакуева Н.М., 2003; Далгатова С.В., 2000; Ома­ров Н.С.–М., 1999].
В отдельных группах населения частота встречаемости железодефицитных состояний достигает 50 и даже 70–80%. [Александрова В.А., Александрова Н.И., 2002; WHO 2001].
Наряду с истинной ЖДА существует скрытый дефицит железа, который в Европе и России составляет 30–40%, а в некоторых регионах (Север, Северный Кавказ, Восточная Сибирь) – 50–60%. Дефицит железа определяется у 20–25% всех младенцев, 43% детей в возрасте до 4 лет и до 50% подростков (девочки) (ВОЗ, 1992).
В соответствии с предложенной В.А. Бурлевым и соавт. (2006 г.) классификацией различают три стадии дефицита железа: предлатентный, латентный и манифестный.
Предлатентный дефицит железа характеризуется снижением запасов микроэлемента, но без уменьшения расходования железа на эритропоэз. Латентный дефицит железа – полное истощение запасов микроэлемента в депо, однако признаков развития анемии еще нет. Манифестный дефицит железа, или железодефицитная анемия – возникает при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляется симптомами анемии и гипосидероза.
Обмен железа
Железо – жизненно важный для человека элемент, входит в состав гемоглобина, миоглобина, играет первостепенную роль во многих биохимических реакциях. В комплексе с порфирином, будучи включенным в структуру соответствующего белка, железо обеспечивает связывание и высвобождение кислорода, принимает участие в целом ряде важных окислительно–восстановительных процессов. Участвует в активности оксидоредукции многочисленных митохондриальных энзимов, в синтезе ДНК (в составе коэнзима редуктазы рибонуклеотидов).
Железосодержащие биомолекулы выполняют следующие основные функции:
1. Транспорт электролитов (цитохромы, железосеропротеиды).
2. Транспорт и депонирование кислорода (миоглобин, гемоглобин и др.).
3. Участие в формировании активных центров окислительно–восстановительных ферментов (оксидазы, гидроксилазы и др.).
4. Транспорт и депонирование железа (трансферрин, ферритин и др.).
Запас железа или в форме ферритина (легко мобилизируемая форма резерва) или в форме гемосидерина (трудно мобилизуемая форма резерва). Плазмати­ческий транспорт включает трансферритиновое железо и составляет приблизительно 1% железа от общего объема организма.
5. Обеспечение функций иммунокомпетентных клеток.
Также были открыты два основных регулятора го­мео­стаза железа, протеин HFE и гепсидин.
В работах последних лет некоторыми исследователями доказана роль гепсидина в контроле энтероцитарного, плацентарного и макрофагального метаболизма железа.
Мембранный протеин HFE (ранее называемый HLA–A) регулирует эндоцитоз рецептора трансферрина в клетку. Повреждение структуры протеина HFE может привести к неконтролируемому ускорению захвата железа в клетку и таким образом к гемохроматозу.
В норме процессы обмена железа в организме строго регулируются, поэтому их нарушение сопровождается либо его дефицитом, либо его избытком. Естественно, в организме есть приспособительные механизмы для предотвращения ферродефицита, в частности, повышение всасываемости железа в тонкой кишке, однако если не устранить причину ферродефицита, происходит «срыв» адаптационных механизмов.
У женщин суточная потребность в железе составляет 1,5–1,7 мг, при обильных менструальных кровотечениях она возрастает до 2,5–3 мг. Значительно увеличивается суточная потребность в железе в период беременности и нормально протекающих родов (в 2 раза), лактации (в 10 раз).
При потерях крови с выведением из организма более 2 мг железа в сутки развивается дефицит железа. Для естественного восстановления запаса железа в организме после родов потребуется 4–5 лет, а после обильной менструации – до полугода. Поэтому восполнять «утраченное» железо при помощи диеты – нерационально, а порой и опасно.
У беременных значительная часть усвоенного железа поступает в плаценту, костный мозг, печень. В первом триместре беременности и частично во втором происходит увеличение запасов железа, об этом свидетельствуют показатели гемоглобина: 120–135 г/л. Со второй половины беременности, особенно в третьем триместре и послеродовом периоде, содержание резервного железа снижается. Соответственно ниже и показатели гемоглобина — от 118 до 122 г/л. Даже при физиологическом течении беременности и отсутствии признаков ЖДА концентрация сывороточного железа достоверно снижается.
Основным источником железа для человека являются пищевые продукты животного происхождения (мясо, свиная печень, почки, сердце, желток), которые содержат железо в наиболее усвояемой форме (в составе гемма). Количество железа в пище при полноценном и разнообразном питании составляет 10–15 мг Fe/сут., из которых только 10–15% усваивается организмом. Усвоение железа из продуктов снижается после их тепловой обработки, при замораживании, длительном хранении. При анемии усвоение железа увеличивается до 30%.
Железо абсорбируется преимущественно в двенад­цатиперстной кишке и проксимальных отделах тощей кишки. В физиологических условиях всасывание железа в кишечнике состоит из последовательных стадий: захват щеточной каймой клеток слизистой оболочки; мембранный транспорт; внутриклеточный перенос и образование запасов в клетке; освобождение из клетки в кровоток [Strai S.K.S., Bomford A., McArdle H.I., 2002].
В кишечнике взрослого человека всасывается примерно 1–2 мг железа в сутки. Энтероциты ворсинок двенадцатиперстной кишки и проксимальной части тощей кишки ответственны почти за полную абсорбцию геминического и негеминического железа. Эти энтероциты являются результатом созревания и миграции мультипотентных исходных клеток, располагающиеся в дуоденальных криптах. Чтобы попасть из интестинального просвета в плазму, железо должно пересечь апикальную мембрану, сам энтероцит, а затем базолатеральную мембрану. Часть железа после поступления в энтероцит остается в нем и выводится при его отмирании и слущивании. Чем больше запасы железа в организме, тем большее его количество выводится таким путем.
Механизмы всасывания различны для двух типов всасывания железа, присутствующего в пище: негемового и гемового. Легче абсорбируется железо в составе гемма, нежели вне него. Абсорбция негемового железа определяется диетой и особенностями желудоч­но–ки­шечной секреции.
В индустриально развитых странах среднее содержание негемового железа в пище значительно выше, чем в развивающихся, и составляет 10–14 мг. Однако, по мнению ряда зарубежных авторов, даже в развитых странах женщины, придерживаясь модных диет, испытывают недостаток железа в пище [Heath A.L., Fair­weather–Tait S.J., 2002 г.].
Абсорбцию железа тормозят: танины, содержащиеся в чае, карбонаты, оксалаты, фосфаты, этилендиаминтетрауксусная кислота, используемая в качестве консерванта, молоко, растительные волокна, отруби, антацидные препараты, тетрациклины. Аскорбиновая, лимонная, янтарная кислоты, фруктоза, цистеин, сорбит, никотинамид – усиливают всасывание железа. Геминовые формы железа мало подвержены влиянию пищевых и секреторных факторов. Степень абсорбции железа зависит как от его количества в потребляемой пище, так и от биодоступности.
Обмен железа между тканевыми депо осуществляется специфическим переносчиком – плазматическим белком трансферрином, который представляет собой JЗ–глобулин, синтезируемый в печени. Транс­феррин, содержащий железо, связывается с поверхностными рецепторами эритрокариоцитов, после чего начинается эндоцитоз: железо остается связанным с митохондриями клеток, а трансферрин без железа, как апотрансферрин, возвращается в сосудистое русло. Лишь одна треть трансферрина насыщена железом, остальное хранится в виде апотрансферрина.
При повышеной потребности в железе цикл рецептора трансферрина ускоряется и все больше рецепторов располагается на поверхности клетки. При этом внешняя (внеклеточная) часть рецептора все чаще подергается атаке экстрацеллюлярных протеаз.
В результате воздействия протеаз от рецептора отделяется и попадает в кровь довольно стабильный фрагмент — пептид с молекулярным весом 95 кД, называемый «растворимым» рецептором трансферрина (soluble transferring receptor sTfR), концентрацию которого в сыворотке крови можно определить при помощи иммунологических методов. Уровень sTfR в крови отражает активность цикла рецептора трансферрина. Счита­ется, что, связывая железо, трансферрин одновременно предохраняет ткани от действия активных радикалов кислорода, а также тормозит рост микробов, нуждающихся в железе. В норме концентрация трансферрина в плазме составляет 250 мг/дл, что позволяет плазме связывать 250–400 мкг железа на 100 мл плазмы. Это так называемая общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС). В норме трансферрин насыщен железом на 20–45%. Насыщение менее чем на 20% расценивается, как недостаточно активный кругооборот железа, т.е. наступает железодефицитный эритропоэз. Перенос железа через плаценту является активным процессом, т.к. транферрин не проникает через плацентарный барьер и идет только от матери к плоду, создавая повышенный, по сравнению с матерью, уровень сывороточного железа. Не соединившееся с трансферрином железо поступает в костный мозг (где включается в гем нормобластов), клетки печени (запасы ферритина) и другие клетки, где в составе более 70 железосодержащих ферментов участвует в различных физиологических процессах. Чем выше насыщение трансферрина железом, тем выше утилизация железа тканями.
В молекуле ферритина железо локализуется внутри протеиновой оболочки (апоферритин), которая может поглощать Fe2+ и окислять его до Fe3+. Синтез апоферритина стимулируется железом. В норме концентрация ферритина в сыворотке тесно коррелирует с его запасами в депо, при этом концентрация ферритина, равная 1 мкг/л, соответствует 10 мкг железа в депо. Уровень сывороточного ферритина зависит не только от количества железа в тканях депо, но и от скорости высвобождения ферритина из тканей. Гемосидерин представляет собой деградированную форму ферритина, в которой молекула теряет часть протеиновой оболочки и денатурируется. Большая часть депонированного железа находится в виде ферритина, однако по мере увеличения количества железа увеличивается и его часть, существующая в виде гемосидерина. Ферритин накапливается в макрофагах печени, селезенке, и, как показали исследования последних лет, – в головном мозге. Концентрация железа в головном мозге достигает 21,3 мг на 100 мг, тогда как в печени – всего 13,4 мг на 100 мг. [Воробьев П.А., 2000].
У плода запасы железа создаются матерью: во время беременности она передает через плаценту будущему ребенку около 300 мг железа. Наиболее активно процесс передачи железа происходит на 28–32–й неделе беременности и нарастает параллельно увеличению веса плода – примерно 22 мг железа в неделю. Часть железа накапливается в запасах плаценты в виде плацентарного ферритина и при снижении запасов железа у матери начинает высвобождаться из плацентарных запасов, обеспечивая растущие потребности плода в железе. Насыщение плода железом может быть снижено при фетоплацентарной недостаточности, при патологическом течении беременности, многоплодной беременности. После рождения ребенок получает железо с грудным молоком. Если у кормящей матери в период беременности имелся некомпенсированный дефицит железа, то и в молоке будет отмечаться недостаточная его концентрация. Вместе с тем растущий ребенок потребляет большое количество железа, истощая, даже в норме, его запасы в собственном депо.
Физиологические потери железа с мочой, потом, калом, волосами, ногтями, независящие от пола, составляют 1–2 мг/сут; у менструирующих женщин – 2–3 мг/сут. Однако при обильной менструации женщина за несколько дней может потерять от 50–150 мг железа, а при наличии таких заболеваний, как миома матки, эндометриоз, потеря может доходить до 500 мг. При кормлении грудью большое количество железа теряется с молоком.
Суммарная потеря железа, связанная с нормально протекающей беременностью, родами и лактацией, составляет около 1400 мг, и для ее восполнения требуется 2–3 года.
Таким образом, потребность в железе существенно варьирует в зависимости от пола, возраста, физиологического состояния и других факторов (табл. 1).
Этиология ЖДА
Хронические постгеморрагические ЖДА
1. Маточные кровотечения
Меноррагии различного генеза, гиперполименорея (menses более 5 дней, особенно при появлении первых менструаций до 15 лет, при цикле менее 26 дней, наличие сгустков крови более суток), нарушение гемостаза, аборты, роды, миома матки, аденомиоз, внутриматочные контрацептивы, злокачественные опухоли.
Генез патологической кровопотери при подслизистой миоме матки связан прежде всего с ростом и локализацией миоматозных узлов, увеличением менструирующей поверхности, а также особенностями строения сосудов, кровоснабжающих подслизистые узлы (в этих сосудах утрачена адвентициальная оболочка, что повышает их проницаемость). Причины возникновения патологической менструальной кровопотери при аденомиозе определяются, в первую очередь, поражением мышечного слоя матки.
2. Кровотечения из ЖКТ
При выявлении хронической кровопотери проводится тщательное обследование пищеварительного тракта «сверху донизу» с исключением заболеваний ротовой полости, пищевода, желудка, кишечника, глистная инвазия анкилостомой.
3. Донорство (у 40% женщин приводит к скрытому дефициту железа, а иногда – главным образом у женщин–доноров с многолетним стажем (более 10 лет) – провоцирует развитие ЖДА. При сдаче 500 мл крови теряется 250 мг железа (5–6% всего железа организма). Потребность в железе у женщин–доноров составляет 4–5 мг.
При обследовании больших групп доноров в Москве отклонения в показателях обмена железа и признаки железодефицита были отмечены у 20,6–49,3% обследованных [Левина А.А., 2001; Козинец Г.И., 2003]. Частое взятие крови из вены у длительно болеющих и многократно обследующихся пациентов также может быть причиной дефицита железа.
4. Другие кровопотери (носовые, почечные, ятрогенные, искусственно вызванные при психических заболеваниях).
5. Кровоизлияния в замкнутые пространства (легочный гемосидероз, гломические опухоли, особенно при изъязвлении, эндометриоз).
ЖДА, связанные с повышенной потребностью
в железе
Беременность, лактация, период полового созревания и интенсивного роста, воспалительные заболевания, интенсивные занятия спортом, лечение витамином В12 у больных с В12–дефицитной анемией.
Во время гестации железо усиленно расходуется вследствие интенсификации обмена веществ: в I триместре потребность в нем не превышает потребность до беременности, во II триместре увеличивается до 2–4 мг, в III триместре возрастает до 10–12 мг/сут. За весь гестационный период на кроветворение расходуется 500 мг железа, из них на потребности плода – 280–290 мг, плаценты – 25–100 мг. К концу беременности неизбежно наступает обеднение железом организма матери в связи с депонированием его в фетоплацентарном комплексе (около 450 мг), увеличением объема циркулирующей крови (около 500 мг) и в послеродовомпериоде в связи с физиологической кровопотерей в III периоде родов (150 мг) и лактацией (400 мг). Про­цесс всасывания железа на протяжении беременности усиливается и составляет в I триместре 0,6–0,8 мг/сут, во II триместре 2,8–3 мг/сут, в III триместре до 3,5–4 мг/сут. Однако это не компенсирует повышенный расход железа, особенно в период костномозгового кроветворения плода (16–20 недель беременности), и увеличивается масса крови в материнском организме. Уровень депонированного железа у 100% беременных к концу гестационного периода снижается.
Одним из наиболее важных патогенетических механизмов развития анемии беременных является неадекватно низкая продукция эритропоэтина (ЭПО). В угнетении продукции эндогенного ЭПО играет роль избыточная продукция провоспалительных цитокинов, и прежде всего TNF–α, которая может иметь несколько причин, важнейшая из них – латентно текущие инфекции (прежде всего урогенитальные). Установлено, что плацента в условиях гипоксии способна в больших количествах продуцировать провоспалительные цитокины. Помимо состояний гиперпродукции провоспалительных цитокинов, вызванных собственно беременностью, возможна их гиперпродукция при сопутствующих хронических заболеваниях (хронические инфекции, ревматоидный артрит и др.).
ЖДА, связанные с нарушением
поступления железа
Алиментарная (нутритивная) ЖДА. Неполноценное питание с преобладанием мучных и молочных продуктов. Имеет значение и сниженное содержание микроэлементов (меди, марганца, кобальта) в воде и пище. Нарушение всасывания (энтериты, резекция кишечника, желудка, целиакия и др.).
В последние годы изучается роль хеликобактерной инфекции в развитии ЖДА. Отмечено, что в некоторых случаях обмен железа в организме при эрадикации хеликобактера может нормализоваться и без дополнительных мер [Kurekci A.E., et al., 2005].
ЖДА, связанные с нарушением транспорта железа
Врожденная антрансферринемия, наличие антител к трансферрину, снижение трансферрина за счет общего дефицита белка.
В очень редких случаях причиной анемии является нарушение образования гемоглобина вследствие недостаточного использования железа (нарушение взаимообмена железа между протоплазмой и ядром).
В последние годы были проведены исследования, которые выявили предрасположенность к ЖДА у лиц, имеющих в генотипе мутантную форму гена цитохрома 4501А1.
Клиника ЖДА
Клиническая картина ЖДА складывается из общих симптомов анемии, обусловленных гемической гипоксией, и признаков тканевого дефицита железа (сидеропенический синдром).
Общеанемический синдром: слабость, повышенная утомляемость, головокружение, головные боли (чаще в вечернее время), одышка при физической нагрузке, ощущение сердцебиения, синкопальные состояния, мелькание «мушек» перед глазами при невысоком уровне АД. Часто наблюдается умеренное повышение температуры, нередко сонливость днем и плохое засыпание ночью, раздражительность, нервность, конфликтность, плаксивость, снижение памяти и внимания, ухудшение аппетита. Выраженность жалоб зависит от адаптации к анемии. Лучшей адаптации способствует медленный темп анемизации.
Сидеропенический синдром обусловлен дефицитом ряда ферментов (цитохромы, пероксидазы, сукцинатдегидрогеназа и др.), в состав которых входит железо. Дефицит этих ферментов, возникающий при ЖДА, способствует развитию многочисленных симптомов:
1. Изменение кожи и ее придатков (сухость, шелушение, легкое образование трещин, бледность). Воло­сы тусклые, ломкие, «секутся», рано седеют и выпадают. У 20–25% больных отмечаются изменения ногтей: истончение, ломкость, поперечная исчерченность, иногда ложкообразная вогнутость (койлонихия).
2. Изменения слизистых оболочек (глоссит с атрофией сосочков, трещины в углах рта, ангулярный стоматит).
3. Изменения со стороны ЖКТ (атрофический гастрит, атрофия слизистой пищевода, дисфагия). Затруднение глотания сухой и твердой пищи.
4. Мышечная система. Нарушение синтеза миоглобина приводит к развитию миастении (вследствие ослабления сфинктеров появляются императивные позывы на мочеиспускание, невозможность удерживать мочу при смехе, кашле, иногда ночное недержание мочи у девочек). Следствием миастении могут быть и невынашивание беременности, осложнения в процессе беременности и родов (снижение сократительной способности миометрия).
5. Пристрастие к необычным запахам.
6. Извращение вкуса. Наиболее часто у детей и подростков. Выражается в стремлении есть что–либо малосъедобное.
7. Сидеропеническая миокардиодистрофия, склонность к тахикардии, гипотонии.
8. Нарушения в иммунной системе (снижается уровень лизоцима, В–лизинов, комплемента, некоторых иммуноглобулинов, снижение уровня Т– и В–лимфоцитов, что способствует высокой инфекционной заболеваемости при ЖДА и появлению вторичного иммунодефицита комбинированного характера) (WHO, 2001).
9. Изменения со стороны нервной системы (повышенная утомляемость, шум в ушах, головокружение, головные боли, снижение интеллектуальных возможностей).
При дефиците железа нарушается миелинизация нервных стволов, что, по–видимому, носит необратимый характер, снижается количество и чувствительность D2–рецепторов в аксонах. В исследованиях от­мечено снижение электрической активности в полушариях и затылочных долях мозга. Некоторые авторы связывают с дефицитом железа нарушения мышления, снижение когнитивных функций и памяти, развитие болезни Паркинсона и Альцгеймера. Участие железа в деятельности дофаминергической и опиатной нейромедиаторных систем, в процессах миелинизации нервных стволов ЦНС делает понятными неврологические проявления железодефицитной анемии [Воробьев П.А., 2001].
10. Функциональная недостаточность печени (при длительном и тяжелом течении анемии). На фоне гипоксии возникает гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, гипогликемия.
11. Изменения со стороны половой системы (нарушение менструального цикла, причем встречаются как меноррагии, так и олигоменорея).
При этом отмечено, что у больных миомой мат­ки гиперполименорея не является определяющим фактором в развитии анемии. На развитие дефицита железа у таких больных оказывают выраженное влияние половые гормоны, их соотношение, а также медиаторы воспаления (интерлейкины, фактор некроза опухоли).
12. Нарушение гормональной функции коры надпочечников – дефицит синтеза андрогенов и глюкокортикостероидов с развитием субклинического гипокортицизма с элементами гипоандрогении и гипокортизолизма.
13. Нарушение гормональной функции щитовидной железы – дефицит синтеза йодтиронинов (Т3,Т4) с развитием субклинического гипотиреоза.
К числу осложнений ЖДА у беременных и плода относятся:
– плацентарная недостаточность (18–24%);
– угроза невынашивания и преждевременных родов (11–42%);
– гестоз (40–50%), преимущественно отечно–протеинурическая формы;
– слабость родовых сил (10–15%);
– несвоевременное излитие околоплодных вод у каждой 3–й беременной;
– гипотоническое кровотечение (7–10%);
– послеродовые септические осложнения (12%);
– эндометрит (12%);
– мастит (2%);
– гипогалактия (39%);
– многоводие.
У плода: внутриутробная гипоксия, гипотрофия, анемия.
Следует отметить, что тяжесть анемии у плода всегда менее выражена, чем у матери. Это объясняется компенсаторным ростом экспрессии плацентарных белков, отвечающих за транспорт железа к плоду. Тем не менее такие новорожденные имеют вдвое меньшие запасы железа по сравнению с детьми, рожденными здоровыми женщинами (ВОЗ, 1999).
Тяжелая степень ЖДА в последующие месяцы и годы жизни ребенка может сопровождаться нарушением гемоглобинобразования, задержкой роста, умственного и моторного развития, снижением памяти, нарушением поведения, хронической гипоксией, снижением показателей иммунного статуса, повышенной предрасположенности к инфекциям.
На сегодняшний день получено достаточно подтверждений, что наиболее драматическим последствием анемии для здоровья человека является повышение риска материнской и детской смертности.
Широкая распространенность анемии среди пациентов с хирургической патологией способна увеличить риск послеоперационных осложнений и смертности.
Лабораторная диагностика ЖДА
Выделяют три последовательных этапа обеднения организма железом (по Гейнриху), для каждого этапа характерны определенные изменения лабораторных данных.
I. Прелатентный дефицит железа
(Отсутствие анемии – гемоглобиновый фонд сохранен. Сидеропенический синдром не выявляется, уровень сывороточного железа в норме, сохранен транспортный фонд. Снижены запасы железа в организме – снижение уровня ферритина).
II. Латентный дефицит железа
(Сохранение гемоглобинового фонда железа – анемии нет, появление клинических признаков сидеропенического синдрома, снижение уровня сывороточного железа, повышение ОЖСС, эритроциты могут быть микроцитарными и гипохромными).
III. Железодефицитная анемия.
Критерии постановки диагноза ЖДА
1. Снижение уровня гемоглобина, цветового показателя.
2. Уровень эритроцитов, как правило, снижен, но возможны случаи ЖДА с нормальным уровнем эритроцитов, но сниженным гемоглобином. Гипохромные анулоциты, склонность к микроцитозу, анизо– и пойкилоцитозу (неодинаковая величина, различные формы). Снижается среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН). Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная или несколоко повышена.
При исследовании крови пациента с манифестным дефицитом железа на автоматическом анализаторе необходим обязательный просмотр мазка периферической крови, при котором выявляются морфологические изменения RBC, характерные для манифестного дефицита железа.
3. Снижение уровня сывороточного железа (гипоферремия).
Важно помнить, что уровень железа в сыворотке (СЖ) не патогномоничный, низко чувствительный и неспецифичный признак ЖДА. Показатель СЖ нестабилен, так как содержание железа в сыворотке подчиняется суточным биологическим ритмам и меняется в зависимости от диеты.
4. Повышение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС). Вычитая из ОЖСС уровень сывороточного железа, определяют латентную железосвязывающую способность сыворотки (норма 28,8–50,4 мкмоль/л ), при дефиците железа она повышена.
Общая железосвязывающая способность сыворотки коррелирует с уровнем трансферрина в сыворотке, но соотношение между ними нелинейно и нарушается при состояниях, влияющих на связывающую способность трансферрина и железосвязывающих белков.
5. Снижение насыщения трансферрина железом.
Насыщение трансферрина железом (НТЖ) является расчетным коэффициентом, находится в прямой зависимости от уровня СЖ и в обратной зависимости от уровня ОЖСС. НТЖ численно отражает степень заполнения железо–транспортных вакансий.
Однако важно помнить и знать, что насыщение трансферрина железом может снижаться при: воспалении, инфекции, злокачественных новообразованиях, болезнях печени, нефротическом синдроме, а увеличиваться при беременности, принятии оральных контрацептивов (положительное влияния эстрогенов на синтез ТФ).
Содержание ТФ в крови при нормальной беременности повышается с максимумом на 30–34–й неделе. В третьем триместре беременности концентрация ТФ в сыворотке может повыситься на 50%.
6. Гематокрит используют для суждения о выраженности анемии, при которой, как правило, отмечается его снижение.
7. Уровень ретикулоцитов чаще нормален, но возможны варианты. Небольшое повышение – при значительной кровопотере, а также при лечении препаратами железа.
Современные гематологические анализаторы позволяют измерить содержание гемоглобина в ретикулоците. При дефиците железа содержание гемоглобина в ретикулоците уменьшается независимо от наличия или отсутствия воспалительного процесса. Определение содержания гемоглобина в ретикулоците является информативным показателем эффективности проводимой терапии [Thomas Ch., Thomas L., 2002].
8. Уменьшение запасного фонда железа: снижение ферритина сыворотки.
По мнению многих исследователей, одного этого показателя достаточно для выявления анемии, однако повышение ферритина как острофазового белка при наличии в организме воспалительного процесса может маскировать дефицит железа, поэтому для установления правильного диагноза следует использовать комплекс клинико–морфо–биохимических критериев. Уро­вень ферритина повысится независимо от уровня железа в организме при лихорадке, остром и хроническом воспалении, ревматоидном артрите, при острых и хр. болезнях печени, при беременности может не соответствовать степени анемии (влияние субклинически протекающих инфекций). Уровень ферритина может снижаться при гипотиреозе и дефиците витамина С.
9. Тест абсорбции 59Fe3+. Тест, позволяющий определить истощение депонированного железа. Примерно в 60% случаев выявляется повышение абсорбции более 50% при норме 10–15%.
10. Нередко тенденция к лейкопении, количество тромбоцитов чаще нормально, при более выраженной кровопотере возможен тромбоцитоз.
11. Десфераловый тест (cнижение выведения железа с мочой).
Стадии дефицита железа и критерии диагноза ЖДА представлены в таблице 2.
В последнее время, с целью повышения качества диагностики, исследуют концентрацию трансферриновых рецепторов (TfR). TfR – трансмембранный белок, который присутствует практически на всех клетках. Представляет лишь отдельную, экстрамембранную, трансферрин–комплексную порцию рецептора. Две трети всех TfR находятся в красном костном мозге. Его уровень пропорционален общему количеству рецепторов ткани, а концентрация зависит от клеточной потребности в железе и от роста клетки. Эти факторы лежат в основе использования TfR как критерия активности эритропоэза и маркера адекватности снабжения железом костного мозга. Параметр TfR является чувствительным индикатором дефицита железа. При низком внутриклеточном уровне железа синтез TfR усиливается. Исследуя концентрацию сывороточного TfR по­является возможность выявить дефицит железа на клеточном уровне. При этом концентрация TfR не зависит от наличия инфекции, воспаления, пола, возраста, беременности.
Таким образом, TfR, ферритин, гемоглобин обеспечивают полную картину запасов железа и функциональный статус.
Однако этот метод пока широко не используется из–за его сложности и отсутствия международного стандарта оценки показателя TfR [Bierner J. Et al., 2002].
Punnonen K., Irjala K., Rajamciki A. предлагают исследовать отношение sTfR/log ферритина, т.к. ни потребность в железе, ни количество депонированного железа не являются информативными по отдельности. Их одновременное определение позволило рассчитать индекс, объединяющий sTfR и ферритин. Наиболее часто ис­пользуемый индекс – отношение концентрации растворимых трансферриновых рецепторов к логарифму концентрации ферритина (sTfR/log ферритина). Повы­шение величины этого индекса отражает дефицит железа лучше, чем любой из вышеупомянутых параметров. Дискрими­национные значения для индекса sTfR/log ферритина в значительной степени зависят от метода, используемого для определения sTfR и ферритина. Кроме того, на величине этого индекса сказывается повышение уровня ферритина при островоспалительных реакциях, в связи с чем были предложены различные дискриминационные значения для пациентов с нормальным (< 5 мг/л) и повышенным уровнем C–реактивного белка (СРБ) (> 5 мг/л).
Индекс sTfR/log ферритина  3,2 указывает на истощение запасов железа в депо. У пациентов с индексом < 3,2 объем железа в депо достаточный. У больных с уровнем CРБ > 5 мг/л дискриминационное значение индекса – 2, поскольку содержание ферритина, как белка острой фазы, повышается при воспалительных заболеваниях независимо от запасов железа в организме. В результате индекс sTfR/log ферритина снижается, а дискриминационное значение перемещается к 2 (табл. 3).
Для диагностики ЖДА представляет интерес и недавно изученное вещество – неоптерин, которое регулирует производство эритропоэтина путем подавления гена эритропоэтина.
Поскольку концентрация сывороточного неоптерина обратно пропорциональна концентрации гемоглобина, она может использоваться для выявления истинной причины аномального синтеза гемоглобина и показывать, что именно послужило причиной дефицита железа или воспаления.
Влияние лекарственных средств на показатели железа в крови представлено в таблице 4.
Классификация манифестного дефицита железа по степени тяжести:
– легкая (гемоглобин – 120–90 г/л)
– средней тяжести (гемоглобин – 89–70 г/л)
– тяжелая (гемоглобин – менее 70 г/л)
Лечение ЖДА
Этапы:
А. Купирование анемии.
Б. Терапия насыщения (восстановление запасов железа в организме).
В. Поддерживающая терапия.
В начале лечения ЖДА надо помнить о том, что воспалительные заболевания занимают в структуре гинекологических заболеваний первое место, и если у больной есть воспалительные заболевания органов малого таза то перед антианемической терапией надо провести адекватную противовоспалительную терапию, ина­че, если сохраниться очаг воспаления, все то железо, которое будет получать больной, устремится в очаг воспаления. Биологический смысл – торможение железо–зависимого деления бактерий. Адекватная коррекция гормональных нарушений нередко способствует восстановлению нормального метаболизма железа в организме и достаточной продукции сывороточного эритропоэтина.
Продолжительность каждого этапа для каждого больного индивидуальна. Надо учитывать, что в тех случаях, когда удалить источник кровотечения не представляется возможным (возраст больной, сопутствующие заболевания и т.д.) – главной и основной задачей будет регулярное соблюдение принципа поддерживающей терапии. В то же время некоторые авторы считают, что ферротерапия должна длиться 6 и более месяцев, тогда как другие исследователи считают такой длительный прием железа неоправданным. Это связано с тем, что с развитием анемии происходит активация свободных радикалов, что мешает восстановлению интенсивности эритропоэза. При пониженном антиоксидантном потенциале в организме длительное использование препарата железа (больше 3–х месяцев) и перегрузка им тканей может усилить перекисное окисление липидов, вызвать гипперпродукцию свободных радикалов, в результате чего может развиться оксидантный стресс, деструкция мамбраны эритроцитов и, как следствие – гемолиз [Головин А.А., 1992 г., Синевич О.Ю. Степнов М.И., 2002 г.]. Потому предлагают проводить ферротерапию не более 3 месяцев.
Во время проведения всех трех этапов лечения ЖДА должен осуществляться качественный мониторинг феррокинетических показателей и диспансерное наблюдение 2 раза в год. Именно такой режим диспансерного наблюдения эффективен и позволяет своевременно купировать рецидивы заболевания и предотвращать их развитие, назначая профилактические курсы ферротерапии, особенно в сложных ситуациях риска – при беременности, кормлении грудью, в климактерическом периоде, при присоединении инфекций, что ведет к безрецидивному течению заболевания и выздоровлению.
При медикаментозном лечении и профилактике ЖДА во время беременности необходимо руководствоваться принципами ВОЗ, которые заключаются в следующем: все беременные с самого начала беременности (но не позднее 3–го месяца) и далее в течение 3 мес. лактации должны получать 50–60 мг элементарного железа в сутки для профилактики ЖДА. При выявлении у беременной ЖДА суточная доза увеличивается в 2 раза.
Анализ 50, 80 и 95% охвата беременных женщин саплиментацией показал, что только 67% женщин с анемией получают эффективную дозу железа из–за недостаточной приверженности лечению.
Все препараты железа разделяют на две группы:
1. Ионные железосодержащие препараты (солевые, полисахаридные соединения двухвалентного железа).
2. Неионные соединения, к которым относятся препараты трехвалентного железа, представленные железо–протеиновым комплексом и гидроксид–полимальтозным комплексом (Мальтофер).
Неионные соединения железа всасываются путем активной абсорбции. Fe (III) переносится на трансферрин и ферритин непосредственно из препарата, затем депонируется. Это объясняет невозможность передозировки препаратов в отличие от солевых соединений железа, всасывание которых происходит по градиенту концентрации. Напомним, что при своем окислении в трехвалентное состояние в слизистой оболочке ЖКТ двухвалентные соли железа образуют свободные радикалы, обладающие повреждающим эффектом. Именно с этим связывают побочные проявления, наблюдающиеся при ферротерапии солями двухвалентного железа (гастроинтестинальные расстройства: боль, тошнота, рвота, диарея). В отличие от солей двухвалентного железа препараты трехвалентного железа не обладают прооксидантными свойствами и лучше переносятся [Bader D. et al., 2001, Горохова С. Г., 2004]. Причиной повреждающего действия является также способность солей двухвалентного железа диссоциировать в водных растворах на двух– и трехвалентные ионы, которые, взаимодействуя с различными молекулами, образуют растворимые и нерастворимые соединения [Idoate Gastearena M. A., et. al., 2003].
Интерес к препарату Мальтофер вызвало проведенное ранее исследование, в котором была доказана его низкая токсичность. Так, исследования на белых мышах показали, что применение препарата Мальтофер в дозе 2000 мг Fe/кг не вызывает токсических эффектов. При этом подчеркивалось, что дозировка 2000 мг/кг означает одновременный прием: 200 мл капель «Мальтофер» (более 6 флаконов) младенцем весом до 5 кг; 5000 мл сиропа «Мальтофер» (более 33 флаконов) ребенком весом 25 кг; 1200 жевательных таблеток «Мальтофер» (40 упаковок №30) беременной женщиной весом 60 кг. На практике прием такого количества препарата практически невозможен [Geisser et al., Drug res., 1992; Forster R., Int. J. of Cl. Ph., 1993; Mueller A. Drug res., 1974].
Мальтофер обладает высокой терапевтической эффективностью (как следствие высокой биодоступности). Высокая эффективность обусловлена особенностями его всасывания, которая обеспечивается активным физиологическим транспортным механизмом. В результате этого железо непосредственно из препарата переносится на трансферрин и ферритин, в блоке с которым депонируется. При этом прослеживается обратная корреляция между содержанием железа в организме и его всасыванием. Отсутствие диссоциации и активный механизм всасывания позволяют усвоить до 60% принятой дозы. Для сравнения: препараты солей железа (II) усваиваются до 20% от принятой дозы. Мальтофер не активирует процессы свободно–радикального окисления (СРО). Благодаря системе активного всасывания исключается этап окисления Fe2+ в Fe3+, что лимитирует Fe+–аскорбатзависимое СРО.
Высокое содержание элементарного железа в препарате позволяет проводить адекватное лечение и профилактику ЖДА и ЖДС (1 таблетка Мальтофера содержит 100 мг элементарного железа). Наличие различных лекарственных форм, позволяет легко и точно осуществлять дозировку (капли, сироп, жевательные таблетки). Многими исследователями отмечена его хорошая переносимость: все гастральные симптомы сведены к минимуму (отсутствие болей в желудке, тошноты, рвоты, запоров). Важно отсутствие взаимодействия Мальтофера с пищей и лекарственными препаратами, а отсутствие потемнения зубов при приеме жидких форм препарата только повышает его комплаентность.
Установлено, что препарат Мальтофер обладает такой же терапевтической эффективностью, как и препараты двухвалентного железа, но вызывает в 4 раза меньше побочных реакций со стороны ЖКТ.
Особое место занимает «Мальтофер Фол» (жевательные таблетки), содержащие 100 мг железа и 0,35 мг фолиевой кислоты в одной таблетке. Фолиевая кислота, как и железо, играет важную роль во многих физиологических процессах. Фолиевая кислота (ФК) – это группа витаминов, главным представителем которых является птероилглутаминовая кислота (фолацин). ФК участвует в синтезе ряда аминокислот (серина, глицина, гистидина, метионина) и, что особенно важно, метидина – компонента ДНК. Играет ключевую роль в процессах деления клетки. Ткани с высокой скоростью деления клеток, такие как костный мозг, слизистая кишечника, характеризуются высокой потребностью в фолиевой кислоте. Во время беременности, когда происходит интенсивное новообразование клеток, значение фолиевой кислоты резко возрастает. Участие в пуриновом обмене определяет ее значение для нормального роста, развития и пролиферации тканей (в частности, для процессов кроветворения и эмбриогенеза).
Фолиевая кислота участвует в гемопоэзе. Гемато­логическая патология в результате истощения запасов этой кислоты проявляется нарушением созревания как эритроцитов, так и миелоидных клеток, что приводит к анемии и лейкопении. Иногда возможна и тромбоцитопения. При беременности часто формируется отрицательный баланс фолиевой кислоты, обусловленный ее интенсивной утилизацией на нужды клеточного воспроизводства в растущем организме плода. Более того, она используется для обеспечения роста матки, плаценты, а также непрерывно усиливающегося эритропоэза в гемопоэтических органах женщины. Поэтому при беременности наблюдается прогрессивное снижение уровня фолиевой кислоты не только в плазме, но прежде всего в эритроцитах. Особенно высокая концентрация фолиевой кислоты нужна при беременности двойней, отслойке плаценты, при гестозе. Именно недостаточное снабжение фолиевой кислотой вызывает нарушения в децидуальных и хориальных клетках.
Источником более высокого содержания фолиевой кислоты в крови беременных по сравнению с небеременными может также быть плацента. С потерей организмом столь мощного депонирующего органа, как плацента, в крови родильниц резко снижается концентрация фолиевой кислоты. Лактация сопровождается усиленной утилизацией фолиевой кислоты. Скрытый дефицит фолиевой кислоты отмечается примерно у 1/3 от общего числа беременных. Доста­точный уровень фолиевой кислоты необходим прежде всего для нормального развития плода. Полноценное формирование нервной системы плода невозможно при дефиците фолиевой кислоты в организме женщины до беременности и на ранних ее сроках.
Препарат Мальтофер применяли при ЖДА любой степени тяжести, обусловленной беременностью, миомой матки, аденомиозом, гиперпластическими процессами в эндометрии и другими гинекологическими заболеваниями.
• «Мальтофер» капли 30 мл – содержит 50 мг железа в 1 мл.
• «Мальтофер» сироп 150 мл – содержит 10 мг железа в 1 мл.
• «Мальтофер» жевательные таблетки – содержат 100 мг железа.
• «Мальтофер Фол» (жевательные таблетки), содержит 100 мг железа и 0,35 мг фолиевой кислоты в одной таблетке.
• Для купирования легкой степени ЖДА: Мальтофер 1 таб. 1 раз в сутки;
• Средняя степень тяжести – Мальтофер 1 таб. х 2 раза в сутки;
• Тяжелая степень тяжести – Мальтофер по 1 таб. х 2 раза в сутки, под контролем показателей клинического анализа крови, ОЖСС, сывороточного железа, ферритина, уровня латентного дефицита железа.
• Беременным при любой степени тяжести заболевания рекомендуется Мальтофер Фол по 1 таблетке 2 раза в сутки. Длительность поддерживающей терапии зависит от наличия беременности и прогноза основного гинекологического заболевания.
• При продолжающихся меноррагиях – Мальтофер по 6 капель в сутки/10 мл сиропа в течение 5–7 дней после окончания каждой менструации.
• При беременности препарат следует принимать в течение всего периода беременности и в течение, как минимум, 3 месяцев лактации.
Лечение ЖДА, ЖДС, поддерживающая терапия, профилактические мероприятия могут осуществляться любыми лекарственными формами, что обеспечивает высокий комплайнс к проводимой терапии. Также возможен переход с одной лекарственной формы на другую. Отсутствие зависимости от приема пищи является важным аспектом во время лечения не только у беременных женщин, но и в послеоперационном периоде у гинекологических больных.

Таблица 1. Среднесуточная потеря железа в различных группах (мг)
Таблица 2. Стадии дефицита железа и критерии диагноза «ЖДС» и «ЖДА»
Таблица 3. Лабораторные показатели оценки обмена железа
Таблица 4. Влияние лекарственных средств на показатели железа в крови

Литература
1. Аркадьева Г.В. Диагностика и лечение ЖДА.–М., 1999.
2. ВОЗ. Официальный ежегодный отчет. Женева, 2002.
3. Iron deficiency anemia assessment, prevention and control. A guid for programme managers – Geneva: World Health Organization, 2001 (WHO/NHD/01.3).
4. Дворецкий Л.И. ЖДА. Изд. “Ньюдиамид–АО”.–М., 1998.
5. Ковалева Л. Железодефицитная анемия.–М., Врач №12, 2002, с.4–9.
6. Серов В.Н., Орджоникидзе Н.В. Анемия – акушерские и перинатальные аспекта – М., ООО «Волга–Медиа», РМЖ, том 12, №1(201), 2004, с.12–15.
7. Perewusnyk G., Huch R., Huch A., Breymann C. British Jornal of Nutrition, 2002, (88), 3–10.
8. Strai S.K.S., Bomford A., McArdle H.I. Iron transport across cell membranes:molecular uderstanding of duodenal and placental iron uptake. Best Practise & Research Clin Haem.–V15.–N2.–pp.243–259.–2002.
9. Р.М. Шеффер, К. Гаше, Р. Хух, А. Краффт. Железное письмо: рекомендации по лечению железодефицитной анемии. Гематология и трансфузиология, 2004, 49 (4):40–48.
10. Бурлев В.А., Орджоникидзе Н.В., Соколова М.Ю., Сулейманова И.Г., Ильясова Н.А. Возмещение дефицита железа у беременных с бактериально–вирусной инфекцией. Журнал Российского общества акушеров–гинекологов, 2006, №3, стр.11–14.
11. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. Рациональная терапия и современные принципы диагностики железодефицитных состояний в акушерско–гинекологической практике//Фарматека. 2009; 1. с32–39.
12. Долгов В.В., Луговская С.А., Морозова В.Т., Почтарь М.Е. Лабораторная диагностика анемий. –М.–2001.–84С.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak