СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 15.11.1998 стр. 3
Рубрика: Антибиотики

Для цитирования: Птушкин В.В., Волкова М.А. СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ // РМЖ. 1998. №22. С. 3

В статье изложена эволюция взглядов на лечение инфекции у больных с нейтропенией. Анализируются результаты последних контролированных исследований по антибиотикотерапии фебрильной нейтропении и даются рекомендации по применению противоинфекционных препаратов у этой группы больных. Показана роль миелостимулирующих факторов в лечении нейтропенической инфекции. Обсуждаются возможности лечения фебрильной нейтропении в амбулаторной практике.

В статье изложена эволюция взглядов на лечение инфекции у больных с нейтропенией. Анализируются результаты последних контролированных исследований по антибиотикотерапии фебрильной нейтропении и даются рекомендации по применению противоинфекционных препаратов у этой группы больных. Показана роль миелостимулирующих факторов в лечении нейтропенической инфекции. Обсуждаются возможности лечения фебрильной нейтропении в амбулаторной практике.

The paper outlines the evolution of views of the treatment of infections in neutropenic patients. Analyzes the results of recent controlled studies of antibiotic therapy for febrile neutropenia and gives recommendations how to use of antimicrobial agents in this group of patients. Shows the role of myelostimulating factors in the treatment of neutropenic infection. Discusses the potentialities of treating febrile neutropenia in the outpatient setting.

В.В. Птушкин - канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения трансплантации костного мозга
М.А. Волкова - профессор отделения химиотерапии гемобластозов. Онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина ОНЦ РАМН
V.V. Ptushkin - Candidate of Medical Sciences, Leading Researcher, Department of Bone Marrow Transpl
antation
M.A. Volkova - prof., Department of Chemotherapy for Hemoblastosis, N.N.Blokhin Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences
Полиморфно-ядерные нейтрофильные лейкоциты играют очень важную роль в защите организма от бактериальных и некоторых других форм патогенов [1]. Еще в начале века исследователи отмечали, что снижение содержания нейтрофилов в периферической крови часто приводит к развитию инфекции [2]. G. Bodey [3] был первым, кто показал прямую количественную взаимосвязь выраженности и длительности нейтропении с числом развивающихся инфекционных осложнений.
   В норме суммарное содержание сегментоядерных и палочкоядерных нейтрофилов в крови крайне редко бывает ниже опасного рубежа 2000 в 1 мкл. Основной причиной глубокой нейтропении в клинике является цитостатическая терапия, проводимая в основном у больных с опухолевыми заболеваниями. Цитостатические препараты, действуя на быстро делящиеся клетки, затрагивают и систему кроветворения. Результатом нарушения гемопоэза является снижение числа клеток периферической крови (лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов). Наибольшую опасность несет нейтропения вследствие ослабления противоинфекционных механизмов.
   Циркулирующие нейтрофилы живут в среднем 6-9 ч [4], и система гемопоэза вырабатывает постоянно около 50 млн этих клеток в 1 мин для замещения выбывших. Снижение продукции нейтрофилов после воздействия химиопрепаратов приводит к быстрому (в течение нескольких суток) уменьшению содержания нейтрофилов в периферической крови вследствие короткой продолжительности их жизни.

Таблица 1. Классификация нейтропении

Степень нейтропении Количество нейтрофилов в 1 мкл крови

I

2000 - 1500

II

1500 - 1000

III

1000 - 500

IV

< 500

   Выраженность нейтропении и соответственно риск инфекции могут быть различными. При оценке тяжести этого осложнения пользуются определенными количественными критериями. В соответствии с классификацией ВОЗ выделяют и степени нейтропении (табл. 1). Особенно опасной является нейтропения IV степени, однако некоторые исследователи особо выделяют пациентов с числом нейтрофилов менее 100. Последняя подгруппа больных является наиболее угрожаемой с точки зрения развития быстротекущей грамотрицательной инфекции.

Разработка концепции эмпирической антибиотикотерапии

Особенности инфекционных осложнений у больных с нейтропенией
   
• Сложность диагностики из-за скудной клинической симптоматики
   • Лихорадка может быть единственным проявлением инфекции
   • Быстрое прогрессирование инфекции

   Подход к диагностике и лечению инфекции у больных с нейтропенией имеет ряд особенностей. Снижение числа нейтрофилов значительно ослабляет иммунный ответ организма. Это не позволяет развиться характерным клиническим проявлениям инфекции (например, кашель и аускультативные хрипы при пневмонии развиваются в несколько раз реже), затрудняя ее клиническую диагностику у данной категории больных [5]. Гипертермия часто является единственным признаком инфекционного процесса. У пациентов с опухолевыми заболеваниями повышение температуры может быть вызвано и неинфекционными причинами, однако попытки выделить дифференциально-диагностические критерии инфекционной гипертермии оказались безуспешными.
   У больных с нейтропенией инфекция быстро прогрессирует в отсутствие адекватной терапии. В 1960-х годах противоинфекционные препараты, как правило, не назначались до микробиологического подтверждения инфекции. Многие пациенты с нейтропенией погибали, несмотря на наличие в арсенале клиницистов достаточно активных антибиотиков. Главной причиной неудач лечения являлись тяжесть и молниеносное течение инфекции при снижении числа лейкоцитов. Отсрочка введения препаратов на сутки или двое значительно ухудшает прогноз. В частности, половина пациентов с нейтропенией, инфицированных синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa), умирают в течение 48 ч от начала инфекции в отсутствие эффективной антибиотикотерапии [6].
   Все это позволяет считать лихорадку достаточным основанием для назначения системной антибиотикотерапии больным со значительным снижением содержания нейтрофилов в крови. Практическим подтверждением правильности данного подхода стало исследование S. Schimpff и соавт. [7], показавших высокую эффективность эмпирического (т. е. до документального подтверждения инфекции) применения комбинации карбенициллина и гентамицина у больных с лихорадкой и нейтропенией.
   В зарубежной литературе для характеристики пациентов с подобными осложнениями широко используется термин "фебрильная нейтропения". Согласно критериям Американского общества инфекционных заболеваний, этим термином обозначают не менее чем двукратное в сутки повышение температуры тела до уровня выше 38,0°С или однократное повышение температуры до уровня выше 38,3°С у пациентов с содержанием нейтрофилов менее 1000 в 1 мкл [8].

Изменение спектра возбудителей

Современные особенности этиологии инфекции у больных с фебрильной нейтропенией
  • Усиление роли грамположительных кокков и снижение частоты выявления грамотрицательных бактерий
  • Увеличение частоты системных микозов
  • Увеличение частоты вирусной суперинфекции, особенно после трансплантации почки

   В 60-70-е годы во многих гематологических и онкологических медицинских центрах основными бактериальными возбудителями инфекций у больных с фебрильной нейтропенией были Escherichia coli, Klebsiella spp., P. aeruginosa.
   В 1980-е годы спектр выделяемых возбудителей начал меняться. Успехи в лечении инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, широкое применение внутривенных катетеров, профилактическое применение фторхинолонов и частое использование противоопухолевых препаратов, вызывающих мукозиты, привели к возрастанию роли грамположительных микроорганизмов. Если в первых контролированных исследованиях, организованных EORTC в начале 1970-х годов, доля грамотрицательной инфекции при бактериемии с одним возбудителем составляла 70%, то в 1990-х годах она уменьшилась до 30%.
   Среди грамположительных возбудителей инфекции, наиболее часто встречающихся в 90-е годы, особую опасность представляет распространение метициллинрезистентных штаммов коагулазонегативных стафилококков (в основном это Staphylococcus epidermidis). Особенно угрожающим выглядит появление у пациентов с нейтропенией ванкомицинрезистентных энтерококков (особенно в центрах, широко применяющих гликопептиды), Stenotrophomonas maltophilia, Pseudomonas spp. и представителей энтеробактерий, вырабатывающих b-лактамазы расширенного спектра.
   За последние 20 лет в генезе инфекционных осложнений у больных с нейтропенией значительно возросла роль грибковых патогенов. В связи с трудностями культивирования грибов результаты посевов зачастую не отражают истинную частоту фунгемии. При посмертном исследовании, проведенном у пациентов, умерших от инфекции, отмечается значительное увеличение случаев системных микозов. Доля пациентов с острыми лейкозами, умерших от грибковой инфекции, значительно увеличилась после начала широкого эмпирического использования антибиотиков. По данным международного исследования, системная грибковая инфекция имела место у 25% умерших, страдавших лейкозами, у 12% больных, страдавших лимфомами, и у 5% больных с солидными опухолями [9].
   Наиболее часто у пациентов с грибковой инфекцией на фоне нейтропении выявляются грибы рода кандида (Candida spp.) и аспергиллы (Aspergillus spp.). Эти два вида составляют до 70% от общего числа возбудителей микозов. Процент грибковых инфекций коррелирует с длительностью нейтропении. Например, при увеличении длительности глубокой нейтропении с 17 до 32 дней значительно (с 0,3% до 17%) увеличивается число аспергиллезных инфекций [10].
   Инфекции, вызванные простым вирусом герпеса и цитомегаловирусом, у пациентов с нейтропенией, особенно после аллогенной трансплантации костного мозга, встречаются достаточно часто. В качестве возбудителей могут встречаться и другие вирусы, например, аденовирусы, вирусы Эпштейна-Барр и varicella zoster (опоясывающий лишай). В последние годы у пациентов с нейтропенией зафиксированы случаи пневмонии, вызванной аденовирусами. В то же время вирусные инфекции достаточно редко бывают причиной первого эпизода фебрильной нейтропении.

Лечение фебрильной нейтропении
Комбинированное лечение

   Использование комбинаций антибиотиков при эмпирической терапии тяжелой инфекции позволяет расширить спектр активности и теоретически снижает риск развития резистентности бактериальных возбудителей. В 1970-х годах при лечении инфекции у пациентов с нейтропенией с учетом преобладания аэробных грамотрицательных возбудителей широко применялись комбинации антибиотиков, обладающих синергизмом in vitro и активных в отношении этих микроорганизмов. В качестве таких комбинаций рассматривались различные сочетания b-лактамов и аминогликозидов.
   J. Klastersky [11], анализируя результаты пяти ранних исследований по лечению нейтропенической инфекции, отметил, что при использовании комбинаций, обладающих синергизмом, лечение эффективно в 82% случаев, тогда как при использовании несинергидных комбинаций - только в 52%.
   Клиническое исследование, проведенное в 1983-1986 гг. группой по изучению нейтропенической инфекции (EORTC), в котором сравнивались результаты лечения цефтазидимом с коротким (3 дня) или полным курсом амикацина, показало статистически значимое преимущество длительного назначения этой синергидной комбинации антибиотиков. Аминогликозид, помимо усиления действия
b-лактама, помогает контролировать инфекцию при резистентности к последнему [12].
   Исследования, проводившиеся c использованием комбинаций двух
b-лактамных антибиотиков, показали, что они достаточно эффективны и обладают меньшей нефротоксичностью [13]. Это может быть важным при их использовании у пациентов, получавших нефротоксичные цитостатики (цисплатин, фосфамид).
   Безусловно, более частое использование комбинаций, содержащих аминогликозиды, увеличивает риск повреждения почек и требует в ряде случаев мониторирования их концентрации в крови. В то же время клиническое преимущество таких комбинаций показано лишь при инфекциях, обусловленных грамотрицательными бактериями у пациентов с длительной глубокой гранулоцитопенией. Число таких больных невелико и составляет, по данным трех последних исследований EORTC, менее 5%.
   Во всех остальных случаях эмпирическое назначение аминогликозида можно прекратить через 2-3 сут при отсутствии бактериального подтверждения опасной грамотрицательной инфекции.

Монотерапия

   Использование одного антибиотика с достаточно широким спектром активности у больных с нейтропенической инфекцией позволило бы снизить токсичность и уменьшить затраты на лечение. Появление в клинике в 1980-х годах таких b-лактамов, как цефтазидим и имипенем, значительно увеличило количество клинических исследований по монотерапии фебрильной нейтропении.
   Первое сравнительное клиническое исследование с цефтазидимом показало, что его применение не менее эффективно, чем использование комбинации карбенициллина, цефалотина и гентамицина [14]. Эффективность лечения составила для обеих групп 31 и 30%, а число неудач - соответственно 4 и 5%.
   Исследование активности цефтазидима и имипенема в монотерапии и в сочетании с амикацином при лечении нейтропенической инфекции было проведено V. Rolston и соавт. [15]. В работе было показано, что эффективность монотерапии цефтазидимом ниже, чем его комбинации с амикацином (соответственно 59 и 71%).
   Эффективность комбинации имипенема и амикацина оказалась лишь немногим выше таковой монотерапии имипенемом (соответственно 76 и 72%).
   Исследование EORTC 1992-1994 гг. позволило сравнить эффективность применения еще одного
b-лактама широкого спектра действия, относящегося к группе карбапенемов, - меропенема - с комбинацией цефтазидима и амикацина. Эффективность лечения составила 56% при применении меропенема и 52% для комбинации антибиотиков. Летальность и частота суперинфекции были равны в обеих группах и составили соответственно 2 и 12% [16].
   Несколько контролированных исследований было проведено с цефалоспоринами IV поколения цефепимом и цефпиромом. Наибольший опыт клинического применения в настоящее время накоплен для цефепима. Эффективность цефепима при сравнительных исследованиях оказалась не меньшей, чем комбинации цефтазидима с амикацином и пиперациллина с гентамицином (соответственно 49 и 50%) при значимо меньшей необходимости в добавлении гликопептидов [17].
   Сравнимая эффективность монотерапии и комбинации антибиотиков при лечении фебрильной нейтропении может объясняться изменением этиологической значимости различных микробов. По данным трех последних крупнейших исследований EORTC, грамположительная флора, главным образом стафилококки, составила основную долю всех выделенных патогенов. Стафилококковые инфекции отличаются менее тяжелым и опасным для жизни течением. В то же время стрептококковая инфекция может протекать молниеносно и быть жизненно опасной в отсутствие эффективного лечения. В стационарах с высоким риском стрептококковой инфекции целесообразно назначение препаратов, наиболее активных в отношении этого возбудителя.
   В контролированном сравнительном исследовании комбинация пиперациллин/тазобактама с амикацином оказалась более эффективной при лечении стрептококковой инфекции, чем комбинация цефтазидима с амикацином [18].
   Многие из анализируемых в исследованиях эпизодов фебрильной нейтропении возникают у пациентов с солидными опухолями, получающих менее агрессивную цитостатическую терапию, чем больные гемобластозами. У значительной части из них не удается выявить микробиологических или клинических признаков инфекции (за исключением лихорадки в период нейтропении), и эмпирическая антибиотикотерапия в данной группе, как правило, высокоэффективна. Нет сомнений, что у этих пациентов монотерапия антибиотиком широкого спектра действия (цефепимом, цефтазидимом, имипенемом или меропенемом) на первом этапе вполне адекватна и ее модифицирование необходимо лишь при получении соответствующих клинических или микробиологических данных.

Антибактериальные препараты, эффективные при монотерапии фебрильной нейтропении

Цефтазидим
Цефепим
Цефпиром
Имипенем
Меропенем

    Подобная схема не всегда применима при глубокой длительной нейтропении. У части таких пациентов монотерапия может быть эффективна, однако ввиду высокой опасности инфекции, обусловленной грамотрицательными бактериями, комбинированную терапию целесообразно назначать уже на первом этапе лечения.

Модифицирование первоначальной схемы противоинфекционной терапии

   Эффективность терапии у больных с фебрильной нейтропенией определяется в течение 24-48 ч. Нормализация температуры, уменьшение выраженности признаков токсинемии (снижение АД, тахикардия, диспноэ, слабость), получение отрицательных гемокультур могут расцениваться как полный эффект. В то же время в ряде случаев этого не происходит или симптомы инфекции появляются снова через некоторое время. Даже при применении самых эффективных режимов комбинированной терапии или монотерапии от 30 до 70% пациентов не отвечают на первоначальную схему антибактериального лечения [16,19]. Чаще всего неэффективность терапии первой линии обусловлена наличием метициллинрезистентных штаммов стафилококков, обладающих высокой устойчивостью к большинству b-лактамов и аминогликозидов.
   В этом случае, как правило, проводят модифицирование первоначальной схемы с учетом вероятного возбудителя. Частота грамположительной флоры, резистентной к антибиотикам первой линии терапии, достаточно высока. При отсутствии результатов бактериологического исследования к проводимой терапии добавляют гликопептиды - ванкомицин или тейкопланин, обладающие высокой активностью в отношении полирезистентных грамположительных микроорганизмов.
   Эти препараты обычно не включают в первую линию терапии по двум причинам: во-первых, контролированное исследование EORTC показало, что отсрочка назначения ванкомицина до оценки эффективности первой схемы терапии не ухудшает результатов лечения [20], во-вторых, гликопептиды обладают определенной нефротоксичностью.
   В некоторых центрах, широко применяющих гликопептидные антибиотики, появление ванкомицинрезистентных энтерококков создает серьезную проблему селекции крайне опасного возбудителя. Все эти соображения позволяют в большинстве случаев отложить начало применения гликопептидов до получения
результатов посевов или обнаружения неэффективности первой схемы. В то же время в стационарах с преобладанием метициллинрезистентных стафилококков, а также при клинических предпосылках грамположительной инфекции (инфицирование катетера или наружных кожных покровов) и тяжелом состоянии больного гликопептиды могут применяться в качестве компонента комбинации на первом этапе лечения.
   Грибковая инфекция является второй частой причиной неэффективности первоначальной схемы лечения. По данным различных контролированных исследований, раннее эмпирическое назначение амфотерицина В позволяет ликвидировать признаки инфекции приблизительно у 10% пациентов, лихорадящих на фоне применения антибиотиков широкого спектра действия в течение 3-4 сут [21]. В одном из исследований раннее эмпирическое назначение этого препарата приводило к снижению летальности от грибковых осложнений.
   Токсичность амфотерицина В существенна, и в последние годы для эмпирического лечения нейтропенической лихорадки предлагают использовать противогрибковые препараты, относящиеся к группе азолов (флуконазол и итраконазол) и обладающие лучшей переносимостью. Недостатком эмпирического использования флуконазола является отсутствие эффекта в отношении грибов рода Aspergillus. Итраконазол не имеет парентеральной формы, а его фармакокинетические параметры нестабильны. Второй проблемой применения этих препаратов является резистентность к флуконазолу и итраконазолу некоторых представителей Candida spp., часто выделяемых у пациентов при широком профилактическом использовании этих препаратов.
   В двух контролированных исследованиях эмпирическое назначение флуконазола больным с фебрильной нейтропенией оказалось не менее эффективным, чем назначение амфотерицина В, при меньшей токсичности [22]. В тех случаях грибковой инфекции, когда флуконазол был малоактивен, переход на амфотерицин В оказался успешным. В настоящее время имеется достаточно данных, чтобы рекомендовать использование флуконазола в качестве препарата для эмпирической терапии у значительного числа пациентов с фебрильной нейтропенией, особенно при поражении функции почек.
   В то же время, несмотря на определенную токсичность, более эффективным препаратом для эмпирической терапии грибковых инфекций остается амфотерицин В благодаря наиболее широкому спектру активности, проявляемой в том числе в условиях нейтропении. Улучшить переносимость амфотерицина В позволяет создание липосомальных, менее токсичных и более эффективных форм препарата. Это особенно важно при лечении аспергиллезных инфекций, когда требуется вводить его в высоких дозах. Исследование по применению липосомальной формы амфотерицина В показало, что он не менее эффективен и значительно менее токсичен, чем амфотерицин В [23].

Применение гемопоэтических факторов роста для лечения фебрильной нейтропении

У больных с тяжелой нейтропенией и признаками тканевой инфекции антибактериальную терапию целесообразно сочетать с миелоцитокинами - препаратами, увеличивающими образование и созревание гранулоцитов

   Длительность и выраженность нейтропении могут повлиять на исход инфекционного процесса у больного. В связи с этим последние годы большое внимание уделялось разработке методов ускорения восстановления кроветворной функции костного мозга после воздействия цитостатических препаратов.
   В начале 1980-х годов в клинической практике появились миелоцитокины - полипептиды, ускоряющие образование и созревание нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов. Эти полипептиды - гранулоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (Г-КСФ и ГМ-КСФ) - могут также усиливать способность лейкоцитов к хемотаксису и фагоцитозу [24,25]. Кроме того, Г-КСФ способен ускорять выход созревших нейтрофилов из депо костного мозга, благодаря чему уровень этих клеток в крови нормализуется быстрее.
Таблица 2. Выделение групп риска при фебрильной нейтропении

Критерии

Степень риска

высокая

низкая

Число нейтрофилов в 1 мкл крови

< 100

> 100 - < 1000

Предполагаемая длительность нейтропении, дни

> 10

< 10

Признаки тканевой инфекции

Есть

Нет

   Данные свойства миелоцитокинов делают возможным их использование в лечении фебрильной нейтропении. В самом крупном контролированном исследовании было показано, что назначение Г-КСФ (филграстим) совместно с антибиотиками у пациентов с фебрильной нейтропенией приводит к сокращению длительности глубокой нейтропении и в 2 раза уменьшает потребность в противогрибковой терапии [26]. В подгруппе пациентов с документированной инфекцией или глубоким снижением содержания нейтрофилов (менее 100 в 1 мкл) отмечено достоверное уменьшение продолжительности лихорадки и длительности госпитализации.
   Аналогичные результаты были получены в контролированном исследовании с использованием ГМ-КСФ (молграмостим). Назначение миелоцитокина вместе с антибиотиками у больных с фебрильной нейтропенией в 100% случаев давало положительный эффект при лечении тканевой верифицированной инфекции. В группе плацебо эффективность антибиотикотерапии составила лишь 59%.

Алгоритмы применения противоинфекционных препаратов при лечении фебрильной нейтропении

   На основании результатов контролированных исследований по лечению фебрильной нейтропении было разработано значительное количество схем применения антибиотиков и противогрибковых препаратов. В то же время ни одна из них не может быть универсальной для всех лечебных учреждений и всех пациентов. В общем виде алгоритм терапии при фебрильной нейтропении представлен на рисунке.
Рис. Алгоритм антимикробной терапии фебрильной нейтропении

Группа низкого риска

Группа высокого риска

Монотерапия b-лактамным антибиотиком

Комбинированная терапия: b-лактам + аминогликозид

Нет эффекта

+ гликопептид

Нет эффекта

+ амфотерицин В (или флуконазол)

   Известно, что более длительная и более глубокая нейтропения чаще осложняется развитием грамотрицательной инфекции, и использование комбинации b-лактамных антибиотиков с аминогликозидами у этих пациентов предпочтительно.
   Многие авторы предлагают подразделять больных с фебрильной нейтропенией на группы риска в зависимости от предполагаемой длительности и степени нейтропении, а также типа инфекции
(табл. 2). В частности, к группе наибольшего риска относят пациентов с числом нейтрофилов менее 100 в 1 мкл, предполагаемой длительностью нейтропении более 10 дней, а также с наличием тканевой инфекции. Как правило, это пациенты с гемаобластозами, получающие жесткую химиотерапию, и пациенты с опухолевым поражением костного мозга.
   Лечение пациентов группы высокого риска начинают, как правило, с комбинации
b-лактама, активного в отношении грамотрицательных возбудителей, в том числе P. aeruginosa и стрептококков (пиперациллин/тазобактам, цефепим и др.), и аминогликозида (предпочтителен амикацин с учетом того, что частота резистентности к нему ниже).
   Наличие длительной нейтропении и тканевой инфекции (пневмония, флегмона, абсцесс и т.д.) может являться показанием для добавления к противоинфекционным препаратам миелоцитокинов (Г-КСФ или ГМ-КСФ). Дополнительным основанием для использования гликопептидов в комбинации первой линии терапии могут быть признаки инфицирования сосудистого катетера.
   При лечении пациентов группы низкого риска на первом этапе считается целесообразной монотерапия b-лактамами широкого спектра действия, активных в отношении P. aeruginosa (цефтазидим, цефепим, меропенем или пиперациллин/тазобактам).
   Эффективность терапии оценивается в течение 24-48 ч. Сохранение лихорадки и признаков токсинемии может послужить основанием для ее модифицирования. При отсутствии результатов бактериологического исследования на втором этапе, как правило, добавляют гликопептиды (ванкомицин или тейкопланин). Отсутствие клинического эффекта этой комбинации в течение 72-96 ч (и при неустановленном возбудителе) является достаточным основанием для начала противогрибковой терапии. С этой целью используют амфотерицин В или флуконазол, последний особенно показан в случае нарушения функции почек.
   Сроки оценки эффекта проводимой терапии и варианты ее модифицирования могут быть различными в разных центрах, что в значительной мере зависит от эпидемической обстановки. В частности, наличие высокого риска аспергиллеза или распространение метициллинрезистентных штаммов стафилококка может определять более раннее назначение соответственно амфотерицина В или гликопептидов.    

Возможности лечения фебрильной нейтропении в амбулаторной практике

Больные фебрильной нейтропенией без тяжелых клинических симптомов или сопутствующей патологии и без прогрессирования опухоли, а также при отсутствии признаков тканевой инфекции могут получать парентеральную антибактериальную терапию в амбулаторных условиях (например, цефтриаксон + амикацин с интервалом 24 ч)

  До последнего времени лихорадка, возникающая у больного с постцитостатической нейтропенией, являлась основанием для госпитализации. В то же время группа больных с нейтропенией и инфекцией гетерогенна. У части пациентов с лихорадкой и содержанием нейтрофилов менее 500 в 1 мкл отсутствуют тяжелые клинические проявления (гипотония, тахикардия, нарушения сознания и дыхательные расстройства). Должны ли все эти больные быть госпитализированы и получать антибиотики внутривенно до полного излечения?
   В нескольких работах были проанализированы результаты лечения значительных групп пациентов с фебрильной нейтропенией в зависимости от наличия прогностически неблагоприятных факторов нейтропенической инфекции.
   В исследовании J.Talcott и соавт. [27] 184 пациента с нейтропенической инфекцией были разделены на 4 группы. В 1-ю группу были включены пациенты, госпитализированные в связи с фебрильной лихорадкой и нейтропенией, во 2-ю - амбулаторные больные, имеющие сопутствующие заболевания, требующие госпитализации, в 3-ю - амбулаторные больные с прогрессированием опухоли и в 4-ю - амбулаторные больные без сопутствующих заболеваний и без прогрессирования опухоли. В 4-й группе (43% всех больных) не было отмечено летальных исходов вследствие инфекции, и частота осложнений (бактериальный шок, дистресс- синдром и др.) составила только 2%. Выявление таких прогностически благоприятных подгрупп позволяет относительно безопасно проводить лечение инфекции и в амбулаторных условиях.
   Была также выявлена значительно меньшая частота осложнений (23%) у пациентов всех групп при длительности нейтропении менее 7 дней. У пациентов с длительностью нейтропении более 7 дней частота осложнений возрастала почти в 2 раза (41%). Таким образом, сокращение длительности нейтропении даже на 2-3 дня может значительно снизить частоту развития осложнений.
   В качестве факторов, определяющих успешность начальной антибиотикотерапии, некоторые авторы выделяют наличие тканевой инфекции (пневмония, целлюлит или абсцесс). Анализ результатов контролированных исследований по лечению нейтропенической инфекции показал, что у пациентов с тканевой инфекцией медленнее развивается ответ на антибиотикотерапию, чаще встречаются
бактериемия и шок. Такие больные должны лечиться в стационаре.
   Применение парентеральных антибиотиков для лечения инфекции в амбулаторной практике
   Кратность введения большинства препаратов, используемых при лечении фебрильной нейтропении, составляет 3-4 раза в сутки, что не всегда легко осуществить на дому. Цефалоспорин III поколения цефтриаксон удобен для амбулаторного применения в связи с возможностью введения 1 раз в сутки, однако обычно его не используют при монотерапии фебрильной нейтропении из-за недостаточной активности в отношении P. aeruginosa. Комбинация цефтриаксона с амикацином, обладающим высокой противосинегнойной активностью, позволяет более эффективно лечить инфекцию у больных с нейтропенией.
   Сравнительное исследование активности комбинации цефтриаксона с амикацином при лечении фебрильной нейтропении показало ее сопоставимость с классической комбинацией цефтазидима, 3 раза в сутки, и амикацина (соответственно 71 и 74%). Амикацин также можно вводить 1 раз в сутки, что очень удобно при использовании его комбинации с цефтриаксоном для лечения нейтропенической инфекции у больных с благоприятным прогнозом в условиях поликлиники.
   Возможности пероральной антибиотикотерапии фебрильной нейтропении в амбулаторной практике
   Применение пероральных антибиотиков при лече нии нейтропенической инфекции до последнего времени было ограниченным. Проведение химиотерапии часто осложняется поражением слизистой желудочно-кишечного тракта, а также тошнотой и рвотой. Это затрудняет прием антибактериальных препаратов внутрь и обусловливает нестабильность фармакокинетических параметров данных средств. Кроме того, активность многих пероральных антибиотиков при снижении содержания нейтрофилов была недостаточной. Например, концентрация фторхинолонов (ципрофлоксацина и офлоксацина) в крови в условиях нейтропении обычно снижается на 20-30% [28].
   Внедрение в клиническую практику новых активных антибиотиков для приема внутрь и возможность выявления прогностически благоприятных подгрупп пациентов с фебрильной нейтропенией положили начало новым исследованиям в этой области.
   В нескольких исследованиях сравнивали два способа назначения антибиотиков. В одном из них эффективность офлоксацина, назначаемого внутрь, сравнивали с эффективностью комбинации амикацина и пиперациллина, вводимых парентерально. Эффективность пероральной терапии составила 77%, внутривенной - 73% [29].
   В другом исследовании было показано, что в подгруппе больных с фебрильной нейтропенией и благоприятным прогнозом пероральная терапия ципрофлоксацином и клиндамицином эффективна в 88% случаев, а эффективность внутривенного введения азтреонама и клиндамицина составляет 95% [30]. В аналогичном исследовании ципрофлоксацин в комбинации с ампициллин/сульбактамом оказался не менее эффективным, чем комбинация цефтазидима и амикацина, вводимых внутривенно [31].
   Безусловно, решение об отнесении пациента в группу низкого риска и проведении амбулаторного лечения должно приниматься специалистом после тщательного физикального и лабораторного обследования, включающего исследование гемокультуры.
   Подозрение на тканевую инфекцию (пневмонию, параректальный абсцесс или целлюлит) является показанием для проведения лечения в условиях стационара. Тяжелый мукозит, низкий уровень альбумина в крови могут ухудшить абсорбцию антибактериальных препаратов и их фармакокинетические показатели. В этом случае требуется внутривенное введение антибиотиков. При клиническом ухудшении необходимо иметь возможность экстренной госпитализации пациента для проведения интенсивной терапии.
   Необходимы также дальнейшие контролированные исследования для определения оптимальной схемы п


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak