К вопросу о структурных основах, определяющих функциональные проявления плацентарной недостаточности

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 01.07.2014 стр. 1030
Рубрика: Акушерство Женская консультация

Для цитирования: Новикова С.В., Савельев С.В. К вопросу о структурных основах, определяющих функциональные проявления плацентарной недостаточности // РМЖ. 2014. №14. С. 1030

Вразвитии плацентарной недостаточности (ПН) определенную роль играют нарушения формирования соединительной ткани вэмбриональном ипостэмбриональном периодах. Внастоящее время большое распространение имеют гетерогенные иклинически полиморфные патологические состояния. Часть изних объединена вгенные синдромы (синдром врожденной гипопластической мезодермальной дистрофии, несовершенный остеогенез, синдром вялой кожи), адругие относятся кгруппе недифференцированных дисплазий соединительной ткани (НДСТ) [2, 7, 21].

Являясь главной опорной и защитной тканью организма, соединительная ткань образует соединительнотканные структуры: кости, сухожилия, связки, суставы, дерму и кровеносные сосуды. К собственно соединительной ткани относят только внеклеточное вещество, заполняющее пространство внутри органов и между ними. Именно она определяет физические особенности всех органов и структур. Универсальность соединительнотканного дефекта при НДСТ предполагает разнообразие висцеральных изменений, часть из которых может иметь серьезные клинические последствия [5, 8]. К висцеральным маркерам дисплазии соединительной ткани относятся астеническое телосложение, особенности скелета и связочного аппарата (аномалии прикуса, искривление мизинца, сколиоз, плоскостопие, миопия), варикозное расширение вен, а также аномалии развития сердечно-сосудистой (первичный пролапс митрального клапана и дефект межпредсердной перегородки) и мочевыделительной систем, диагностируемые при УЗИ [14, 16]. У женщин с пролапсом гениталий выявляются специфические изменения круглых связок, являющиеся следствием снижения прочности фиксирующего аппарата за счет наследственно детерминированных молекулярно-биохимических дефектов [1, 17].

Коллаген — фибриллярный белок. Молекула коллагена включает 3 пептидные цепи по 1 тыс. аминокислотных остатков в каждой. Каждая из трех цепей молекулы коллагена спиралевидна. Из трех цепей образуется плотная спираль второго порядка, в которой цепи ориентированы параллельно. За счет пептидных групп между спиралями образуются водородные связи [12]. Основные продуценты коллагена — фибробласты. Коллаген является компонентом экстрацеллюлярного матрикса [15].

Выявление коллагенов проводят путем иммуногистохимической реакции с использованием моноклональных антител [11]. Наиболее крупный класс коллагенов — интерстициальные (фибриллярные) коллагены I, II, III, V, XI типов. Предел их прочности на разрыв аналогичен стальной проволоке.

Существуют коллагены со специфической структурной функцией, каковым является коллаген IV типа, продуцируемый эндотелиальными клетками базальной мембраны [15].

Выделяют также нефибриллярные коллагены (типы VI, VII, XIII) и короткоцепочечные коллагены (типы VIII, X).

Уникальные свойства каждого из них позволяют тканям, которые они формируют, выполнять определенные функции. Наибольшей механической прочностью обладает коллаген I типа, являющийся самым распространенным гликопротеином в организме человека и животных. При нарушениях формирования ворсинчатого дерева плаценты, а именно при варианте хаотичных склерозированных ворсин, когда идет преимущественное образование промежуточных ветвей при недостаточном образовании терминальных ворсин, в строме ворсин происходит избыточное накопление интерстициальных коллагенов [3]. Коллаген III типа — важный поддерживающий компонент соединительной ткани легких, кровеносных сосудов и кишечника. Он характерен также для эмбриональной кожи плода и стенок кровеносных сосудов. Коллаген IV типа играет определяющую роль в сохранении целостности эпителиальных и эндотелиальных клеточных оболочек, где в нормальных условиях наблюдается его максимальная экспрессия. Этот коллаген обладает высоким содержанием аминокислоты лизин, которая не встречается в других типах коллагена и не подвергается дезаминированию. Повышенной выработке лизина способствуют гипоксия, инфекции, передающиеся половым путем, и резкие гормональные колебания [15]. Эластические свойства коллагена IV типа позволяют сосудам адаптивно деформироваться в широких пределах. В патологических условиях он заменяет собой коллагены I и III типов, которые выполняют структурообразующие функции [14].

Как известно, основным структурным коллагеном, образующим каркас плаценты, является коллаген I типа. Он экспрессируется в якорных и базальных частях ворсин. При выраженной задержке роста плода в центральной зоне коллаген I типа мало экспрессирован и нежестко поддерживает структуру. В парацентральных зонах он экспрессирован в самих ворсинах, но преимущественно в их центральной части, тогда как в периферических зонах котиледонов не экспрессируется. В краевых зонах экспрессия коллагена I типа также происходит в центральной части ворсин, но в меньшей степени по сравнению с парацентральной зоной [13].

Все это является свидетельством недостаточной экспрессии коллагена в центральной части плаценты и говорит о нестабильности ее структуры в этом участке. Там, где не развита сеть коллагена, речь идет о нарушении развития плаценты, когда жесткая коллагеновая структура плохо развита в центральной зоне и достаточно хорошо в ворсинчатом дереве парацентральных и краевых зон.

Коллаген III типа распределен в плаценте крайне неравномерно. Как в парацентральных, так и в краевых зонах обнаружены участки плаценты, где его экспрессия полностью отсутствовала. Использование количественной микрофотометрии показало, что присутствие коллагена III типа в различных участках плаценты может различаться в 2–4 раза. Это означает, что наиболее вероятная адаптивная изменчивость морфологической структуры плаценты может быть связана с дифференциальной зональностью экспрессии коллагена III типа. Учитывая, что коллаген III типа является характерным для эмбриональной кожи плода и стенок кровеносных сосудов, его распределение в плаценте носило явно необычный характер и клинически коррелировало с рождением детей в состоянии асфиксии.

Анализ иммуногистохимических исследований, проведенных в зависимости от перинатального исхода, обнаруживает тенденции, связанные с экспрессией коллагена III типа, аналогичные уже описанным при гипоксии плода в родах и асфиксии при рождении. В то же время выявлены определенные закономерности в отношении коллагена IV типа, который считается самым стабильным и однородно распределяющимся в ворсинах плаценты от центральной до краевой зон. Экспрессируясь в стенках капилляров и сосудов, он традиционно считается коллагеном сосудистого русла. Однако этот процесс происходит не только вокруг сосуда, расположенного внутри ворсины, но и в мезенхимальной стенке ворсин. Это повышает эластическую прочность ворсин, но при отсутствии коллагенов I и III типов уменьшает механическую стабильность котиледонов. Экспрессия коллагена IV типа связана с патогенетическими процессами в плаценте, что наиболее четко прослеживается в плацентах детей с неблагоприятным течением периода ранней неонатальной адаптации. Большое количество этого коллагена обнаружено в краевых очагах инволюции плаценты. В случае разрушения ворсинчатого дерева коллаген IV типа обнаруживается в фибрине и разрушенных ворсинах. Таким образом, коллаген IV типа является основным компонентом разрушенных участков плаценты, что, вероятно, позволяет ей сохранять эластичность [13].

Использование моноклональных антител для выявления коллагенов I, III и IV типов в плаценте показало, что сниженная или аномальная экспрессия коллагена I и III типов препятствует созданию жесткого плацентарного каркаса. У коллагена III типа отмечена максимальная топологическая вариабельность экспрессии, которая проявляется в том, что его синтез различается в центральной, парацентральной и краевой зонах ворсин плаценты в несколько раз. В некоторых участках плаценты коллаген III типа может отсутствовать. Коллаген IV типа обнаруживается в краевых очагах инволюции плаценты. Заменяя структурообразующие коллагены I и III типов, он выступает в качестве индикатора компенсации. Наличие этого типа коллагена свидетельствует, что компенсаторные механизмы плода накануне родоразрешения находились под угрозой срыва. Все это определяет тяжесть ПН, влияя в конечном итоге на исход беременности для плода и новорожденного [11].

В настоящее время акушерские осложнения при НДСТ связывают с наличием эндокринного дисбаланса и дефицитом магния [10, 19, 20]. Известно, что ионы магния входят в состав основного вещества соединительной ткани и участвуют в регуляции ее метаболизма. В условиях магниевой недостаточности нарушается способность фибробластов продуцировать коллаген, являющийся структурным элементом соединительной ткани [9].

Дефицит магния — синдром, обусловленный снижением внутриклеточного содержания магния в различных органах и системах. С 1995 г. ВОЗ классифицирует недостаточность магния как заболевание, имеющее свой код (Е61.3). По данным различных европейских исследований установлено, что дефицитом магния страдают от 25% до 40% населения.

Дефицит магния подтвержден при первичном пролапсе митрального клапана [6], и на практике доказана эффективность препаратов магния при данной патологии. С дефицитом магния сопряжены такие осложнения беременности и родов, как угроза преждевременных родов, преэклампсия и эклампсия [18, 23]. Показано, что дефицит магния может выступать причиной задержки внутриутробного развития плода [23] и ухудшения выживаемости потомства [22].

Велика биологическая роль магния. Прежде всего, он является регулятором биохимических процессов. Установлено наличие более 290 генов и белковых соединений, которые способны связывать ион магния как кофактор множества ферментов, участвующих более чем в 300 внутриклеточных биохимических реакциях: гидролизе АТФ, регуляции гликолиза, уменьшение накопления лактата, фиксации иона калия в клетке. Магний активно участвует в регуляции внутриклеточных процессов. Его ионы стабилизируют структуру транспортной РНК, контролирующей общую скорость ресинтеза белков. Обеспечение нормальной структуры и функции нервных клеток позволяет магнию контролировать деятельность центральной и периферической нервной системы, включая психоэмоциональную сферу. В «компетенцию» магния входят также поддержание нормального липидного спектра, участие в обеспечении ответа тканей на инсулин, торможение гормона паращитовидной железы. Магний является антагонистом кальция и оказывает противоположные ему воздействия на всех субклеточных структурах миоцита: сарколемме, саркоплазматическом ретикулуме, митохондриях, сократительных элементах.

Суточная потребность в магнии у женщин составляет 300 мг, у мужчин — 350–400 мг. Суточная потребность беременных и кормящих женщин приравнивается к таковой у спортсменов и составляет 450–500 мг.

Повышенная потребность в магнии во время беременности возникает в силу целого ряда изменений в организме: увеличения массы матки от 100 до 1000 г., увеличения объема молочных желез, возрастания общей массы крови (из-за роста количества эритроцитов) на 20–30%, повышения уровня эстрогенов, альдостерона, роста плаценты.

Клинически признаки дефицита магния проявляют себя мышечными подергиваниями и судорогами, чаще в икроножных мышцах, аритмиями, обменными нарушениями: кальцификацей суставов, связочного аппарата, «старением» костей, кальцификацей атеросклеротических бляшек, камнеобразованием в желчных путях и почках. Наиболее яркое проявление обменных нарушений у беременных — кальцификация плаценты. Поскольку именно плацента является лидирующим органом с максимальной концентрацией магния, его дефицит у беременной в первую очередь сказывается именно на функции плаценты.

При таком серьезном гестационном осложнении, как преэклампсия, дефицит магния клинически проявляет себя повышением АД, протеинурией, судорогами, повышением тонуса матки, болями в спине и в пояснице, болями и чувством тяжести в тазовом отделе. Склонность к отекам также появляется вследствие дисбаланса натрия-калия и магния-кальция.

Дефицит магния у плода ведет к самопроизвольным абортам и преждевременным родам. При тяжелой преэклампсии у плода возникает глубокий магниевый дефицит.

Все это является свидетельством необходимости проведения коррекции магниевой недостаточности у беременных и определяет показания для лечения. К показаниям для проведения магниевой терапии у беременных следует отнести преэклампсию, угрозу прерывания беременности, ПН, гиповитаминоз D, частые и многократные роды.

Эффективность препаратов магния продемонстрирована результатами многочисленных исследований. Особое место среди современных препаратов магния занимает Магнерот, в состав которого входят магний и оротовая кислота. Если магний выполняет функции регулятора биохимических и внутриклеточных репаративных процессов, антагониста кальция, регулятора мембранного транспорта и электролитного баланса, то оротовая кислота ответственна за синтез пиримидиновых оснований, ДНК и РНК, ферментов и сократительных элементов миоцитов. Помимо всего она выполняет роль проводника ионов магния в клетку. Таблетка Магнерота соответствует 500 мг магния оротата (32,8 мг магния). Схема назначения препарата: по 2 таблетки 3 р./сут в течение 1 нед., затем по 1 таблетке 2–3 р./сут ежедневно. Продолжительность курса лечения не должна быть менее 4–6 нед. При необходимости Магнерот может применяться длительное время. Принимаются таблетки внутрь, до еды. Их следует запить небольшим количеством жидкости.

В 2006 г. Российским обществом акушеров-гинекологов было издано инструктивное письмо по применению Магнерота в акушерской практике. Согласно опубликованным данным, препарат магния следует назначать в качестве базисной терапии практически всем беременным с привычным невынашиванием беременности. Его применение способствует снижению случаев прерывания беременности и преждевременных родов. Препарат может применяться в течение всей беременности.

Особое место Магнерот занимает при лечении артериальной гипертензии (АГ) [4]. По своей гипотензивной активности препараты магния оказались сопоставимы с метилдопой, относящейся к препаратам первой линии при лечении АГ у беременных. Гипотензивный эффект магния связан со снижением периферического сосудистого сопротивления и уменьшением сократительной способности миокарда, а также с опосредованным действием ионов магния на кальциевые каналы. Терапия Магнеротом в течение 2 нед. при гестационной АГ оказывает отчетливый гипотензивный эффект, обеспечивая профилактику АГ и развития преэклампсии.

Магнерот находит применение при лечении судорог икроножных мышц [24]. Международный стандарт лечения кальций-магниевого дефицита (судороги) при беременности предполагает проведение магниевой терапии в течение 2 нед. с последующим переходом на препараты кальция. Длительность терапии составляет не менее 2 мес.

Таким образом, привычное невынашивание беременности и преэклампсия являются типичными патологическими комплексами, ассоциированными с ПН. ПН возникает в результате нарушения компенсаторно-приспособительных механизмов плаценты в сочетании с циркуляторными расстройствами и инволюционно-дистрофическими процессами. В формировании ПН определенное значение имеет коллагенообразование. Генерализованный характер поражения соединительной ткани, связанный с дефицитом магния и вовлечением в патологический процесс репродуктивной системы, не может не отразиться на течении беременности и родов, что требует медикаментозной компенсации. К оптимальным средствам медикаментозной коррекции следует отнести препарат Магнерот.

Литература

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak