КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ IV ПОКОЛЕНИЯ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 15.11.1998 стр. 4
Рубрика: Антибиотики

Для цитирования: Яковлев С.В. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ IV ПОКОЛЕНИЯ // РМЖ. 1998. №22. С. 4

Цефалоспориновые антибиотики в настоящее время занимают ведущее место при лечении инфекций в стационаре различной локализации, являясь средствами выбора при многих инфекциях. В то же время ограничением применения цефалоспоринов является развитие резистентных к ним штаммов.

Цефалоспориновые антибиотики в настоящее время занимают ведущее место при лечении инфекций в стационаре различной локализации, являясь средствами выбора при многих инфекциях. В то же время ограничением применения цефалоспоринов является развитие резистентных к ним штаммов.
Статья посвящена появившемся в последние годы новым высокоэффективным цефалоспориновым антибиотикам, химической особенностью молекулы которых является наличие одновременно отрицательного и положительного зарядов. Эта биполярная структура характерна для цефалоспоринов IV поколения, среди которых наиболее важными и изученными являются цефепим и цефпиром
.

Today cephalosporin antibiotics occupy a prominent place in the inpatient treatment of infections at different sites, which are the drugs of choice in many infections. At the same time the limited use of cephalosporins is the development of their resistant strains. The paper deals with novel highly effective cephalosporin antibiotics which have recently come into use. The chemical feature of their molecule is the simultaneous presence of negative and positive charges. This bipolar structure is typical of fourth generation cephalosporins among which cefepime and cefpirome are most important and well studied.

С.В. Яковлев - Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
S.V. Yakovlev - I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Несмотря на большие успехи в области антимикробной химиотерапии, достигнутые в последние годы, частота тяжелых госпитальных инфекций остается высокой, и они во многих случаях являются причиной смерти больных. Особую сложность лечения представляют инфекции в отделениях интенсивной терапии и у больных с нейтропенией. Трудности лечения госпитальных инфекций связаны с особенностями возбудителей инфекции, нередко обладающих резистентностью ко многим антибактериальным препаратам. К таким "проблемным" микроорганизмам относятся прежде всего Staphylococcus aureus и коагулазонегативные стафилококки (в основном Staphylococcus epidermidis), в том числе штаммы, резистентные к метициллину, множественно резистентные энтерококки (Enterococcus faecalis и E. faecium), а также пенициллинрезистентные пневмококки (Streptococcus pneumoniae). Среди грамотрицательных микроорганизмов следует выделить синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginosa) и другие псевдомонады (Pseudomonas spp.), группу энтеробактерий - Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Serratia spp., продуцирующих b-лактамазы расширенного спектра и резистентных к цефалоспоринам III поколения, Stenotrophomonas maltophilia, вызывающая гидролиз большинства b-лактамных антибиотиков, в том числе карбапенемов. Эти микроорганизмы являются частыми возбудителями госпитальных инфекций различной локализации (пневмония, перитонит, раневая инфекция, сепсис). Поиск новых антибактериальных средств с расширенным спектром действия для лечения больных с тяжелыми инфекциями является актуальной задачей современной химиотерапии.
Таблица 1. Сравнительная активность in vitro цефалоспориновых антибиотиков (схематично) [2, в модификации]

Поколения цефалоспоринов

Активность в отношении

Стабильность к b-лактамазам

Грамположительных бактерий

Грамотрицательных бактерий

Грамположительных бактерий

Грамотрицательных бактерий

Первое

+++

+/-

+

-

Второе

++

+

+

+/-

Третье

+

+++

+/-

+

Четвертое

++

+++

+

++

   Цефалоспориновые антибиотики в настоящее время занимают ведущее место при лечении инфекций в стационаре различной локализации. Широкий спектр антибактериальной активности, хорошие фармакокинетические характеристики, низкая токсичность, хорошая сочетаемость с другими антибактериальными средствами делают цефалоспорины средствами выбора при многих инфекциях. В то же время ограничением применения цефалоспоринов является развитие резистентных к ним штаммов микроорганизмов в результате продукции бактериями b-лактамаз. Особенно эта проблема стала актуальна в последние годы из-за широкого применения цефалоспоринов, иногда неоправданного и часто бесконтрольного.
Рис. Химическая структура цефепима и цефпирома

Рис. Химическая структура цефепима и цефпирома

   Группа цефалоспориновых антибиотиков насчитывает более 50 препаратов, которые принято разделять на поколения. Сравнительная антимикробная активность цефалоспоринов представлена в табл. 1.
   В последние годы появились новые высокоэффективные цефалоспориновые антибиотики, химической особенностью молекулы которых является наличие одновременно отрицательного и положительного зарядов. Эта биполярная структура
характерна для цефалоспоринов IV поколения (рис. 1), среди которых наиболее важными и изученными являются цефепим и цефпиром. Цефемовое ядро антибиотиков несет отрицательный заряд. Четвертичный азот циклопентопиридиновой группы несет положительный заряд и придает молекуле структуру цвиттериона.
Таблица 2. Спектр антимикробной активности цефалоспоринов IV поколения

Обычно чувствительные
(МПК < 4 мг/л)

  Escherichia coli
   Salmonella spp.
   Shigella spp.
   Proteus spp.
   Providencia spp.
   Klebsiella spp.
   Citrobacter spp.
   Enterobacter aerogenes
   Serratia spp.
   Neisseria spp.
   Moraxella catarrhalis
   Haemophilus influenzae
   Streptococcus pneumoniae
   Streptococcus spp.
   Staphylococcus spp. MS
   Peptostreptococcus spp.
   Clostridium perfringens
   Propionbacterium spp.
   Lactobacillus spp.

Умеренно чувствительные
(МПК 4-32 мг/л)
  Pseudomonas aeruginosa
   Pseudomonas spp.
   Acinetobacter spp.
   Enterobacter cloacae
   Enterococcus faecalis
   Yersinia spp.
Резистентные
(МПК > 32 мг/л)
   Pseudomonas cepacia
   Stenotrophomonas maltophilia
   Staphylococcus spp. MR
   Enterococcus faecium
   Clostridium difficile
   Bacteroides spp.
   Listeria


      Особенности химической структуры цефалоспоринов IV поколения придают им ряд свойств [3, 4].
   Биполярная структура цефпирома и цефепима обеспечивают быстрое проникновение молекулы через наружную мембрану грамотрицательных бактерий; положительный заряд служит проводником молекулы для нахождения благоприятной позиции в пориновом канале бактериальной клетки.
   Аминотиазолин-метокси-имино группа, прикрепленная в 7 положении цефемового ядра, оказывает более выраженное действие на грамотрицательные микробы и придает устойчивость к b-лактамазам.
   Проникая в микробную клетку, цефалоспорины IV поколения достигают высоких концентраций в периплазматическом пространстве и связываются с пенициллинсвязывающими белками (преимущественно 3 типа), к которым имеют большое сродство.
   Эти свойства цефалоспоринов IV поколения (быстрое проникновение через наружную мембрану бактерий, низкое сродство к b-лактамазам и эффективное связывание с пенициллинсвязывающими белками) обеспечивают их активность в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения.

Таблица 3. Антимикробная активность in vitro цефалоспоринов IV поколения [4-9]

Микроорганизмы

Препараты

МПК, мг/л

% чувствительных штаммов

Диапазон

МПК 50

МПК 90

Грамотрицательные
Escherichia coli Цефепим
Цефпиром

0,015-2
0,06-32

0,03
0,06

0,12
0,25

100
99

Proteus mirabilis Цефепим
Цефпиром

0,06-0,12
0,06-32

0,06
0,06

0,12
1

100
96

Proteus vulgaris Цефепим
Цефпиром

0,06-16
0,06-32

<0,5
0,06

0,5
2

100
93

Klebsiella pneumoniae Цефепим
Цефпиром

0,008-2
0,06-32

0,03
0,06

1
4

100
92

Enterobacter cloacae Цефепим
Цефпиром

0,015-8
0,06-32

0,06
0,12

8
16

100
90

Enterobacter aerogenes Цефепим
Цефпиром

0,03-0,06
0,06-32

0,03
0,12

0,03
4

100
94

Serratia marcescens Цефепим
Цефпиром

0,06-8
0,06-32

0,5
0,12

8
8

100
99

Citrobacter freundii Цефепим
Цефпиром

0,015-0,12
0,06-16

0,03
0,12

0,12
2

100
97

Haemophilus influenzae Цефепим
Цефпиром

0,007-2
0,06-0,25

<0,06
0,06

0,06
0,13

100
100

Acinetobacter spp. Цефепим
Цефпиром

1-8
0,06-32

8
4

8
і32

100
67

Pseudomonas aeruginosa Цефепим
Цефпиром

<0,5-64
0,06->32

2
4

8-16
і32

87
69

Pseudomonas spp. Цефепим
Цефпиром

0,06-32
0,06->32

4
8

32
і32

77
63

S. maltophilia Цефепим
Цефпиром

1->64
0,06->32

32
і32

>64
>32

17
17

Грамположительные
Staphylococcus aureus MS Цефепим
Цефпиром

0,125-16
0,06-32

2
0,5

4
1

98
98

Staphylococcus aureus MR Цефепим
Цефпиром

8->64
8->64

>64
>64

>64
>64

9
8

Staphylococcus CN MS Цефепим
Цефпиром
0,03-16
0,06-32
0,5
0,5
8
4
74
96
Streptococcus pneumoniae Цефепим
Цефпиром
0,007-0,25
0,005-0,25
0,03
0,05
0,06
0,06
100
100
Enterococcus faecalis Цефепим
Цефпиром

0,06-32
64
8
>64
і32
11
55
Enterococcus faecium Цефепим
Цефпиром

0<06->32
>64
32
>64
і32
9
21
MS – метициллинчувствительный
MR – метициллинрезистентный
CN - коагулазонегативный

Антимикробная активность

   Цефалоспорины IV поколения обладают широким, хорошо сбалансированным антимикробным спектром, который сочетает активность цефалоспоринов I-II поколения в отношении грамположительных бактерий с высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий цефалоспоринов III поколения.
   Антимикробный спектр цефепима и цефпирома охватывает грамотрицательные бактерии (семейство Enterobacteriaceae, Neisseriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.), грамположительные бактерии (метициллинчувствительные стафилококки, стрептококки, пневмококки) и некоторые анаэробные микроорганизмы
(табл. 2). Антимикробная активность цефепима и цефпирома в отношении наиболее важных клинических штаммов микроорганизмов представлена в табл. 3.
   Активность цефалоспоринов IV поколения в отношении грамотрицательных бактерий не уступает или превышает таковую наиболее активных цефалоспоринов III поколения - цефотаксима и цефтриаксона и сравнима с активностью фторхинолонов и карбапенемов. Цефалоспорины
IV поколения в большей степени, чем цефалоспорины III поколения, устойчивы к гидролизу b-лактамазами, продуцируемых грамотрицательными бактериями, в том числе расширенного спектра. Важное свойство цефепима и цефпирома заключается в том, что они часто сохраняют активность даже в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения [10, 11]. По выраженности действия на грамотрицательные энтеробактерии (Enterobacteriaceae) наиболее активные препараты располагаются в следующем порядке:
   меропенем > ципрофлоксацин > цефалоспорины IV = имипенем > цефалоспорины III = амикацин.
   Цефалоспорины IV поколения обладают умеренной активностью в отношении P. aeruginosa; по активности в отношении этого микроорганизма они немного уступают цефтазидиму, меропенему и ципрофлоксацину, но превосходят гентамицин, пиперациллин/тазобактам и равны по активности имипенему и амикацину.
   В целом в отношении грамотрицательных энтеробактерий и P. aeruginosa цефепим несколько превосходит цефпиром.
Таблица 4. Фармакокинетические параметры цефепима и цефпирома [4, 10, 12, 13]

Параметры

Цефепим 1 г в/в

Цефпиром 1 г в/в

Cmax , мг/л

67-82

53-97

Vdss , л

18

21

F при в/м введении, %

~ 100

>90

AUC, мг•ч/л

137-149

119-156

CLt , мл/мин

122-155

109-177

T 1/2, ч

1,3-2,3

1,5-2,5

Связь с белками, %

16-19

5-13

Cmax - максимальные концентрации в крови
   V
dss - стационарный объем распределения
   F - абсолютная биодоступность
   AUC - площадь под фармакокинетической кривой в интервале 0-24 ч
   CLt - общий клиренс
T ? - период полувыведения

   Активность цефалоспоринов IV поколения в отношении стафилококков сравнима с активностью цефалоспоринов I и II поколений и превосходит цефалоспорины III поколения. Цефепим и цефпиром высокоактивны в отношении пневмококков, в том числе штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину. Умеренной и непостоянной активностью в отношении Enterococcus faecalis обладает цефпиром. Клиническое значение этого феномена не ясно: возможно, при применении цефпирома может отмечаться меньший риск развития энтерококковой суперинфекции, что характерно для всех остальных препаратов цефалоспоринового ряда. Цефалоспорины IV поколения, как и другие цефалоспорины, не активны в отношении метициллинрезистентных стафилококков, Enterococcus faecium и листерий. В отношении грамположительных бактерий цефпиром умеренно превосходит цефепим.
   Цефепим и цефпиром обладают определенной активностью в отношении некоторых анаэробов, однако они не действуют на наиболее частых возбудителей анаэробных инфекций брюшной полости и ран и поэтому в этих случаях, как правило, требуют сочетанного назначения с метронидазолом или клиндамицином.

Таблица 5. Проникновение цефепима и цефпирома в жидкости и ткани организма [4, 10, 14-15]

Ткани и жидкости

Коэффициент пенетрации (соотношение концентраций ткань/кровь)

Цефепим

Цефпиром

Воспалительная жидкость

0,8

0,9

Перитонеальная жидкость

0,66

0,98

Мокрота

0,1

0,05-0,2

Бронхиальная ткань

0,6

0,46

Жидкость простаты

0,43

0,31-0,46

Женские половые органы

0,6

0,58

Спинномозговая жидкость (при менингите)

0,2

0,19-0,25

Грудное молоко

<0,01

0,04

Фармакокинетика

   Цефпиром и цефепим плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и поэтому применяются только парентерально - внутривенно или внутримышечно. При внутримышечном введении оба препарата характеризуются высокой биодоступностью. При внутривенном введении в крови быстро достигаются высокие концентрации, которые затем снижаются биэкспоненциально с периодом полураспределения около 0,3 часов. Период полувыведения цефепима и цефпирома не зависит от дозы и длительности применения и составляет около 2 часов. Антибиотики обнаруживаются в крови в терапевтических концентрациях в течение 12 часов, что является обоснованием для их применения 2 раза в сутки. Через 12 часов после в/в введения в дозе 1 и 2 г сывороточные концентрации цефпирома составляют 1 и 2,5 мг/л, что выше значений МПК для большинства чувствительных грамотрицательных и грамположительных бактерий, за исключением P. aeruginosa, Acinetobacter spp. и Enterococcus spp. Цефепим и цефпиром обладают сходными фармакокинетическими параметрами (табл. 4). Оба препарата в незначительной степени метаболизируют в организме и в неизмененном виде выводятся с мочой. Почечный клиренс составляет 80-70% от общего клиренса.
Таблица 6. Дозирование цефепима и цефпирома

Заболевания

Разовая доза, г

Интервал, ч

Инфекции у больных с нейтропенией

2

8-12

Инфекции в отделении интенсивной терапии

2

12

Госпитальная пневмония

2

12

Интраабдоминальная инфекция

2

12

Сепсис

2

12

Инфекция, вызванная

2

12

P. aeruginosa    
Внебольничная пневмония

1

12

Инфекции кожи и мягких тканей

1

12

Инфекции мочевыводящих путей

0,5-1

12

   Цефепим и цефпиром в незначительной степени связываются с белками плазмы и хорошо проникают в жидкости и ткани организма, причем концентрации препаратов в тканях легких, коже и мягких тканях, асцитической жидкости превышают МПК основных возбудителей этих инфекций (табл. 5).
   У больных пожилого возраста наблюдается некоторое изменение фармакокинетических параметров цефепима и цефпирома, характеризующееся увеличением периода полувыведения в 1,7-2 раза и снижением общего клиренса. Однако эти изменения фармакокинетики не требуют рутинной коррекции режима дозирования препаратов у пожилых. Заболевания печени не оказывают влияния на фармакокинетику цефепима и цефпирома, в то время как при нарушенной функции почек требуется коррекция режима дозирования с учетом степени почечной недостаточности. У больных с уремией рекомендуемые дозы цефепима и цефпирома составляют 0,5 г с интервалом 24 часа плюс дополнительно 0,25 г после сеанса гемодиализа. У детей выраженных изменений кинетики этих препаратов не наблюдается.

Клиническое применение

   Цефалоспорины IV поколения применяются в клинической практике с начала 90-х годов, и за этот период проведено большое количество сравнительных и несравнительных исследований этих препаратов при различных инфекциях, главным образом госпитальных. Анализ результатов клинических испытаний цефепима и цефпирома приведен в фундаментальных обзорах L. Barradell & H. Bryson [10], H. Giamarellou [16] и S. Norrby [17]. Цефепим и цефпиром показали высокую эффективность, превышающую 80% при различных госпитальных инфекциях - пневмонии, кожи и мягких тканей, интраабдоминальных, малого таза, мочевыводящих путей, сепсиса. По сводным данным клиническая эффективность цефпирома и цефепима при внебольничной пневмонии тяжелого течения составила >70% [4, 10]. Высокий клинический эффект этих препаратов наблюдался при особо тяжелых инфекциях в стационаре - в отделениях интенсивной терапии, в отделениях онкогематологии, у лихорадящих больных с нейтропенией.
   При сравнительных исследованиях цефепим и цефпиром показали сходную клиническую эффективность с цефалоспоринами III поколения - цефотаксимом, цефтриаксоном и цефтазидимом, при этом положительный бактериологический эффект при применении цефалоспоринов IV поколения в ряде случаев был выше, чем препаратов сравнения. В большинстве исследований отмечено, что цефпиром и цефепим в суточной дозе 4 г не уступают цефтазидиму в суточной дозе 6 г при лечении тяжелых госпитальных инфекций. В двух исследованиях изучена сравнительная эффективность цефалоспоринов IV поколения и имипенема: при инфекциях кожи и мягких тканей клинический эффект при применении цефпирома и имипенема был достигнут у 95 и 98% больных [4], при осложненных интраабдоминальных инфекциях клиническая и бактериологическая эффективность цефепима с метронидазолом (88 и 89%) оказалась выше, чем при применении имипенема (76 и 76%) [18].
   В многоцентровом исследовании, проведенном в России в 6 клинических учреждениях у 111 больных с различными госпитальными инфекциями [19], отмечена высокая клиническая и бактериологическая эффективность цефпирома, которая при инфекциях нижних дыхательных путей составила 91 и 88%, при инфекциях мочевыводящих путей - 95 и 70%, при хирургической инфекции кожи и мягких тканей - 96 и 80%.
   Цефпиром и цефепим характеризуются хорошей переносимостью даже при лечении тяжелых больных. Анализ результатов контролируемых исследований показал, что частота нежелательных явлений при применении этих препаратов не превышает таковую при применении других цефалоспориновых антибиотиков [4, 20].
   Дозирование цефалоспоринов IV поколения представлено в табл. 6.

Заключение

   К наиболее важным свойствам цефалоспоринов IV поколения, определяющим область их применения, относятся:
   * Широкий спектр антимикробной активности (более широкий по сравнению с цефалоспоринами III поколения);
   * Стабильность к различным b-лактамазам, в том числе расширенного спектра;
   * Активность в отношении многих штаммов грам-
   отрицательных бактерий, резистентных к цефалоспоринам III поколения;
   * Хорошее проникновение препаратов в ткани, сохранение там бактерицидных концентраций в течение 12 часов;
   * Удобство дозирования (каждые 12 часов);
   * Хорошая переносимость и отсутствие токсичности;
   * Доказанная эффективность в сравнительных клинических исследованиях.
   Указанные свойства цефепима и цефпирома объясняют их высокую клиническую эффективность в режиме монотерапии при лечении различных госпитальных, в том числе особо тяжелых инфекций.
   Цефпиром и цефепим могут назначаться в качестве средств 1-го ряда при эмпирической терапии тяжелых госпитальных инфекций различной локализации:
   * Госпитальная пневмония тяжелого течения, в том числе вентилятор-ассоциированная;
   * Перитонит (в комбинации с метронидазолом);
   * Гинекологическая инфекция;
   * Сепсис, вызванный грамотрицательными микроорганизмами;
   * Инфекции у больных в отделении интенсивной терапии;
   * Инфекции у лихорадящих больных с нейтропенией;
   * Инфекции у онкологических больных.
   Кроме того, цефпиром и цефепим показаны при выделении госпитальных штаммов микроорганизмов, резистентных к цефалоспоринам III поколения.
   В указанных клинических ситуациях цефалоспорины IV поколения эффективны в режиме монотерапии.
   При смешанных аэробно-анаэробных инфекциях цефепим и цефпиром целесообразно комбинировать с антианаэробными средствами (метронидазолом или клиндамицином). При инфекциях, вызванных P. aeruginosa, цефепим и цефпиром следует сочетать с аминогликозидами или фторхинолонами.
   Таким образом, в распоряжении врачей появились новые высокоэффективные цефалоспориновые антибиотики IV поколения - цефепим и цефпиром, которые могут применяться в режиме монотерапии при лечении тяжелых госпитальных инфекций, в том числе вызванных мультирезистентными микроорганизмами.    

Литература:

   1. Neu HC. Infection problems of the 90's - do we have an answer? Scand. J. Inf. Dis. 1993;91:7-13.
   2. Piriti P. Introduction: cephalo
sporin generations. J. Chemotherapy 1996;8 (Suppl. 2):3-6.
   3. Laws A, Page M. The chemistry and structure-activity relationships of C3-quaternary ammonium cephem antibiotics. J. Chemotherapy 1996;8(Suppl. 2):7-22.
   4. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Цефпиром: антибиотик группы цефалоспоринов четвертого поколения. Москва: АО "Фармарус", 1997;112.
   5. Hancock RE, Bellido F. Antibacterial in vitro activity of fourth generation cephalosporins. J. Chemotherapy 1996;8 (Suppl. 2):31-6.
   6. Kessler RE, Fung-T
omc J. Susceptibility of bacterial isolates to beta-lactam antibiotics from U.S. clinical trials over a 5-year period. Am. J. Med. 1996;100 (Suppl. 6A):13S-19S.
   7. Schafer V, Shah PM, Doerr HW, et al. Invitro activity of cefpirome against isolates from patients with urinary tract, lower respiratory tract and wound infections. J. Antimicrob. Chemother. 1992;29 (Suppl. A):7-12.
   8. Thornsberry C, Brown SD, Yee YC, et al. Invitro activity of cefepime and other antimicrobials: survey of European isolates. J. Antimicrob. Chemother. 1993;32 (Suppl. B):31-53.
   9. Verbist L. Epidemiology and sensitivity of 8625 ICU and hematology/oncology bacterial isolates in Europe. Scand. J. Infect. Dis. 1993;Suppl. 91:1424.
   10. Barradell LB, Bryson HM. Cefepime. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1994;47:471-505.
   11. Blahova J, Krcmery V, Kralikova K. In vitro activity of cefepime against multiresistant nosocomial gram-negative bacteria [Abstract P692]. 8th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Lausanne, May 25-28;1997;165.
   12. Rybak M. The pharmacokinetic profile of a new generation of parenteral cephalosporin. Am. J. Med. 1996;100 (Suppl. 6A):39S-44S.
   13. Van der Auwera P, Santella PJ. Pharmacokinetics of cefepime: a review. J. Antimicrob. Chemother. 1993;32 (Suppl. B):103-116.
   14. Baldwin DR. The penetration of the fourth generation parenteral cephalosporins. J. Chemotherapy 1996;8 (Suppl. 2):71-82.
   15. Craig WA. The pharmacokinetics of cefpirome: rationale for a twelve-hour dosing regimen. Scand. J. Infect. Dis. 1993;Suppl. 91: 33-40.
   16. Giamarellou H. Clinical expirience with the fourth generation cephalosporins. J. Chemotherapy 1996;8 (Suppl. 2):91-104.
   17. Norrby SR. Cefpirome: efficacy in the treatment of urinary and respiratory tract infections and safety profile. Scand. J. Infect. Dis. 1993;Suppl. 91:41-50.
   18. Barie PS, Vogel SB, Dellinger EP, et al. A randomized, double-blind clinical trial comparing
cefepime plus metronidazole with imipenem-cilastatin in the treatment of complicated intra-abdominal infections. Arch. Surg. 1997;132:1294-1302.
   19. Яковлев С.В., Дворецкий Л.И., Шахова Т.В., Еремина Л.В. Цефпиром - цефалоспориновый антибиотик IV поколения для лечения тяжелых госпитальных инфекций. Антибиотики и химиотерапия 1996;41 (12):34-39.
   20. Neu HC. Safety of cefepime: a new extended-spectrum parenteral cephalosporin. Am. J. Med. 1996;100 (Suppl. 6A):68S-75S.
   


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak