Современные возможности амоксициллина/клавуланата в преодолении антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 07.03.2007 стр. 347
Рубрика: Антибиотики

Для цитирования: Зубков М.Н. Современные возможности амоксициллина/клавуланата в преодолении антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций // РМЖ. 2007. №5. С. 347

Комбинация амоксициллина с калиевой солью клавулановой кислоты (клавуланат) применяется уже более 25 лет, но несмотря на это, антибиотик сохраняет высокую активность против большинства возбудителей внебольничных инфекций даже в условиях неуклонного роста резистентности к антибактериальным препаратам (АБП). Уровень резистентности широко варьирует в разных географических регионах и отчасти зависит от национальной политики проведения антибиотикотерапии, определяющей объем потребления различных АБП.

Резистентность возбудителей
внебольничных инфекций
Серьезную озабоченность вызывает увеличение резистентности пневмококков к пенициллину при респираторных инфекциях, достигающее в отдельных странах показателей более 50% [1]. Устойчивость возникает в результате естественных мутаций в генах, кодирующих синтез так называемых пенициллинсвязывающих белков (ПСБ) – ферментов, относящихся к транспептидазам и карбоксипептидазам, отвечающих за синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий и являющихся мишенью воздействия b–лактамных антибиотиков. Как следствие, ПСБ частично или полностью утрачивают способность к связыванию антибиотика при сохранении функциональной активности клетки, что проявляется в повышении минимальной подавляющей концентрации (МПК) препаратов и снижении их клинической эффективности. Непредсказуемая мозаика мутаций обусловливает многообразие модифицированных ПСБ и формирует штаммы с разными фенотипами устойчивости. Перекрестная резистентность между отдельными b–лактамами неполная. Штаммы, умеренно–резистентные к пенициллину (МПК 0,12–1,0 мг/л), приобретают устойчивость к цефуроксиму (15%) и цефотаксиму (1%), а у высокорезистентных штаммов Streptococcus pneumoniae (МПК>2 мг/л) уровень устойчивости к цефуроксиму и цефотаксиму достигает соответственно 100% и 20–25% [2]. Как правило, сохраняется чувствительность к цефалоспоринам IV поколения и карбапенемам. Следует отметить, что клавулановая кислота в составе амокициллина/клавуланата (АМ/КЛ) способна селективно связываться с ПСБ–3 пневмококка, усиливая антипневмококковую активность амоксициллина.
К настоящему времени накоплено значительное количество данных, свидетельствующих о сохранении клинической эффективности b–лактамов при инфекциях дыхательных путей, вызываемых не чувствительными к пенициллину пневмококками.
Проблема резистентности пневмококков к пенициллину в России не стоит столь остро, как за рубежом. Согласно результатам проспективного многоцентрового исследования ПеГАС–1 (фаза А) [3] в 1999–2000 гг. в среднем по стране выявлено 7% пневмококков с умеренной резистентность к пенициллину и только 2% – с высокой резистентностью, сохранивших чувствительность к цефалоспоринам широкого спектра. В этот же период наблюдения в Москве не чувствительные к пенициллину пневмококки (в основном умеренно резистентные) не превышали 10% [4].
Растет число Haemophilus influenzae, устойчивых к аминопенициллинам за счет продукции b–лактамаз (БЛ) класса ТЕМ–1 и значительно реже ROB–1, которые способны разрушать b–лактамное кольцо в молекулах природных и полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов I поколения, частично цефаклора. Они ингибируются клавулановой кислотой в составе АМ/КЛ, что предохраняет антибиотик от разрушения (рис. 1). При этом клавуланат потенцирует действие амоксициллина не только в результате блокады БЛ, но и за счет антиинокуляционного эффекта, а также усиления бактерицидных свойств полиморфноядерных нейтрофилов [5].
Moraxella catarrhalis за рубежом считается одним из трех ведущих возбудителей внебольничной пневмонии, но в России этот микроорганизм не получил должной оценки из–за сложности типирования, поэтому в числе этиологических агентов практически не фигурирует [6]. По данным исследования Alexander Project, 85–100% штаммов продуцируют хромосомные БЛ, относящиеся к двум типам – BRO–1 (95% штаммов) и BRO–2 [7]. Они разрушают бензилпенициллин, аминопенициллины и цефалоспорины I поколения. Их активность полностью подавляется ингибиторами, поэтому АМ/КЛ остается эффективным антибиотиком.
Streptococcus pyogenes сохраняет высокую чувствительность к антибиотикам пенициллинового ряда [8]. Вместе с тем применение пенициллина при лечении стрептококкового тонзилофарингита в 30% случаев оказывается неэффективным. Это может быть связано с продукцией микрофлорой ротоглотки пенициллиназ, разрушающих антибиотик, в этой связи АМ/КЛ имеет существенные преимущества в терапии данного заболевания.
Около 70–80% штаммов стафилококков продуцируют БЛ, гидролизующие природные и полусинтетические пенициллины, кроме оксациллина и метициллина, и полностью подавляются клавулановой кислотой и другими ингибиторами БЛ. Метициллинорезистентные стафилококки представляют серьезную проблему при госпитальных инфекциях, поскольку они резистентны ко всем без исключения b–лактамам и часто к АБП других классов, а по прогнозам в ближайшие 5–10 лет могут составить 25% внебольничных штаммов [9].
Серьезной и быстро растущей угрозой является распространение штаммов ряда грамотрицательных бактерий (K. pneumoniae, Escherihia coli, Proteus spp. и др.), продуцирующих так называемые b–лактамазы расширенного спектра (БЛРС), гидролизующие почти все b–лактамные антибиотики, за исключением карбапенемов и ингибиторозащищенных пенициллинов, в частности, АМ/КЛ [10]. Их роль при внебольничных инфекциях невелика, но в отдельных стационарах России удельный вес превышает 50%.
Очевидно, что с ростом резистентности возбудителей к АБП будет снижаться и эффективность стандартных режимов дозирования. Все это стимулирует разработку новых схем терапии, направленных на преодоление резистентности и существенное ограничение селекции устойчивых штаммов.
Фармакодинамические параметры в оптимизации дозирования b–лактамов
С современных позиций, чтобы понять зависимость между дозой АБП и его эффективностью необходимо в совокупности рассматривать фармакокинетические (ФК) параметры (всасывание, распределение, метаболизм и экскреция АБП) и фармакодинамические (ФД) параметры (воздействие препарата на возбудителя в очаге инфекции, зависимость антимикробного эффекта от концентрации и времени воздействия АБП). Важнейшими в системе ФК/ФД показателями, влияющими на исход лечения, являются: период времени (Т), в течение которого концентрация препарата в сыворотке крови превышает МПК; отношение пиковой концентрации АБП (Сmax) и МПК; отношение площади под фармакокинетической кривой (ПФК) и МПК (рис. 2). Среди существующих многих классов АБП выделяют два основных типа антимикробной активности: время–зависимый и концентрация–зависимый.
Концентация–зависимые АБП (фторхинолоны, аминогликозиды, кетолиды, азитромицин, метронидазол) характеризуются наличием длительного постантибиотического эффекта (ПАЭ), предотвращающего размножение микроорганизмов в течение некоторого времени после удаления АБП из среды, где растут бактерии. Основными ФК/ФД параметрами, определяющими их клиническую и микробиологическую активности, являются Сmax/МПК (наибольшая эффективность достигается при значениях >10–12) и ПФК/МПК (хорошие результаты отмечены при значениях >25–30 у пациентов с нормальным функционированием иммунной системы и для S.pneumoniae, и >100–125 – у больных с иммунодефицитами и для грамотрицательных бактерий) [11–13].
Время–зависимая активность характерна для b–лактамов (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы), макролидов (кроме азитромицина), гликопептидов, ко–тримоксазола, клиндамицина, тетрациклинов, линезолида. Определяющий параметр ФК/ФД – время, в течение которого концентрация АБП превышает МПК. В опытах in vitro и на животных показано, что b–лактамы обладают максимальной антимикробной активностью при концентрациях, превышающих МПК возбудителя в 4–5 раз, а дальнейшее повышение концентрации не ведет к увеличению бактерицидного эффекта. Различные классы b–лактамов имеют различный показатель Т>МПК, требуемый для достижения максимальной и поддерживающей бактерицидной концентрации. Его параметры зависят от вида возбудителя [14], локализации очага инфекции (в тканях простаты, костях создаются недостаточные концентрации b–лактамов [15]), возраста пациентов (у пожилых больных на фоне угнетения экскреторных функций замедляется выведение АБП из организма и возрастает их концентрация [16]) и наличия или отсутствия у антибиотика ПАЭ в отношении конкретного микроорганизма [17]. У пенициллинов и цефалоспоринов отсутствует ПАЭ на грамотрицательные бактерии, а относительно стафилококков и пневмококков имеются различия по действию in vitro или in vivo [18,19]. Оптимальные значения Т>МПК для пенициллинов составляют 40–50% длительности интервала дозирования, для цефалоспоринов – 65–75% [20,21]. У больных с иммунодефицитами для получения клинического эффекта необходимо стремиться, чтобы концентрация АБП превышала 5МПК в течение 100% длительности интервала дозирования [22].
Оптимальные значения %Т>МПК b–лактамов можно достигнуть за счет повышения (до известного предела) разовой дозы, уменьшения интервала дозирования (более частое введение) или увеличения продолжительности внутривенной инфузии суточной дозы антибиотика. Наглядным примером могут служить результаты исследований по изучению ФК/ФД параметров при использовании разных лекарственных форм АМ/КЛ в лечении внебольничных бактериальных респираторных инфекций [23–25] (табл. 1).
Клинико–фармакологическая
характеристика АМ/КЛ
Фармакокинетика
Основные фармакокинетические параметры амоксициллина и клавуланата сходны. Оба компонента хорошо всасываются при приеме внутрь вне зависимости от приема пищи, оставаясь стабильными в присутствии соляной кислоты желудка, что выгодно отличает АМ/КЛ от пероральной лекарственной формы ампициллина (ее фармакокинетическими недостатками являются: невысокая степень абсорбции, зависящая от приема пищи; нарушение экосистемы кишечника, достаточно регулярно приводящее к возникновению постантибиотической диареи). Биодоступность амоксициллина достигает 95% (ампициллина не превышает 40–50%), клавуланата – более 60%. Они хорошо проникают в большинство тканей и жидкостей организма, включая среднее ухо, секрет придаточных пазух носа, небные миндалины, слюну, бронхиальный секрет, легкие, плевральную, перитонеальную и синовиальную жидкости, печень, желчный пузырь, матку, яичники, предстательную железу, мышечную ткань. Преодолевают плацентарный барьер, но практически не поступают в грудное молоко. Концентрации обоих компонентов в спинномозговой жидкости низкие, поэтому АМ/КЛ не рекомендуется применять при менингите.
Амоксициллин и клавуланат характеризуются низким связыванием с белками плазмы – 20 и 30% соответственно. Амоксициллин выводится почками практически в неизмененном виде тубулярной секрецией и клубочковой фильтрацией, клавуланат подвергается более интенсивному метаболизму в печени, выводится в основном путем клубочковой фильтрации, частично – в виде метаболитов. Период полувыведения каждого из компонентов – 1–1,5 ч. При тяжелой почечной недостаточности период полувыведения увеличивается до 7,5 ч для амоксициллина и до 4,5 ч – для клавуланата. У таких больных следует корректировать режим дозирования с учетом показателей клубочковой фильтрации. При клиренсе креатинина <10 мл/мин доза составляет 1000 мг (875/125) каждые 24 ч, а при анурии интервал между дозами следует увеличить до 48 ч и более. Оба компонента удаляются при гемодиализе и незначительно – при перитонеальном диализе.
Нежелательные лекарственные реакции
АМ/КЛ в целом переносится хорошо. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) выражаются диареей (9%), тошнотой (3%) и рвотой (1%), а также кожной сыпью (3%). Уменьшение суточной дозы клавуланата позволяет снизить риск развития НЛР со стороны желудочно–кишечного тракта. Так, частота диареи у взрослых при применении внутрь АМ/КЛ (Аугментина) в дозе 875/125 мг 2 раза в сутки на 60% ниже, чем при использовании лекарственной формы 500/125 мг 3 раза в сутки [26].
Лекарственные взаимодействия
Лекарственные взаимодействия АМ/КЛ преимущественно связаны с метаболизмом клавуланата в печени, что: (1) усиливает токсичность метотрексата; (2) повышает риск развития экзантемы при назначении совместно с аллопуринолом; (3) повышает риск возникновения кровотечений при одновременном назначении с антикоагулянтами (варфарин) за счет увеличения протромбинового времени.
Применение новых лекарственных форм с более высоким содержанием амоксициллина при неизменной концентрации клавуланата (125 мг) позволяет преодолеть устойчивость большинства пенициллинорезистентных пневмококков, а снижение суточной дозы клавуланата при двукратном приеме АМ/КЛ дает возможность улучшить переносимость препарата при сохранении высокой активности в отношении БЛ.
Клиническое применение
АМ/КЛ (Аугментин) продуктивно используется при инфекциях дыхательных путей. При бактериальных синуситах, остром среднем отите его эффективность достигает 98–100% в зависимости от дозы препарата [27]. В Российских рекомендациях по лечению внебольничных пневмоний у взрослых [28] пероральное применение АМ/КЛ является альтернативой амоксициллину при нетяжелом течении заболевания у амбулаторных больных, а парентеральная форма – адекватна применению цефалоспоринов в стационарных условиях. Удобство использования АМ/КЛ при лечении респираторных инфекций возросло с появлением новых фиксированных комбинаций, в которых соотношение компонентов изменилось в сторону амоксициллина. Как указывалось ранее, повышение принимаемой дозы амоксициллина позволяет уменьшить кратность приема препарата и снизить риск развития диареи, связанной с клавуланатом, а в ряде случаев – сократить сроки лечения.
Поскольку АМ/КЛ (Аугментин) – единственный препарат из ингибиторозащищенных пенициллинов, который хорошо всасывается при пероральном применении, его активно используют для ступенчатой терапии при респираторных и других формах инфекции, что существенно сокращает стоимость лечения, освобождает пациентов от неудобства парентерального приема препаратов (рис. 3). Применение ингибиторозащищенных аминопенициллинов для монотерапии абсцесса легкого и аспирационной пневмонии по эффективности соответствует комбинации цефалоспорина с клиндамицином [29].
Заключение
АМ/КЛ (Аугментин) остается высокоэффективным, безопасным и конкурентноспособным антибиотиком при лечении широкого круга гнойно–воспалительных заболеваний и является препаратом выбора при инфекциях, вызванных антибиотикорезистентными респираторными патогенами. Появление новых форм с улучшенной фармакокинетикой и режимом дозирования расширяет возможности применения антибиотика в амбулаторной и госпитальной практике, способствует повышению комплаентности пациентов и лучшей переносимости лечения.









Литература
1. Schito G.C. Is antimicrobial resistance also subject to globalization? Clin Microbial Infect 2002; 8 (Suppl 3): 1–8.
2. Doern G.V., Pfaller M.A., Kugler K., et al. Prevalence of antimicrobial resistance among respiratory tract isolates of Streptococcus pneumoniae in North America: 1997 results from SENTERY antimicrobial surveillance program. Clin Infect Dis 1998; 27: 764–70.
3. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС–1) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002. №3. С. 267–77.
4. Grudinina S.A., Filimonova O.Y., Sidorenko S.V. Surveilance of antibacterial resistance in major pathogens of community–acquired respiratory tract infections in Moscow, Russia, 2004. 15th ESCMID, Copenhagen, Denmark, April 2–5, 2005. Abstract P1776.
5. Aguilar L., Gimenez M.J., Gomez–Lus M.L., et al. Non–enzimatic actions of clavulanic acid. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 70.
6. Зубков М.Н. Moraxella (Branchamella) catarrhalis: роль в патологи человека, идентификация и антибиотикорезистентность // Инфекции и антимикробная химиотерапия. 2001. №3. С.38–41.
7. Jones M.E., Blosser–Middleton R.S., Critchley I.A. et al. In vitro susceptibility of Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae and Moraxella catarrhalis: a European multicenter study during 2000–2001. Clin Microbiol Infect 2003; 9: 590–9.
8. Horn D.L., Zabriskie J.B., Austrian R., et al. Why have group A streptococci remained susceptible to penicillin? Report on a symposium. Clin Infect Dis 1998; 26:1341–5.
9. Chambers H. The Changing Epidemiology of Staphylococcus aureus? Emrg Inf Dis 2001; 7: 178–82.
10. Opal S.M., Medeiros A.A. Molecular mrchanisms of antibiotic resistance in bacteria. In: Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R., editors. Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2004. p. 253–70.
11. Craig W.A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis 1998; 26:10.
12. Forrest A.D., Nix E., Ballow C.H., et al. Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1073–81.
13. Preston S.L., Drusano G.L., Berman A.L., et al. Prospective development of pharmacodynamic relationships between measures of levofloxacin exposure and measures of patient outcome. JAMA 1998; 279:125–9.
14. Sadaba B., Azanza R., Campanero M.A., Garcia–Quetglas E. Relationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics of ?–lactams and outcome. Clin Microbiol Infect 2004; 10:990–8.
15. Schentag J.J. Clinical significance of antibiotic tissue penetration. Clin Pharmacokinet 1989; 16 (Suppl 1):25–318.
16. Dawling S., Crome P. Clinical pharmacokinetic considerations in the elderly. Clin Pharmacokinet 1989; 17:236–63.
17. Craig W.A., Gudmundsson S. Postantibiotic effect. In: Lorian V., editor. Antibiotics in laboratory medicine. 4th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1996. p.296–329.
18. Craig W.A. Post–antibiotic effects in experimental infection models: relationship to in–vitro phenomena and to treatment of infections in man. J Antimicob Chemother 1993; 31 (Suppl D):149–58.
19. Tauber M.G., Zak O.Scheld W.M., et al.The postantibiotic effect in the treatmen of experimental meningitis caused by Streptococcus pneumoniae in rabbits. J Infect Dis 1984; 149:575–83.
20. Turnidge J. The pharmacodynamics of beta–lactams. Clin Infect Dis 1998; 27:10–22. Craig W.A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis 1998; 26:1–10.
21. Anders D. Antimicrobial pharmacokinetics and pharmacodynamics. In: Baddour L.M., Gorbach S.L., editors. Therapy of infectious diseases. Philadelphia, Pennsylvania: W.B. Saunders Company; 2003. p.1–22.
22. Craig W.A. Pharmacodynamics of antimicrobials: general concepts and applications. In: NightingaleC.U., Murakawa T., Ambrose P.G., editors. Antimicrobial pharmacodynamics in theory and clinical practice. New York, Basel: Marcel Decker, Inc; 2002. p.1–22.
23. Kaye C., Allen A., Perry S., et al. The clinical pharmacokinetics of a new pharmacokinetically–enchanced formulation of amoxicillin/clavulanate. Clinical Therapeutics 2001; 23: 578–84.
24. Jacobs M.R. How can we predict bacterial eradication? Intern J Infect Dis 2003; 7 (Suppl 1): S13–20.
25. Petitpretz P., Chidiac C., Soriano F., et al. The efficacy and safety of oral pharmacokinetically enhanced amoxicillin–clavulanate 2000/125 mg, twice daily, versus oral amoxicillin–clavulanate 1000/125 mg, three times daily, for the treatment of bacterial community–acquired pneumonia in adults. Intern J Antimicrob Agents 2002; 20: 119–29.
26. Vree T.B., Dammers E., Exler P. Identical pattern of highly variable absorption of clavulanic acid from four different oral formulations of co–amoxiclav in healthy subjects. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 373–8.
27. Namyslowski G., Misiolek M., Czekior E., et al. Comparison of the efficacy and tolerability of amoxicillin/clavulanic acid 875 mg b.i.d. with cefuroxime 500 mg b.i.d. in the treatment of chronic and acute exacerbation of chronic sinusitis in adults, J Chemother 2002; 14: 508–17.
28. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Яковлев С.В. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. Смоленск: 2003. 53 с.
29. Allewelt M., Schuler P., Bolcskei P.L., et al. Ampicillin+sulbactam vs clindamycin+/–cephalosporin for the treatment of aspiration pneumonia and primary lung abscess. Clin Microbiol Infect 2004; 10: 163–70.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak