КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ МАКРОЛИДОВ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 04.11.1997 стр. 4
Рубрика: Антибиотики

Для цитирования: Страчунский Л.С., Козлов С.Н. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ МАКРОЛИДОВ // РМЖ. 1997. №21. С. 4

Статья посвящена антибиотикам группы макролидов. Со временем получения первого маролида - эритромицна, прошло более 40 лет и не смотря на это он широко применяется в клинической практике для лечения инфекций дыхательных путей, кожи и мягких тканей. Возрастание интереса к макролидам произошло в 70-89-х годах после микоплазм, хламидий, кампилобактера и легионелл. Это послужило мощным стимулом для разработки новых макролидов с улучшенными по сравнению с эритромицином, микробиологическими и фармакокинетическими параметрами.

Статья посвящена антибиотикам группы макролидов. Со временем получения первого маролида - эритромицна, прошло более 40 лет и не смотря на это он широко применяется в клинической практике для лечения инфекций дыхательных путей, кожи и мягких тканей. Возрастание интереса к макролидам произошло в 70-89-х годах после микоплазм, хламидий, кампилобактера и легионелл. Это послужило мощным стимулом для разработки новых макролидов с улучшенными по сравнению с эритромицином, микробиологическими и фармакокинетическими параметрами.
В статье подробно описывается фармакокинетика и клиническое применение современных антибиотиков - макролидов.

The paper deals with macrolide antibiotics. Despite the fact that more than 40 years have passed since the preparation of the first macrolide erythromycin, it is in wide clinical use to treat infections of the airway, skin, and soft tissues. Interest in macrolides grew in 1970-1989 when Mycoplasma, Chlamydia, Campylobacter, and Legionnella were discovered. This provided powerful impetus to the development of new macrolides having better microbiological and pharmacokinetic properties than erythromycin.
The paper gives a detailed account of the pharmacokinetics and clinical application of currently available macrolide antibiotics.

 

Проф. Л.С. Страчунский, доц. С.Н. Козлов
Кафедра клинической фармакологии Смоленской медицинской академии
Prof. L.S. Strachunsky, Associate Professor
S.N. Kozlov, Department of Clinical Pharmacology, Smolensk Medical Academy

 

Макролиды - антибиотики, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. Первый из макролидов - эритромицин, полученный в 1952 г., по сей день широко применяется в клинической практике, наиболее часто - для лечения инфекций дыхательных путей, кожи и мягких тканей. Возрастание интереса к макролидам и соответственно расширение сферы их использования произошло в 70 - 80-х годах после открытия таких патогенов, как микоплазмы, хламидии, кампилобактеры и легионеллы. Это послужило одним из стимулов для разработки новых макролидных антибиотиков с улучшенными по сравнению с эритромицином фармакокинетическими и микробиологическими параметрами, а также более благоприятным профилем переносимости.

Классификация

   В настоящее время класс макролидов насчитывает более десяти различных препаратов, которые в зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце делятся на 3 группы:
   1) 14-членные макролиды: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, диритромицин, кларитромицин, флуритромицин;
   2) 15-членные: азитромицин (является азалидом, так как в кольце имеется атом азота);
   3) 16-членные: спирамицин, джосамицин, мидекамицин, миокамицин, рокитамицин.
   По происхождению макролиды подразделяются на природные, полусинтетические и пролекарства (табл. 1). Последние, представляя собой эфиры, соли и соли эфиров природных макролидов, характеризуются улучшенным вкусом, большей кислотоустойчивостью и более высокой и стабильной биодоступностью при приеме внутрь по сравнению с исходными продуктами, выпускаемыми в виде оснований.
   Структурные особенности предопределяют прежде всего различия в фармакокинетике препаратов. Кроме того, они обусловливают некоторые нюансы их антибактериальной активности, переносимости и лекарственного взаимодействия. В то же время все макролиды обладают одинаковым механизмом действия и имеют в целом близкие антимикробные спектры. Механизмы развития резистентности микрофлоры к ним также являются сходными.

Механизм действия

   Макролиды тормозят синтез белка в клетках чувствительных микроорганизмов за счет связывания с каталитическим пептидилтрансферазным центром рибосомальной 50S-субъединицы. При этом ингибируются реакции транслокации и транспептидации, в результате чего нарушается процесс формирования и наращивания пептидной цепи [2]. Связывание с 50S-субъединицами рибосом характерно также для таких антибиотиков, как линкосамиды, стрептограмины и хлорамфеникол, поэтому при сочетании макролидов с этими препаратами между ними возможны конкуренция и ослабление антимикробного эффекта.
   Макролиды являются слабыми основаниями, их активность возрастает в щелочной среде (pH 5,5 - 8,5), так как при этом они меньше ионизируются и лучше проникают внутрь микробной клетки, и резко снижается в кислой среде. Характер антимикробного действия макролидов обычно является бактериостатическим. Однако в высоких концентрациях, при относительно низкой микробной плотности и особенно в отношении тех микроорганизмов, которые находятся в фазе роста, они могут оказывать бактерицидное действие. Такой эффект макролиды проявляют, как правило, против b-гемолитического стрептококка группы А и пневмококка.

Антибактериальная активность

   Эритромицин, являющийся "золотым стандартом" макролидов, обладает высокой активностью против грамположительных кокков, таких как b-гемолитический стрептококк группы А (S. pyogenes), пневмококк (S. pneumoniae), золотистый стафилококк (S. aureus), исключая метициллинрезистентные штаммы последнего. Он хорошо действует на возбудителя коклюша (Bordetella pertussis), палочку дифтерии (Corynebacterium diphtheriae), возбудителя эритразмы (Corynebacterium minutissimum), моракселлу (Moraxella catarrhalis), легионеллы (Legionella spp.), кампилобактеры (Campylobacter spp.), листерии (Listeria monocytogenes), хламидии (Chlamydia trachomatis), микоплазмы (Mycoplasma pneumoniae), уреаплазмы (Ureaplasma urealyticum).
   Эритромицин умеренно активен против гемофильной палочки (Haemophilus influenzae), боррелий (Borrelia burgdorferi), возбудителей раневой инфекции при укусах животных (Pasteurella multocida, Ei
kenella corrodens) и некоторых бактероидов, включая Bacteroides fragilis. Он практически не действует на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp., поскольку не проникает через клеточную оболочку данных микроорганизмов [3].
   Другие макролиды, имея в целом сходство по спектру и выраженности антимикробного действия с эритромицином, обладают некоторыми особенностями.

Активность против пиогенных кокков

   Макролиды не имеют принципиальных различий по действию на быстро размножающиеся пиогенные кокки (табл. 2). Азитромицин обладает некоторым превосходством над другими препаратами по активности против N. gonorrhoeae. В отношении S. aureus наилучший эффект проявляет кларитромицин. Следует подчеркнуть, что ни один из макролидов практически не действует на штаммы золотистого стафилококка, устойчивые к эритромицину. Метициллинрезистентные штаммы S.aureus являются устойчивыми ко всем макролидам.
   Кларитромицин превосходит другие макролиды по действию на S. pyog
enes и S. agalactiae, второе место по эффективности занимает эритромицин. Все препараты обладают примерно равноценной активностью против пневмококка. Согласно некоторым данным, 16-членные макролиды - спирамицин и джосамицин - могут действовать на пенициллинрезистентные штаммы пневмококка. Против анаэробных кокков наиболее активны кларитромицин, азитромицин, джосамицин и спирамицин.

Активность против грамотрицательных бактерий

   Азитромицин превосходит другие препараты по действию на H. influenzae, M. catarrhalis, C. jejuni и P. multocida. Кларитромицин наиболее активен против L. pneumophila и Helicobacter pylori. Все макролиды, кроме диритромицина, умеренно действуют на Bacteroides spp. и B.fragilis. Микрофлора семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью к макролидам.

Активность против хламидий и микоплазм

   Макролиды обладают довольно высокой активностью против большинства хламидий, микоплазм и уреаплазм (табл. 3). В отношении генитальных микоплазм (M. hominis) наиболее отчетливой микробиологической активностью обладает мидекамицин. Кларитромицин превосходит другие препараты по действию на C.trachomatis.

Активность против токсоплазм и других простейших

   Практически все макролиды оказывают ингибирующее действие на T. gondii, но не вызывают полной их гибели. Наиболее высокой активностью обладают спирамицин, азитромицин, кларитромицин и рокситромицин. Спирамицин, азитромицин и рокситромицин активны в отношении криптоспоридий (Cryptosporidium parvum).

Активность против атипичных микобактерий

   Кларитромицин, азитромицин и рокситромицин превосходят эритромицин по действию на внутриклеточный комплекс M. avium, который является частым возбудителем оппортунистических инфекций у больных со СПИДом. Наиболее активным является кларитромицин, который in vitro в 4 раза превосходит азитромицин. Кроме того, кларитромицин лучше, чем эритромицин и азитромицин, действует на M. leprae.

Активность против другой микрофлоры

   Азитромицин, кларитромицин, рокситромицин и диритромицин превосходят эритромицин по активности против B. burgdorferi. Мидекамицин несколько сильнее, чем эритромицин, действует на C. diphtheriae.

Механизмы резистентности микрофлоры

   Приобретенная резистентность к макролидам может быть обусловлена тремя факторами.
   1. Модификация мишени на уровне бактериальной клетки, которая обусловлена метилированием аденина в 23S-РНК рибосомальной 50S-субъединицы [3]. Этот процесс катализируется особыми ферментами - метилазами. В результате нарушается способность макролидов связываться с рибосомами и блокируется их антибактериальное действие. Этот тип резистентности получил название "MLS-тип", поскольку он может лежать в основе устойчивости микрофлоры не только к макролидам, но также к линкосамидам и стрептограминам. Резистентность MLS-типа может быть как природной (конститутивной), так и приобретенной (индуцибельной), причем ее индукторами являются 14-членные макролиды, особенно эритромицин и олеандомицин, усиливающие синтез метилаз. Она характерна для некоторых штаммов стрептококка группы А, золотистого стафилококка, микоплазм, листерий, кампилобактеров и других микроорганизмов. Резистентность MLS-типа не вырабатывается к 16-членным макролидам, так как они не являются индукторами метилаз [7].
   2. Активное устранение макролида из микробной клетки. Такой способностью обладает, например, эпидермальный стафилококк.
   3. Инактивация макролидов посредством ферментативного расщепления лактонного кольца эстеразами или фосфотрансферазами бактерий семейства Enterobacteriaceae.

Фармакокинетика

Всасывание

   После приема внутрь макролиды частично разрушаются под действием соляной кислоты желудка. В наибольшей степени это касается эритромицина и олеандомицина. Повышенную устойчивость к кислоте имеют кишечнорастворимые лекарственные формы и некоторые эфиры, например эритромицина стеарат. Новые макролиды, особенно кларитромицин, также характеризуются более высокой кислотостабильностью.
   Cущественное влияние на биодоступность макролидов может оказывать пища. Всасывание эритромицина при наличии пищи резко снижается, несколько меньшие изменения всасывания характерны для спирамицина, диритромицина и кларитромицина. Пища замедляет скорость абсорбции рокситромицина и азитромицина, не влияя на ее объем [8].

Концентрация в крови

   Пиковые концентрации макролидов в сыворотке крови при приеме внутрь и величины, отражающие площадь под фармакокинетической кривой, зависят от вида препарата и дозы (табл. 4). С повышением дозы антибиотика его биодоступность, как правило, увеличивается. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются при приеме рокситромицина, что можно связывать с его относительно низким тканевым аффиннитетом. Самые низкие концентрации в крови характерны для азитромицина, что теоретически может создавать проблемы при инфекциях, сопровождающихся бактериемией.
   Важным элементом фармакокинетики макролидов, который отмечается довольно часто, является наличие двух пиков концентрации в крови [9]. Феномен второго пика обусловлен тем, что значительная часть препарата, первично депонированная в желчном пузыре, впоследствии поступает в кишечник и всасывается. У эритромицина величина второго сывороточного пика может превышать уровень первого. При применении азитромицина параллельно второму пику в сыворотке отмечается повторный подъем концентрации в других биологических жидкостях, в частности в лимфе.
   При внутривенном введении высокие концентрации макролидов в крови образуются очень быстро. Они превышают уровни, достигаемые при оральном приеме препаратов, так как в данном случае не происходит потерь при всасывании и первичном прохождении антибиотиков через ткани. Как свидетельствуют полученные нами данные, при внутривенном введении эритромицина новорожденным высокие концентрации в крови поддерживаются в течение более длительного периода , чем у детей более старшего возраста [9].
   Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы, главным образом с a1-гликопротеинами. Наибольшим связыванием характеризуется рокситромицин (92 - 96%), наименьшим - спирамицин
(10 - 18%).

Распределение

   Все макролидные антибиотики хорошо распределяются в организме, проникая во многие органы, ткани и среды. По способности проходить через различные гистогематические барьеры (за исключением гематоэнцефалического) макролиды превосходят b-лактамы и аминогликозиды. Достоинством макролидов является способность создавать очень высокие и стабильные концентрации в тканях, превышающие уровень препаратов в сыворотке крови. Так, тканевые концентрации эритромицина в 5 - 10 раз выше, чем сывороточные. Наиболее высокие тканевые уровни, в 10 - 100 раз превышающие концентрации в крови, характерны для азитромицина. Исключение составляет рокситромицин, концентрации которого в тканях меньше, чем в крови, что, по-видимому, обусловлено высокой степенью связывания препарата с белками плазмы.
Таблица 1. Классификация макролидов [1]

Природные Пролекарства Полусинтетические
Эритромицин Эфиры эритромицина Миокамицин
  Пропионил (Мидекамицина ацетат)
  Этилсукцинат  
Олеандомицин Соли эритромицина Флуритромицин
  Стеарат  
Спирамицин Соли эфиров эритромицина Рокситромицин
  Эстолат  
Джосамицин Пропионил-мекаптосукцинат Кларитромицин
  Ацистрат  
Мидекамицин Ацетилцистеинат Азитромицин
  Эфиры олеандомицина  
  Тролеандомицин Диритромицин
  Триацетилолеандомицин  
  Рокитамицин  
  Пропиониловый эфир лейкомицина А5  

   Макролиды накапливаются в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхолегочном секрете, плевральной и перитонеальной жидкости, лимфатических узлах, органах малого таза (включая предстательную железу), причем при воспалении проницаемость препаратов в соответствующий очаг увеличивается. Концентрации макролидных антибиотиков, создаваемые в этих органах и средах, превышают их МПК для основных патогенов.
   В отличие от многих других антибиотиков макролиды хорошо проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации, что имеет важное значение при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp. и др.). Существенным является также то, что макролиды (в большей степени азитромицин и кларитромицин) способны проникать внутрь фагоцитарных клеток, таких как макрофаги, фибробласты, полиморфноядерные гранулоциты, и с ними транспортироваться в воспалительный очаг [6].

   Метаболизм и экскреция

   Макролиды метаболизируются в печени при участии цитохрома Р-450 (изоформа CYP3A4) с образованием как неактивных метаболитов, так и соединений, обладающих антибактериальным свойствами (например, 14-гидроксикларитромицин). Метаболиты выделяются преимущественно с желчью и далее с фекалиями. Почечная экскреция составляет 5 - 10%. Период полувыведения варьирует от 1,5 (эритромицин, джосамицин) до 65 (диритромицин) ч. При нарушении функции почек период полувыведения большинства макролидов (за исключением кларитромицина и рокситромицина) не изменяется, поэтому коррекции режимов дозирования не требуется. При циррозе печени может значительно увеличиваться период полувыведения эритромицина и джосамицина.

Нежелательные реакции

   Макролиды рассматриваются как одна из самых безопасных групп антибиотиков, очень редко вызывающих серьезные нежелательные реакции. Наиболее типичными для макролидов являются реакции со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта в виде болей, тошноты и рвоты, которые чаще возникают при оральном приеме высоких доз препаратов, но могут наблюдаться и при внутривенном введении. Развитие диспептических расстройств наиболее характерно для эритромицина и олеандомицина, что связано с их стимулирующим действием на моторику желудочно-кишечного тракта. Установлено, что данные препараты являются агонистами рецепторов, чувствительных к эндогенному стимулятору моторики мотилину. Другие 14-членные макролиды (рокситромицин, кларитромицин), азалиды (азитромицин) и 16-членные препараты (спирамицин, джосамицин) реже вызывают диспептические явления. Нежелательные реакции со стороны нижних отделов кишечника возникают редко, хотя описаны случаи развития диареи.
Таблица 2. Активность макролидов против кокков (МПК50, мг/л) [4]

Препарат S. aureus S. pyogenes S. pneumoniae Enterococcus spp. N. gonorrhoeae Анаэробные кокки
Эритромицин

0,12

0,03

0,03

0,5

0,25

0,5

Кларитромицин

0,06

0,015

0,015

0,5

0,25

0,25

Рокситромицин

0,25

0,06

0,03

2,0

0,5

1,0

Диритромицин

0,25

0,12

0,06

1,0

2,0

2,0

Азитромицин

0,12

0,12

0,06

2,0

0,03

0,25

Джосамицин

1,0

0,12

0,06

2,0

0,5

0,25

Спирамицин

1,0

0,12

0,03

0,25

1,0

0,25

П р и м е ч а н и е: МПК - минимальная подавляющая концентрация.

   При длительном применении эритромицина и тролеандомицина может развиться холестатический гепатит, сопровождающийся желтухой, приступообразными болями в животе, эозинофилией и высоким уровнем печеночных трансаминаз в сыворотке крови. В редких случаях при назначении высоких доз эритромицина и кларитромицина, особенно больным с нарушениями функции почек, наблюдаются обратимые ототоксические реакции, проявляющиеся ухудшением слуха и звоном в ушах.
   При внутривенном введении макролидов могут отмечаться тромбофлебиты, факторами риска развития которых являются быстрое введение и высокая концентрация растворов. Возможно развитие суперинфекции (Candida, грамотрицательные бактерии) в желудочно-кишечном тракте или влагалище. Гиперчувствительность к макролидным антибиотикам отмечается очень редко [8,11].

Лекарственные взаимодействия

   В процессе биотрансформации 14-членные макролидные антибиотики способны превращаться в нитрозоалкановые формы, которые связываются с цитохромом Р-450 и образуют с ним неактивные комплексы. Тем самым макролиды могут тормозить метаболизм в печени других лекарсa:2:{s:4:"TEXT";s:72666:"твенных препаратов, повышая их концентрацию в крови и усиливая не только терапевтические эффекты, но и риск токсичности. Наиболее сильным ингибитором цитохрома Р-450 является тролеандомицин. Другие препараты по выраженности такого действия можно расположить в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин [12]. Большинство сообщений об имеющем клиническое значение лекарственном взаимодействии макролидов касается эритромицина и кларитромицина (табл. 5). Использование их в сочетании с варфарином, карбамазепином или теофиллином чревато развитием нежелательных реакций, свойственных последним.
   Следует избегать одновременного назначения эритромицина (и, возможно, других макролидов) и циклоспорина. При сочетании эритромицина с ловастатином отмечены случаи тяжелой миопатии и рабдомиолиза. Антигистаминные препараты терфенадин и астемизол, а также прокинетик цизаприд противопоказаны больным, принимающим эритромицин или кларитромицин, вследствие высокого риска развития фатальных нарушений сердечного ритма.
Таблица 3. Активность макролидов против хламидий, микоплазм и уреаплазм (МПК90, мг/л) [5, 6]

Препарат C. pneumoniae C. psittaci C. trachomatis M. pneumoniae M. hominis U. urealyticum
Эритромицин

0,06

0,1

0,06

Ј 0,01

> 32

0,12 - 2,0

Рокситромицин

0,05 - 0,125

0,025 - 2

0,03

Ј 0,01-0,03

8 ® 64

0,06 - 1,0

Диритромицин

0,5

2,5

0,01 - 0,02

     
Кларитромицин

0,5

0,05

0,007

Ј 0,01 - 0,05

8 - 64

0,025 - 1,0

Азитромицин

0,06

0,02

0,125

Ј 0,01

2 - 16

0,12 - 1,0

Джосамицин

0,25

0,25

0,03

Ј 0, 01 - 0,02

0,02 - 0,5

 
Мидекамицин

0,5

2

0,06

Ј 0,01

0,008 - 0,12

0,03 - 0,25

Спирамицин

4*

-

0,5

0,05 - 1

-

3 (МПК50) - 15 (МПК90)*

*Drug Invest. 6(Suppl. 1)1993.

   Макролиды способны повышать биодоступность дигоксина при приеме внутрь благодаря подавлению микрофлоры толстой кишки (Eubacterium lentum), которая инактивирует дигоксин.
   Всасывание некоторых макролидов, особенно азитромицина, в желудочно-кишечном тракте может ослабляться при приеме антацидов.
   В целом, проблема взаимодействия макролидов с другими лекарственными препаратами является динамично развивающейся областью клинической фармакологии. В ней постоянно появляется новая информация, что связано с расширением контингента пациентов, получающих эти антибиотики.

Клиническое применение

   Основные показания для применения макролидных антибиотиков и дозы для различных категорий пациентов суммированы в табл. 6, 7.

Инфекции дыхательных путей

   Наиболее широко макролиды применяют при инфекциях дыхательных путей. Они эффективны у 80 - 70% пациентов с бронхитами, острыми средними отитами, синуситами, тонзиллофарингитами и внебольничными пневмониями. Макролиды чаще, чем b-лактамные антибиотики, дают лечебный эффект в тех случаях, когда не удается идентифицировать возбудителя инфекции. В сравнительных контролируемых клинических исследованиях показано, что макролиды не уступают, а иногда и превосходят по эффективности оральные антибиотики некоторых других классов (ампициллин, амоксициллин, ко-амоксиклав, цефиксим, ципрофлоксацин, доксициклин) у больных внебольничной пневмонией [6].
Таблица 4. Сравнительная фармакокинетика макролидов [9 ,10]

Препарат Доза, мг Tmax, ч Cmax, мг/л AUС, мг/(ч . л) Т1/2, ч
Азитромицин

500

2 - 3

0,4

6,7

35 - 54

Кларитромицин

500

2 - 3

0,4

18,9

5

Диритромицин

500

4 - 4,5

0,1 - 0,5

1

16 - 65

Эритромицин основание

500

1 - 5

1,9 - 3,8

5,8 - 11,2

1,5 - 2,5

Джосамицин

1000

1

3,8

7,9

1,5 - 2,5

Рокситромицин

150

1 - 3

5,4 - 7,9

53,0 - 81

10,5

 

300

1,6

10,8

81

11,3

Спирамицин

3000

5 - 10

1,6 - 2,8

13,6

8/14*

П р и м е ч а н и е. Tmax - время достижения пиковой концентрации в крови, Cmax - величина пиковой концентрации, AUC - площадь под фармакокинетической кривой, Т1/2 - период полувыведения.
* При внутривенном введении в дозе 15 - 20 мг/кг.

   Высокая эффективность макролидов при инфекциях дыхательных путей связана, во-первых, с тем, что спектр их антимикробной активности включает большинство основных респираторных патогенов, таких как S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae, во-вторых, со способностью создавать высокие концентрации в соответствующих очагах воспаления и, в-третьих, с активностью против атипичных возбудителей. Для действия макролидов не имеет значения выработка некоторыми микроорганизмами (M. catarrhalis, H. influenzae) b-лактамаз, обусловливающих их резистентность к аминопенициллинам.

Таблица 5. Клинически значимое лекарственное взаимодействие макролидов [12]

Взаимодействующий препарат Макролид Результат взаимодействия
Варфарин Эритромицин Усиление гипопротромбинемии
  Кларитромицин
Карбамазепин Эритромицин Увеличение концентрации карбамазепина

в крови в 2 - 4 раза, повышение его токсичности

Кларитромицин
  Джосамицин  
Циклоспорин Эритромицин Увеличение концентрации циклоспорина в крови, повышение его нефротоксичности
Рокситромицин
Джосамицин
Дигоксин Эритромицин Увеличение концентрации дигоксина

в крови,повышение риска токсичности*

   
Терфенадин Эритромицин Увеличение концентрации антигистаминного

препарата в крови, хинидиноподобный

эффект, высокий риск желудочковых аритмий

Астемизол Кларитромицин
   
Теофиллин Эритромицин Увеличение концентрации теофиллина

в крови на 10 - 25%, усиление токсического

действия на центральную нервную систему

и желудочно-кишечный тракт

Рокситромицин
Кларитромицин
 
Триазолам Эритромицин Увеличение концентрации бензодиазепинов

в крови, усиление седативного эффекта

Мидазолам Рокситромицин
Дизопирамид Эритромицин Увеличение концентрации дизопирамида

в крови

   
Алкалоиды спорыньи Эритромицин Увеличение концентрации алкалоидов

спорыньи в крови, выраженный спазм

периферических сосудов с возможной

ишемией и гангреной конечностей

Метилпреднизолон Эритромицин Увеличение AUC метилпреднизолона,

возможно пролонгирование его эффекта

   
Вальпроевая Эритромицин Увеличение концентрации вальпроевой

кислоты в крови, появление сонливости

кислота  
Бромокриптин Эритромицин Увеличение AUC бромокриптина
* Взаимодействие не связано с ингибированием цитохрома Р-450.
П р е м а ч е н и е: AUC - площадь под фармакокинетической кривой.


   Известно, что внебольничная пневмония может вызываться не только типичными патогенами, но и такими возбудителями, как M. pneumoniae, C. pneumoniae, C. psittaci, L. pneumophila и Coxiella burnetii, в связи с чем появился термин "атипичная" пневмония. Бактериологическая идентификация перечисленных микроорганизмов не всегда возможна, в связи с чем во многих случаях назначение антибиотиков является эмпирическим. С учетом особенностей спектра антимикробной активности и удачного фармакокинетического профиля макролиды считаются препаратами выбора при "атипичной" пневмонии и, согласно результатам многочисленных контролируемых исследований, обладают высокой эффективностью у пациентов с такой патологией.

Необходимо подчеркнуть, что по клинической эффективности так называемые новые макролиды - рокситромицин, кларитромицин, диритромицин и азитромицин - существенно не отличаются от эритромицина. Их преимущества заключаются, во-первых, в большей продолжительности действия, что обеспечивает возможность приема 1 - 2 раза в день и более высокую комплаентность, а во-вторых, в лучшей переносимости больными.

   Контролируемые клинические исследования новых макролидов в сравнении с другим, "ранним" макролидом - спирамицином - не проводились.
   Макролиды являются препаратами выбора для лечения хламидийной инфекции дыхательных путей у новорожденных и детей, поскольку назначение им тетрациклинов противопоказано. Следует учитывать, что встречаются штаммы (особенно среди C. psittaci), устойчивые к макролидам.
Таблица 6. Показания к применению макролидов

Заболевание Препарат
Тонзиллофарингит Любой из макролидов
Острый средний отит Любой из макролидов (кроме эритромицина)*
Острый синусит Любой из макролидов (кроме эритромицина)*
Обострение хронического бронхита Любой из макролидов (кроме эритромицина)*
Пневмония Любой из макролидов
Коклюш Эритромицин
Дифтерия Эритромицин (в сочетании с противодифтерийной сывороткой)
Легионеллез Эритромицин
Инфекции кожи и мягких тканей Любой из макролидов
Угревая сыпь Эритромицин
Эритразма Эритромицин
Хламидийный конъюнктивит Любой из макролидов
Остый хламидийный уретрит/цервицит Любой из макролидов (азитромицин одной дозой)
Гонорея Азитромицин
Сифилис Эритромицин, азитромицин**
Мягкий шанкр (шанкроид) Любой из макролидов
Гастроэнтерит, вызванный C. jejuni Любой из макролидов
Криптоспоридиоз Спирамицин
Эрадикация H.pylori Кларитромицин (в сочетании с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами)
Токсоплазмоз Спирамицин, рокситромицин, кларитромицин, азитромицин (при тяжелых формах в сочетании с пириметамином и/или сульфадиазином)
Инфекции, вызванные комплексом M.avium Кларитромицин, азитромицин
Болезнь Лайма Азитромицин, кларитромицин
Менингококковый менингит (профилактика) Спирамицин
Периодонтит Спирамицин
Ревматизм (профилактика) Эритромицин
Операции на толстой и прямой кишке (профилактика инфекции) Эритромицин в сочетании с неомицином
Профилактика эндокардита Эритромицин
*Эритромицин слабо действует на H. influenzae. В США его рекомендуют сочетать с сульфаниламидами, но их назначение чревато развитием тяжелых нежелательных реакций.
** Эффективность азитромицина не подтверждена контролируемыми исследованиями.

   Несмотря на то что несколько классов антибиотиков активны in vitro против L. pneumophila, наилучший эффект in vivo дают макролиды, по-видимому, в связи с их накоплением в фагоцитах. Препаратом выбора при легионеллезе по-прежнему остается эритромицин, который вначале назначают внутривенно в высоких дозах (до 4 г в сутки), а затем переходят на оральный прием. В наиболее тяжелых случаях его применяют в сочетании с рифампицином. Эффективны также кларитромицин, азитромицин и рокситромицин.
Таблица 7. Дозы макролидов при наиболее распространенных инфекциях

Препарат Взрослые Дети
Эритромицин Внутрь: 0,25 - 0,5 г 40 - 50 мг/кг в день в 4 приема
  4 раза в день за 1 ч до еды (введения)
  Внутривенно: 0,5 - 1 г 4 раза в день  
Спирамицин (ровамицин) Внутрь: 6 - 9 млн МЕ Внутрь: 1,5 млн МЕ
  (2-3 г) в день в 2 приема на 10 кг массы в день в 2 приема
  Внутривенно: 4,5 - 9 млн МЕ  
  в день в 2 введения  
Джосамицин (вильпрафен) Внутрь: 0,8 - 2 г 30 - 50 мг/кг в день в 3 приема
  в день в 3 приема  
Мидекамицин (макропен-таблетки)* Внутрь: 0,4 г 3 раза в день  
Мидекамицина ацетат   Внутрь: 50 мг/кг в день в 3 приема
(макропен-суспензия)*    
Рокситромицин (рулид) Внутрь: 0,15 г 2 раза в день 5 - 8 мг/кг в день в 2 приема
Кларитромицин (клацид) Внутрь: 0,25 - 0,5 г 2 раза в день 7,5 мг/кг в день в 2 приема
Азитромицин (сумамед) Внутрь: 0,5 г 1 раз в день

в течение 3 дней; 1 г однократно

(при остром урогенитальном хламидиозе)

10 мг/кг 1 раз в день в течение 3 дней
Диритромицин (динабак) Внутрь: 0,5 г 1 раз в день  
* Мидекамицин (таблетки) и мидекамицина ацетат (суспензия) зарегистрированы в России под одним и тем же торговым названием "Макропен".

   Макролиды традиционно рассматриваются как альтернатива пенициллинам при тонзиллофарингите, вызванном S. pyogenes. Клинико-бактериологические исследования показали, что они столь же эффективны в плане эрадикации стрептококка из миндалин (более 70%), как и феноксиметилпенициллин, поэтому обеспечивают вполне надежную профилактику серьезных осложнений тонзиллофарингита - ревматизма и гломерулонефрита. Однако в отдельных регионах имеются штаммы стрептококка группы А, устойчивые к эритромицину и обладающие перекрестной резистентностью к другим макролидам. По нашим данным, частота таких стрептококков (МПК > 0,5 мкг/мл) составляет 13%.
   При среднем отите макролиды могут использоваться в качестве альтернативы аминопенициллинам и ко-тримоксазолу. Учитывая, что эритромицин относительно слабо действует на H. influenzae, его рекомендуется сочетать с сульфаниламидами или использовать другие макролиды, которые также имеют преимущество перед эритромицином и у больных синуситами. Азитромицин эффективен у больных отитами и синуситами при назначении коротким 3-дневным курсом [12].
   У детей с коклюшем макролиды хотя и не влияют на продолжительность заболевания, но уменьшают тяжесть его клинических проявлений и вызывают быструю эрадикацию Bordetella pertussis из носоглотки [12]. Препаратом выбора является эритромицин, который может назначаться не только с лечебной, но и с профилактической целью. Эритромицин, кроме того, используется для лечения дифтерии как дополнение к применению противодифтерийной сыворотки.

Инфекции кожи и мягких тканей

   Макролиды весьма успешно используются при стафилококковых инфекциях кожи и мягких тканей (импетиго, фурункулез, фолликулит, целлюлит, паронихия), не уступая по эффективности антистафилококковым пенициллинам - клоксациллину и диклоксациллину. Однако необходимо иметь в виду, что существуют штаммы S. aureus, резистентные к эритромицину. При стрептококковых инфекциях (рожа, стрептодермия) препаратом выбора остается бензилпенициллин. Применение макролидов является в таких ситуациях альтернативным вариантом терапии.
   Необходимость системного применения антибиотиков может возникать при средних/тяжелых формах угревого поражения кожи (acne vulgaris). Оральное назначение эритромицина представляет собой эффективный и недорогой метод лечения угревой сыпи, причем длительный прием препарата не ведет к селекции резистентных штаммов Propionibacterium acne, играющего важную роль в этиологии данной инфекции. При этом эритромицин переносится лучше, чем тетрациклин. Эритромицин используется также для лечения эритразмы (возбудитель - C.minutissimum).

Инфекции, передающиеся половым путем

   Благодаря своеобразному антимикробному спектру и особенностям распределения макролиды рассматриваются как антибиотики, практически идеально подходящие для лечения инфекций, передающихся половым путем.
   Макролиды обладают высокой активностью in vitro против С. trachomatis и находят широкое применение при хламидиозе половых путей как у женщин, так и у мужчин. Эритромицин и спирамицин рассматриваются как препараты выбора для лечения хламидийных инфекций у беременных и детей. В контролируемых исследованиях, проведенных у пациентов с негонококковыми уретритами и цервицитами (возбудители - C. trachomatis, U. urealyticum), выявлена высокая эффективность эритромицина, спирамицина, кларитромицина, рокситромицина и азитромицина [5]. Азитромицин при остром хламидиозе может использоваться в дозе 1 г однократно. Макролиды способны вызвать эрадикацию U.urealyticum из мочеполового тракта мужчин, в том числе 10% изолятов, устойчивых к тетрациклинам. В то же время они не приводят к эрадикации данного микроорганизма из половых путей женщин.
   Эритромицин остается препаратом резерва для лечения первичного и вторичного сифилиса у пациентов, которые в силу каких-то причин не могут принимать пенициллин или тетрациклины [5]. В связи с тем что по эффективности он несколько уступает последним, состояние больных должно тщательно контролироваться. Получены данные об успешном применении азитромицина при первичном сифилисе [13]. Назначение его в дозе 500 мг в день в течение 10 дней или по 500 мг через день до общей дозы 3 г сопровождается более быстрой, чем при применении бензилпенициллина и эритромицина, положительной клинической динамикой. По скорости эрадикации трепонем азитромицин превосходил эритромицин, но уступал пенициллину.
   Имеются данные о возможности использования макролидов при мягком шанкре (шанкроиде), который вызывается Haemophilus ducreyi. Многие штаммы этого возбудителя устойчивы к пенициллинам, тетрациклинам и сульфаниламидам.
   Вопрос о применении макролидов при гонорее остается дискутабельным. В связи с тем что многие штаммы N. gonorrhoeae устойчивы к эритромицину, этот препарат в настоящее время для лечения гонококковых инфекций не применяется [5]. Азитромицин как наиболее активный среди макролидов против гонококка может быть использован при остром гонорейном уретрите и цервиците. В некоторых контролируемых исследованиях установлена достаточно высокая эффективность (90 - 95%) при однократном приеме в дозе 1 г [14]. Азитромицин особенно показан при смешанной этиологии уретрита (гонококки, хламидии).

Инфекции желудочно-кишечного тракта

   Бактериальная диарея может чаще вызываться кампилобактерами (C. jejuni), чем сальмонеллами или шигеллами. Характерным свойством кампилобактерной диареи является то, что она довольно часто проходит самостоятельно и не требует применения антибиотиков. Однако в случаях, когда симптоматика имеет упорный характер, отмечается лихорадка или примесь крови в стуле, назначение макролидов не позднее четвертого дня от начала клинических проявлений ведет к уменьшению тяжести заболевания и прекращению выделения C. jejuni с фекалиями.
   У лиц с иммунодефицитом, например при СПИДе, может отмечаться поражение кишечника криптоспоридиями (Cryptosporidium spp.), сопровождающееся упорной диареей. Имеется положительный опыт применения в таких случаях спирамицина, который значительно улучшает состояние больных. Эффективность спирамицина показана также в контролируемом плацебо исследовании при диарее, вызванной криптоспоридиями у новорожденных без иммунодефициноворожденных без иммунодефицита.

Токсоплазмоз

   Спирамицин является первым из макролидов, который был применен для лечения токсоплазмоза у беременных. Назначение его внутрь в дозе 2 - 3 г в день в виде двух 3-недельных курсов с 2-недельным интервалом сопровождалось значительным снижением риска внутриутробной инфекции. Перспективными в плане лечения токсоплазмоза считаются рокситромицин, кларитромицин и азитромицин.
   Учитывая, что эффект макролидных антибиотиков в отношении T. gondii является протозоастатическим, при большинстве тяжелых форм инфекции, особенно при энцефалите и у больных со СПИДом, их следует применять в сочетании с пириметамином и/или сульфадиазином.

Инфекции, вызываемые микобактериями

   Кларитромицин и азитромицин эффективны в отношении оппортунистических инфекций, вызываемых комплексом M. avium у больных со СПИДом. Для лечения диссеминированной инфекции рекомендуется применять кларитромицин в дозе 500 мг два раза в день в сочетании с этамбутолом и рифабутином. Азитромицин рассматривается как альтернативный препарат, но оптимальный режим его дозирования пока не разработан. Профилактическое назначение этих макролидов при СПИДе уменьшает риск инфицирования M. avium и снижает смертность больных. Доза азитромицина при этом составляет 1200 мг один раз в неделю.
   Имеются сообщения об эффективном применении макролидов при лепре (возбудитель - M. leprae) как в виде монотерапии, так и в комбинации с миноциклином. Недавно появились данные, свидетельствующие о возможности применения макролидов при инфекциях, вызываемых так называемыми быстрорастущими микобактериями - M. chelonae [15]. Они, как правило, проявляются постинъекционными или послеоперационными абсцессами у больных с выраженным иммунодефицитом, в частности при СПИДе.
   Вопрос о возможной роли макролидных антибиотиков в лечении туберкулеза пока остается открытым, хотя и появились на этот счет некоторые обнадеживающие данные. Установлено, что кларитримицин обладает синергизмом с изониазидом и рифампицином против M.tuberculosis.

Другие заболевания

   Макролиды широко и с высокой эффективностью используются при хламидийных конъюнктивитах у новорожденных и детей.
   Азитромицин и кларитромицин рассматриваются как альтернативные препараты для лечения болезни Лайма, возбудителем которой является Borrelia burgdorferi. В контролируемых исследованиях показано, что данные макролиды уменьшают выраженность клинических симптомов заболевания и снижают частоту рецидивов.
   Макролиды используются для лечения различных одонтогенных инфекций (периодонтитов, периоститов и др.). Наиболее предпочтительным препаратом считается спирамицин, который накапливается в высоких концентрациях в слюне, проникает глубоко в десну и костную ткань.
   Кларитромицин применяется для эрадикации H. pylori у пациентов с язвенной болезнью (в сочетаниях с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами).

Профилактическое применение

   С профилактическими целями чаще используется эритромицин. Как уже у


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak