Роль цефалоспоринов в лечении внебольничной пневмонии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 23.10.2006 стр. 1540
Рубрика: Антибиотики

Для цитирования: Дворецкий Л.И., Александрова М.А. Роль цефалоспоринов в лечении внебольничной пневмонии // РМЖ. 2006. №21. С. 1540

Цефалоспориновые антибиотики, которые в настоящее время являются наиболее широко применяемыми антимикробными препаратами в клинической практике, были открыты в начале 60–х годов ХХ века.

Популярность использования этих препаратов объясняется наличием у них следующих характерных особенностей:
– бактерицидное действие,
– хорошие фармакокинетические показатели,
– устойчивость к b–лактамазам стафилококков у препаратов I и II поколения и грамотрицательных бактерий у препаратов III и IV поколений,
– хорошая переносимость, низкая токсичность и небольшая частота побочных явлений,
– простота и удобство дозирования,
– возможность сочетания с другими антибактериальными средствами.
В зависимости от спектра антимикробной активности цефалоспорины принято подразделять на поколения. Классификация препаратов представлена в таблице 1.
Цефалоспорины I поколения активны в отношении грамположительных бактерий (стафилококки, стрептококки, пневмококки). В отношении грамотрицательных бактерий их активность ограничена и препараты разрушаются b–лактамазами грамотрицательных бактерий. Препараты стабильны к b–лактамазам стафилококков.
В настоящее время показанием для применения цефалоспоринов I поколения являются интраоперационная профилактика в хирургии и гинекологии, нетяжелые инфекции кожи и мягких тканей. Оптимальным препаратом для этого является цефазолин, т.к. имеет наибольший период полувыведения (2 ч). Также возможно применение цефалоспоринов I поколения, как альтернативы пенициллиназостабильным пенициллинам (оксациллин и др.) при доказанной или предполагаемой стафилококковой этиологии инфекции. Применение при инфекциях дыхательных путей и мочевых инфекциях не оправдано.
Пероральные препараты немного уступают по уровню активности парентеральным препаратам.
Цефалоспорины II поколения сохраняют высокую активность в отношении грамположительных бактерий, но по сравнению с цефалоспоринами I поколения обладают повышенной активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов (H. influenzae) и большей стабильностью к b–лактамазам. Цефалоспорины II поколения широко применяются в клинической практике для лечения внебольничных инфекций (пневмония, пиелонефрит) в качестве монотерапии, при нетяжелых госпитальных – обычно в комбинации с аминогликозидами. Возможно применение цефуроксима в виде ступенчатой терапии, т.к. имеется пероральная форма препарата. Парентеральные и пероральные формы существенно не различаются по уровню активности.
Цефалоспорины II поколения (цефуроксим) рассматриваются также в качестве препаратов выбора для интраоперационной профилактики в хирургии и гинекологии.
Цефалоспорины III поколения обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов, кроме того, некоторые препараты этой группы (цефтазидим, цефоперазон) активны в отношении P. aeruginosa. Однако активность в отношении стафилококков у этого поколения препаратов несколько снижена. Пероральные цефалоспорины III поколения (цефиксим, цефтибутен) практически лишены антистафилококковой аткивности.
Цефалоспорины III поколения широко применяются для лечения различных тяжелых инфекций, главным образом госпитальных (интраабдоминальные, послеоперационные осложнения в хирургических стационарах различного профиля, инфекции кожи мягких тканей, раневая инфекция). Учитывая способность цефалоспоринов этого поколения (Роцефин) проникать через гематоэнцефалический барьер, что особенно важно при воспалении, они используются при инфекциях нервной системы (менингит). Показана эффективность препаратов этой группы для терапии инфекций в онкогематологии при лечении больных с нейтропенией.
Пероральные препараты существенно уступают парентеральным перпаратам в отношении Enterobacter spp., Serratia spp., C. freundii.
Цефалоспорины IV поколения имеют наиболее широкий спектр активности среди всех цефалоспоринов, сочетают в себе высокую активность в отношении грамотрицательных бактерий и стафилококков. В некоторых случаях они проявляют активность в отношении тех штаммов Enterobacteriaceae, которые устойчивы к препаратам III поколения. Область применения та же, что и у цефалоспоринов III поколения – тяжелые инфекции, в основном госпитальные, различной локализации.
Несмотря на то, что цефалоспориновые антибиотики обладают широким спектром антимикробной активности, существуют микроорганизмы, в отношении которых цефалоспорины лишены какой–либо активности. Прежде всего это облигатные и факультативные внутриклеточные микроорганизмы, такие как хламидии, микоплазмы, легионеллы, риккетсии. Микоплазмы обладают истинной природной резистентностью к цефалоспоринам вследствие того, что у них отсутствует мишень действия этих препаратов – пептидогликан клеточной стенки. Несмотря на то, что цефалоспорины проявляют некоторую активность in vitro по отношению к хламидиям и легионеллам, клинической активностью они не обладают, т.к. не проникают внутрь клеток, где локализуются эти возбудители (табл. 2).
Цефалоспорины не активны в отношении энтерококков и грамотрицательных анаэробных микроорганизмов, за исключением некоторых цефалоспоринов II поколения (цефамицинов).
Механизмы резистентности
Грамположительные бактерии
Стафилококки. 1. Продукция плазмидных b–лактамаз, разрушающих природные и некоторые полусинтетические пенициллины, однако все поколения цефалоспоринов устойчивы к этим ферментам.
2. Модификация пенициллинсвязывающих белков. В этом случае наблюдается устойчивость к метициллину (оксациллину), а также ко всем b–лактамным антибиотикам, включая цефалоспорины и карбапенемы. Несмотря на то, что в отношении некоторых метициллин–(оксациллин)–резистентных штаммов золотистого стафилококка (MRSA) цефалоспорины проявляли активность in vitro, результаты клинических исследований свидетельствуют, что при наличии метициллин–(оксациллин)–резистентности стафилококков эффективность цефалоспоринов отсутствует.
Стрептококки обладают высокой природной чувствительностью к цефалоспоринам. Но благодаря широкому их применению, возникла глобальная проблема приобретенной устойчивости стрептококков. Есть сообщения о выделении отдельных штаммов стрептококков группы В и S. viridans, резистентных к цефалоспоринам I–III поколений.
Более серьезной проблемой является устойчивость пневмококков к пенициллину, т.к. это сопровождается устойчивостью к цефалоспоринам I–II поколений, но в большинстве случаев цефалоспорины III–IV поколений сохраняют свою активность.
Энтерококки. Устойчивость энтерококков к цефалоспоринам обусловлена низким сродством их пенициллинсвязывающих белков к этим антибиотикам.
E. faecium обладает природной устойчивостью ко всем цефалоспоринам. В отношении E. faecalis цефалоспорины также неактивны, за исключением цефепима, препарата IV поколения, характеризующегося некоторой антиэнтерококковой активностью. Неизвестно клиническое значение этого факта, не исключено, что на фоне терапии цефепимом риск развития энетрококковой суперинфекции меньше, по сравнению с другими цефалоспоринами.
Грамотрицательные бактерии
Neisseria spp. (N. meningitidis, N. gonorrhoeae), Moraxella catarrhalis обладают высокой природной чувствительностью к цефалоспоринам. Препаратами выбора при этих инфекциях наряду с бензилпенициллином считаются цефалоспорины III–IV поколений. Продукция b–лактамаз у N. meningitidis встречается крайне редко. Наряду с этим отмечается увеличение частоты продукции плазмидных b–лактамаз широкого спектра у некоторых штаммов N. gonorrhoeae, что делает цефалоспорины III поколения препаратами выбора в лечении гонореи вместо бензилпенициллина. У M. catarrhalis продукция плазмидных b–лактамаз достигает 80–90%, в связи с этим сохраняют высокую активность цефалоспорины II–IV поколений, в отличие от цефалоспоринов I поколения, которые подвергаются гидролизу.
Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis характеризуются высокой природной чувствительностью к цефалоспоринам, активность нарастает от I к IV поколению. В этой группе микроорганизмов редко выявляется продукция хромосомных b–лактамаз класса С или плазмидных b–лактамаз расширенного спектра, которые гидролизуют большую часть цефалоспориновых антибиотиков. Основной механизм антибиотикорезистентности обусловлен продукцией плазмидных b–лактамаз широкого спектра действия (до 50% у госпитальных штаммов), разрушающих цефалоспорины I поколений, препараты других поколений стабильны к этим ферментам.
Haemophilus spp. обладает природной чувствительностью к цефалоспоринам II–IV поколений; к препаратам I поколения H. influenzae устойчива. Обычно при нетяжелых инфекциях, вызванных H. influenzae, используются цефалоспорины II поколения, а при тяжелых – цефалоспорины III поколения.
Klebsiella spp., Escherichia coli. Внебольничные штаммы сохраняют чувствительность к цефалоспоринам II–IV поколения, Наибольшей природной активностью в отношении этих микроорганизмов обладают цефалоспорины III–IV поколений. Основной механизм резистентности госпитальных штаммов этих микроорганизмов обусловлен продукций b–лактамаз расширенного спектра, разрушающих цефалоспорины I–III поколения, а также частично препараты IV поколения. Обычно это характерно для штаммов микроорганизмов, выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Так, продукция b–лактамаз расширенного спектра Klebsiella spp. может достигать 100%. Однако цефалоспорины II–III поколения проявляют высокую активность при внебольничных инфекциях, обусловленных этими микроорганизмами, а при госпитальных инфекциях активность этих препаратов значительно ниже. В большинстве случаев цефалоспорин IV поколения – цефепим – сохраняет активность в отношении штаммов, продуцирующих b–лактамазы расширенного спектра действия. Эффективность того или иного поколения цефалоспоринов можно оценить только на основании локального бактериологического мониторинга в конкретном стационаре.
Группа Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Providencia rettgeri. не чувствительна к цефалоспоринам I поколения, слабо чувствительна к цефалоспоринам II поколения, высоко чувствительна к препаратам III–IV поколений. Основной механизм резистентности этих микроорганизмов обусловлен гиперпродукцией хромосомных b–лактамаз класса С, разрушающих цефалоспорины II–III поколений. Обычно данный механизм резистентности возникает в результате элиминация чувствительных штаммов и селекции штаммов–гиперпродуцентов хромосомных b–лактамаз класса С, на фоне лечения цефалоспоринами III поколения. Только препараты IV поколения сохраняют активность в отношении штаммов–гиперпродуцентов.
Pseudomonas aeruginosa от природы устойчива к цефалоспоринам I–II поколения. В настоящее время препаратами выбора для стартовой терапии являются некоторые препараты цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон) и цефепим. По уровню активности в отношении синегнойной палочки они располагаются в следующем порядке: цефтазидим = цефипим > цефоперазон.
P. aeruginosa обладает различными механизмами резистентности к цефалоспоринам, такими как продукция хромосомных b–лактамаз класса С, нарушением проницаемости клеточной стенки, эффлюкс – активное выведение препаратов из клетки. Уровень устойчивости к антипсевдомонадным цефалоспоринам варьирует в различных стационарах, но обычно он ниже, чем к ингибитор–защищенным пенициллинам, ципрофлоксацину, имипинему.
Acinetobacter spp. характеризуется природной устойчивостью к цефалоспоринам I–II поколения и достаточно низкой чувствительностью к препаратам III–IV поколения. Иногда проявляют активность цефтазидим и цефепим. Препаратом выбора является цефоперазон/сульбактам (за счет собственной активности сульбактама).
Анаэробные микроорганизмы
Грамположительные анаэробные кокки и Clostridium spp. (за исключением C. difficile) высокочувствительны к цефалоспоринам. Bacteroides fragilis и другие микроорганизмы этой группы продуцируют хромосомные b–лактамазы класса А, поэтому обладают устойчивостью к цефалоспориновым антибиотикам. В связи с этим при лечении смешанных аэробно–анаэробных инфекций (интраабдоминальные) цефалоспорины (за исключением цефоперазона/сульбактама) необходимо сочетать с антианаэробными препаратами (метронидазол или линкозамиды). Некоторые препараты (цефокситин, цефметазол, цефотетан) благодаря устойчивости к гидролизу хромосомными b–лактамазами обладают активностью в отношении анаэробных бактерий, поэтому при смешанных инфекциях могут использоваться в качестве монотерапии. Однако в последние годы отмечено увеличение резистентности B. fragilis к препаратам этой группы.
Фармакокинетика цефалоспоринов
Цефалоспорины хорошо всасываются при внутримышечном введении. Большинство цефалоспоринов плохо всасывается из пищеварительного тракта. Однако часть препаратов абсорбируется достаточно хорошо и поэтому может вводиться перорально. Биодоступность последних – от 40–95%. Они накапливаются в крови в бактерицидных концентрациях, что и обеспечивает необходимый фармакотерапевтический эффект. Концентрация в тканях и жидкостях составляет от 30 до 70%, внутрь клетки препараты не проникают. В крови цефалоспорины частично связываются с белками плазмы. Проницаемость через физиологические барьеры и через гематоэнцефалический барьер имеет следующие особенности:
– препараты I поколения – не проникают,
– II поколение – умеренно при воспалении,
– III–IV поколение – хорошо проникают при воспалении (за исключением цефоперазона).
Трансплацентарный переход составляет от 20 до 40%. Препараты цефалоспоринов не метаболизируются в организме, за исключением цефотаксима, который превращается в активный метаболит дезацетилцефотаксим. Большинство цефалоспориновых антибиотиков выводятся почками (фильтрацией и секрецией), отдельные препараты преимущественно с желчью в кишечник (цефоперазон, цефтриаксон). Период полувыведения 1–2 часа, за исключением цефтибутена, цефиксима (4 ч), цефтриаксона (8 часов).
Переносимость
цефалоспориновых антибиотиков
Цефалоспорины характеризуются хорошей переносимостью. Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении цефалоспоринов являются аллергические реакции (2–3%), и хотя их частота существенно меньше по сравнению с пенициллинами. необходимо помнить, что примерно у 10% больных с гиперчувствительностью на пенициллины возможно развитие перекрестной реакции к цефалоспоринам.
Из других нежелательных реакций следует отметить местную болезненность при внутримышечном введении цефалоспоринов. Возможно введение с лидокаином для уменьшения болезненности. При внутривенном введении редко наблюдалось развитие флебитов (менее 1%), для уменьшения риска их развития необходимо медленное введение в течение 2–4 мин.
Реакции со стороны желудочно–кишечного тракта наблюдались редко (около 2%), чаще при применении пероральных препаратов. Парентеральные цефалоспорины, экскретирующиеся с желчью (цефоперазон, цефтриаксон), в большей степени вызывали диарею. Необходимо помнить, что при применении цефалоспоринов, как и других антибиотиков, возможно развитие тяжелой антибиотик–ассоцированной диареи, вызванной Clostridium difficile, и псевдомембранозного колита, однако частота этого осложнения невысока (1%). При применении ранних цефалоспоринов I поколения (цефалоридин) были описаны нефротоксические эффекты, особенно при сочетании с аминогликозидами. Современные препараты цефалоспоринов лишены нефротоксических свойств. Для некоторых цефалоспоринов, имеющих в структуре метилтиотетразольную группу в 3 позиции (цефамандол, цефметазол, цефоперазон, цефотетан), характерны специфические нежелательные реакции:
– дисульфирам – реакции при приеме алкоголя;
– геморрагический синдром в результате нарушения синтеза протромбина и нарушения всасывания витамина К.
Клиническое значение геморрагического синдрома на фоне применения этих цефалоспоринов невелико, однако риск возможен у больных с почечной и печеночной недостаточностью, в связи с чем в этих случаях следует контролировать протромбиновое время.
Цефалоспориновые антибиотики не обладают тератогенным или эмбриотоксическим свойствами, поэтому при необходимости могут применяться у беременных.
Клиническое значение цефалоспоринов
при внебольничной пневмонии
У госпитализированных пациентов с нетяжелой внебольничной пневмонией препаратами выбора (наряду с аминопенициллинами) являются цефалоспорины II поколения (цефуроксим), а при течении заболевания средней тяжести и тяжелом – цефалоспорины III поколения (цефтриаксон или цефотаксим) в комбинации с макролидным антибиотиком. У больных внебольничной пневмонии средней тяжести в допустимых случаях амбулаторного лечения (доступность и обеспечение инъекций) может использоваться монотерапия цефтриаксоном с учетом особенностей фармакокинетики и возможности однократного введения препарата (табл. 3).
Основываясь на данных нескольких исследований последних лет, были сделаны предположения, что летальность и время госпитализации пациентов с ВП или пневмонией, сопровождающейся вторичной бактериемией, может быть снижена назначением режимов антимикробной терапии, включающих макролид и/или фторхинолон, или любую другую комбинацию из 2–х эффективных препаратов.
В двух из этих исследований при анализе больших групп пациентов с неопределенной этиологией внебольничной пневмонии >60% случаев, показано, что снижение уровня летальности в течение 30 дней после назначения комбинированной терапии является значимым для пациентов, которые относятся к прогностически неблагоприятным: по возрасту, наличию сопутствующих заболеваний, промедлению в назначении антибактериальной терапии, нахождению в домах престарелых и нуждающихся в госпитализации ОРИТ.
В рекомендациях IDSA (2003 г.) при развития нетяжелой ВП у лиц с сопутствующими заболеваниями, не получавших предшествовавшей антибактериальной терапии, предпочтение следует отдавать новым макролидам или респираторным фторхинолонам, а имевший место недавний прием антибиотиков «модифицирует» лечение: назначается монотерапия респираторными фторхинолонами или высокодозная терапия b–лактамами, а именно цефалоспоринами III поколения (цефтриаксон, цефотаксим) в сочетании с новыми макролидами.
В соответствии с рекомендациями IDSA (2003 г.) пациентам, госпитализированным по поводу ВП, целесообразно назначение комбинированной терапии, включающей b–лактам (цефотаксим, цефтриаксон, ампициллин/сульбактам, эртапенем) и новый макролид, или монотерапию респираторным фторхинолоном.
В настоящее время получены многочисленные свидетельства того, что при комбинированном назначении больным ВП b–лактамов и макролидов удается оптимизировать клинические исходы заболевания (уменьшить риск летального исхода, сократить госпитальный этап лечения) по сравнению с монотерапией b–лактамами. Имеются также доказательства того, что комбинированная терапия (b–лактам + макролид) более эффективна, чем монотерапия b–лактамами, при лечении тяжелой пневмококковой пневмонии, осложненной вторичной бактериемией. В ряду возможных объяснений подобного «терапевтического синергизма» следует, очевидно, учитывать многообразные эффекты макролидов: подавление смешанной инфекции и факторов вирулентности возбудителей, снижение адгезии бактерий к слизистой оболочке дыхательных путей, уменьшение продукции и улучшение реологических свойств бронхиального секрета, иммуномодулирующее действие.
Добавление макролида к b–лактаму, как независимый фактор улучшения прогноза при тяжелой пневмонии, в настоящее время не вызывает сомнений.
Для лечения тяжелой и средней степени тяжести внебольничной пневмонии у госпитализированных пациентов препаратами выбора являются в основном цефалоспорины III поколения, такие как цефтриаксон (Роцефин) и цефотаксим (табл. 4). Препараты обладают одинаковым спектром антимикробной активности. Однако основное их различие состоит в фармакокинетике: у цефтриаксона (Роцефина) период полувыведения составляет около 8 часов, соответственно достаточно 1 кратного введения. В то время как у цефотаксима период полувыведения около 1,1 ч, что требует 3 кратного введения, а соответственно, увеличивается неудобство и дискомфорт для пациента, затраты на лечение, возрастает риск развития постинъекционных осложнений.
Таким образом, оптимальным препаратом для лечения тяжелой внебольничной пневмонии является цефтриаксон (Роцефин, фармацевтическая компания ф. Хоффманн–Ля Рош Лтд., Швейцария), антибиотик разумного выбора при широком спектре показаний, обладающий оптимальным режим дозирования – один раз в сутки и низким уровнем природной и приобретенной резистентности. Высокий профиль безопасности – двойной компенсаторный путь выведения – обеспечивает высокую эффективность препарата.


Литература
1. Яковлев С.В. Современное значение цефалоспоринов в стационаре, РМЖ Антибиотики, т.13, №10, 2005.
2. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Beta лактамные антибиотики. Consilium Medicum, т. 8, №1, 2006.
3. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Бета–лактамные антибиотики, РМЖ, т.5, № 21, 1997.
4. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. 2001; М.: Ремедиум, 2001.
5. Mufson MA, Stanek RJ. Bacteremic pneumococcal pneumonia in one American city 20–year of longitudinal study, 1978–1997. Am J Med 1999$ 107 (Suppl 1A) 34S–43S.
6. Stahl JE, Barza M, DesJardin J, Martin R, Eckman MH. Effects of macrolides as part of initial emperic therapy on length of stay in patients hospitalized with CAP. Arch Intern Med 1999; 159: 2576–80/
7. Waterer GW, Somes GW, Wunderink RG. Monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumonia. Arch Intern Med 2001; 161:1837–42.
8. Gleason PP, Meehan TP, Fine M et al. Associations between initial antimicrobial therapy and medical outcomes for hospitalized elderly patients with pneumonia. Arch Intern Med 1999; 159: 2562–72.
9. Dudas V, Hopefl A, Jacobs R et al. Antimicrobial selection for hospitalized patients with presumed community–acquired pneumonia: a survey of nonteaching US community hospitals. Ann Pharmacother 2000; 34: 446–52.
10. Houck PM, MacLehose RF, Niederman MS et al. Empiric antibiotic therapy and mortality among Medicare pneumonia inpatients in 10 Western States: 1993, 1995, and 1997. Chest 2001; 119: 1420–6
11. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония у врослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике (пособие для врачей). Клин. микроб., антимикроб. химиотер. 2003; 5 (3): 198–224.
12. Brown RB, Iannini P, Gross P et al. Impact of initial antibiotic choice on clinical outcomes in community–acquired pneumonia: analysis of a hospital claims–made database. Chest 2003; 123: 1503–11.
13. Рациональная антимикробная терапия, под редакцией Яковлева В.П., Яковлева С.В., М.: «Литтерра», 2003.
14. Ewig S, Ruis M, Torres A et al. Pneumonia acquired in the community through drug resistant Streptococcus pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1999; 159: 1835–42.
15. Ламберт П.А., Конвей Б.Р. Сравнение фармацевтического качества непатентованных лекарственных препаратов, содержащих цефтриаксон, с Роцефином ® Journ. of Chemotherapy, 15(4), Aug. 2003.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak