Внебольничная пневмония. Современные и перспективные подходы к антибактериальной терапии

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №4 от 17.02.2014 стр. 316
Рубрика: Антибиотики

Для цитирования: Белобородов В.Б. Внебольничная пневмония. Современные и перспективные подходы к антибактериальной терапии // РМЖ. 2014. №4. С. 316

Совершенствование лечения внебольничной пневмонии (ВП) сохраняет свою актуальность до настоящего времени. Это объясняется в первую очередь тем, что ВП остается одной из наиболее частых причин смерти, и лечение связано со значительными материальными затратами [1]. После внедрения в клиническую практику антибиотиков эффективность лечения ВП кардинально повысилась. Тем не менее в настоящее время общая летальность пациентов с ВП составляет 8–15%, а число госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) достигает 30% [2].

Проблеме ВП уделяется много внимания: разработаны рекомендации по лечению, выделены группы риска пациентов с неблагоприятным исходом, определены критерии выбора эмпирической антимикробной терапии [3–5]. Доказано, что точное следование таким рекомендациям приводит к улучшению результатов лечения и снижению затрат [6]. Тем не менее остается проблема неэффективности лечения, связанная с появлением резистентности к антибиотикам и новых возбудителей этой инфекции [7]. Поэтому совершенствование диагностики и лечения, разработка новых антибактериальных препаратов остаются важными задачами современного здравоохранения.

Современные рекомендации по антибактериальной терапии ВП

Рекомендации по лечению ВП были разработаны различными национальными организациями, в т. ч. в нашей стране [8]. Наиболее известными являются рекомендации Американского общества инфекционистов и Американского торакального общества (IDSA/ATS) [3], Британского торакального общества [5] и Европейского общества клинических микробиологов и инфекционистов [4]. В нашей стране заслуга разработки таких рекомендаций принадлежит Российскому респираторному обществу, они представлены в руководствах и монографиях [8, 9]. В целом отечественные рекомендации соответствуют сути большинства указанных выше рекомендаций, однако учитывают особенности этиологической структуры, чувствительности возбудителей ВП и включают препараты, представленные на рынке.

Эмпирическая терапия является важной составной частью проблемы лечения ВП, показано, что выбор стартовых режимов и своевременность начала терапии являются факторами, оказывающими важнейшее влияние на течение и исходы заболевания. Выбор препаратов для эмпирической терапии ВП должен быть основан на оценке актуальности наиболее частых возбудителей и риска неблагоприятного исхода инфекции у определенных групп пациентов. Другими важными факторами при выборе антибактериальных препаратов являются их фармакокинетические и фармакодинамические свойства, вероятность возникновения аллергии или непереносимости, учет предшествующего применения антибиотиков, способность пациентов точно следовать назначениям врача, стоимость препаратов, вероятность возникновения побочных событий и представление об общих свойствах тех классов препаратов, которые применяются с целью лечения. Целью антибактериальной терапии являются снижение концентрации или полная эрадикация бактерий в очаге воспаления, что определяет клинический успех лечения в целом, и снижение вероятности селекции резистентной флоры [10].

Спектр возбудителей ВП потенциально очень широк, однако при выборе антибактериальной терапии учитываются самые вероятные. Наиболее частым и опасным возбудителем является Streptococcus pneumoniae. Другими возбудителями могут быть Haemo­phi­lus influenzae, атипичные возбудители ВП – Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, которые обычно являются причиной инфекций не столь тяжелых и не требующих госпитализации пациентов в ОРИТ. Напротив, такие возбудители, как Staphylococcus aureus, грамотрицательные микробы и Legionella способны быть причиной тяжелых инфекций, требующих лечения в условиях ОРИТ [3–5]. Сравнительно недавно описаны новые возбудители – внебольничные Staphylococcus aureus, резистентные к метициллину (CA-MRSA), и вирусы гриппа A(H1N1)pdm09, способные вызывать тяжелую ВП [11, 12].

Согласно современным рекомендациям, пациентам, госпитализированным в профильные отделения, обычно назначают комбинацию β-лактама с макролидом или монотерапию респираторными фторхинолонами [8, 9]. При госпитализации пациентов в ОРИТ выбор антибиотиков зависит от наличия факторов риска инфекции, вызванной необычной флорой, например, псевдомонадами. Обычно при тяжелой пневмонии назначают комбинированную антибактериальную терапию.

Резистентность к антибиотикам возбудителей ВП

Резистентность к антибиотикам должна обязательно учитываться при выборе режима эмпирической терапии. При этом необходимо помнить о наличии широкой географической вариабельности резистентных микробов и принимать во внимание особенности региональной флоры. Поэтому при уверенности в диагнозе и выявлении недостаточной эффективности стартового режима эмпирической терапии необходимо в первую очередь предполагать встречу с резистентным возбудителем ВП и использовать новые препараты, способные преодолевать эту резистентность.

Streptococcus pneumoniae

Благодаря успехам антимикробной терапии и внедрению конъюгированной пневмококковой вакцины в сочетании с новыми возможностями лучевой и микробиологической диагностики расширились наши представления о значении и особенностях резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам. В 1998–2009 гг. было проведено международное исследование SENTRY, в ходе которого проанализированы 14 934 штамма Streptococcus pneumoniae [13]. Причем 71% штаммов был выделен из верхних и нижних дыхательных путей, остальные – преимущественно из крови. Полученные результаты показали, что в 2004–2009 гг. произошло достоверное (p<0,05) снижение чувствительности к β-лактамам (амоксициллину/клавуланату) с 93,8 до 82,7%, пенициллину – с 94,7 до 84,1%, цефтриаксону – с 97,4 до 87,5%), макролидам (эритромицин) – с 82,2 до 60,8% и клиндамицину – с 96,2 до 79,1%. В европейских странах высокая резистентность к макролидам (>20% штаммов) была выявлена в Бельгии, Болгарии, Венгрии, Италии, Испании, на Кипре, в Польше, Португалии, Румынии, Финляндии и Франции; низкий уровень резистентности (<5%) описан в Великобритании, Дании, Норвегии и Швеции [14]. В исследовании, проведенном позже (AWARE Ceftaroline Surveillance Program, 2008–2010), обнаружено, что из 3329 штаммов Streptococcus pneumoniae, выделенных в США, резистентность к пенициллину наблюдалась у 1,7% штаммов, выделенных из цереброспинальной жидкости, и у 21,1% штаммов, выделенных из дыхательных путей [15]. Кроме того, обнаружено небольшое повышение резистентности к эритромицину (с 38,4 до 41,7%) и левофлоксацину (с 0,6 до 1,09%). В Испании обнаружен рост резистентности Streptococcus pneumoniae к фторхинолонам (3,3%), причем эти штаммы оставались чувствительными к пенициллину и были резистентными к эритромицину и клиндамицину [16]. Недавно при проведении исследования CAPNETZ показан низкий уровень резистентности к фторхинолонам Streptococcus pneumoniae в Германии [17].

По результатам только что закончившегося исследования актуальных респираторных патогенов в России (ZERBERUS) резистентность пневмококков к пенициллину составляет 3,7%, к эритромицину – 15,5% [18]. Эти показатели, по мнению авторов, подтвердили полученные ранее данные о резистентности Streptococcus pneumoniae к пенициллину. Однако они касаются только резистентных штаммов и не включают штаммы с промежуточной резистентностью, составляющие около 10%. Клиническое значение (в плане снижения эффективности применения антибиотиков) имеет именно сумма этих штаммов, т. е. показатель – около 14%. Учет штаммов с промежуточной резистентностью также имеет важное клиническое значение, т. к. это способно привести к снижению эффективности стандартных схем эмпирической терапии. Кроме того, интерпретация чувствительности штаммов по критериям CLSI (США), которые существенно отличаются от более обоснованных клинических критериев EUCAST (Евросоюз), приводит к необоснованному занижению показателей резистентности пневмококков. По данным резистентности пневмококков в некоторых регионах, например, в г. Санкт-Петербурге, количество резистентных к пенициллину штаммов пневмококков (EUCAST), выделенных от больных пневмонией, может достигать 50% [Сидоренко С.В., предварительные данные].

Резистентность к макролидам повысилась, при этом клиндамицин оказался активным в отношении 6,5% резистентных к эритромицину штаммов, что указывает на распространение резистентности Streptococcus pneumoniae, связанной с наличием mef гена.

Haemophilus influenzae

По данным исследования AWARE (2009–2010), из 1545 штаммов Haemophilus influenzae 26,3% были резистентными к ампициллину [15]. Кроме того, обнаружены невысокий уровень резистентности к азитромицину (0,8–1,4%) и рост резистентности к триметаприму/сульфометоксазолу (с 19,4 до 24,4%). В Великобритании более 90% штаммов Haemophilus influenzae были чувствительными ко всем исследованным антибиотикам, исключение составили ампициллин (чувствительные – 84,6%), триметоприм (чувствительные – 84,0%), цефуроксим (чувствительные – 82,9%), амоксициллин (чувствительные – 77,2%) и цефаклор (чувствительные – 11,7%).

В России обнаружено 11,8% штаммов, резистентных к ампициллину, что свидетельствует о существенном увеличении их количества по сравнению с выявленными в предшествующих исследованиях [18]. Не обнаружено штаммов, резистентных к азитромицину.

Mycoplasma pneumoniae

У штаммов Mycoplasma pneumoniae, выделенных от детей и взрослых с ВП, отмечается резистентность к макролидам в Дании, Китае (80–90%), Японии (>40%), Европе и США (3–10%) [19]. В недавнем исследовании в Голландии не было обнаружено резистентных к макролидам Mycoplasma pneumoniae среди 114 штаммов, выделенных у больных пневмонией из 4390 образцов, полученных при острых респираторных инфекциях [20].

Внебольничные CA-MRSA

Штаммы CA-MRSA обычно выделяют при инфекциях кожи и мягких тканей. В последние годы увеличилось количество публикаций об инвазивных инфекциях, в т. ч. ВП. Причем в США эти микробы были возбудителями пневмонии с летальностью более 50% [12, 21]. В Австралии у 16 пациентов в возрасте от 11 мес. до 86 лет с ВП, вызванной CA-MRSA, обнаружена рентгенологическая картина мультилобарной инфильтрации с некрозом и эмпиемой [22]. Причем во всех случаях имелась задержка начала адекватной антибактериальной терапии (от 18 ч до 11 сут). У 7 пациентов возникла необходимость госпитализации в ОРИТ, у 3 – осложнения в течение 72 ч от начала клинических проявлений. В рамках проспективного обсервационного исследования были изучены клинические проявления и факторы риска ВП, вызванной CA-MRSA у взрослых: предшествующее выделение MRSA, нахождение в доме престарелых в течение 1 года, тесный контакт в предшествующий месяц с больными инфекциями кожи, множественные инфильтраты или полости на рентгенограмме органов грудной клетки, нарушение сознания до уровня комы, необходимость интубации, назначение вазопрессоров, смерть в приемном отделении [23]. Недавно в Испании выявлено 11 случаев инфекций, вызванных MRSA, среди 3523 пациентов с ВП [24].

Имеются данные о низкой распространенности СA-MRSA в РФ – менее 1%. При этом отмечается тенденция к распространению госпитальных штаммов MRSA, которые отличаются от CA-MRSA по ряду функциональных и генетических признаков, в окружающей среде. Их доля среди всех выделенных Staphylococcus aureus составляет в настоящее время 61,2%, что оказалось больше показателей, полученных в недавнем многоцентровом исследовании (49,9%) [18]. Чувствительность к ванкомицину сохраняется у 99,5% штаммов MRSA, при этом штаммы с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) 1 мкг/мл составляют 69,6%, а МПК 2 мкг/мл – 18,3%. Это может оказаться клинически значимым в плане снижения эффективности лечения ванкомицином инфекций, вызванных MRSA. Кроме того, 60,4% штаммов оказались резистентными к ципрофлоксацину.

Другие возбудители

Среди 456 штаммов Moraxella catarrhalis, изученных в рамках исследований AWARE, резистентными к пенициллину оказались 96,4% [15, 16, 18]. К другим антибиотикам резистентность была значительно ниже (<2,5%). В Великобритании резистентность к пенициллину Moraxella catarrhalis была связана с продукцией β-лактамаз (более 91%) [16]. Эти штаммы оказались чувствительными к ингибиторам β-лактамаз, макролидам и тетрациклинам.

Сравнительно недавно во время эпидемии гриппа была доказана возможность возникновения пневмонии, вызванной вирусом гриппа A(H1N1)pdm09 [10, 25]. При этом вирус гриппа оказался резистентным к амантадину, но чувствительным к ингибиторам нейраминидазы. Резистентность к осельтамивиру оставалась низкой в течение периода эпидемии.

Новые антибиотики

В последние годы появилось несколько новых антибиотиков, которые имеют высокий потенциал в лечении ВП. Одной из групп таких антибиотиков являются цефалоспорины, которые обычно рекомендуются как препараты выбора среди первой линии препаратов для лечения ВП. Некоторые из этих препаратов уже были изучены в клинической практике. В настоящее время в РФ разрешенным для лечения больных ВП из представленных ниже препаратов является только цефтаролин.

Цефтаролин

Препарат является представителем V генерации цефалоспоринов, которые отличаются способностью блокировать активность пенициллинсвязывающих белков и препятствовать синтезу бактериальной стенки. Он активен против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий. Кроме того, он является первым разрешенным к клиническому применению препаратом, активным in vitro против MRSA [26]. Первоначально он получил одобрение для клинического использования в США (2010), затем в Европе (2012) и РФ (2013). Эффективность и безопасность в/в введения цефтаролина (600 мг 2 р./сут) для лечения ВП были доказаны в нескольких исследованиях. Рандомизированное двойное контролированное многоцентровое исследование III фазы FOCUS 1 и 2 показало высокую клиническую эффективность (>82%) и не меньшую, чем у цефтриаксона эффективность у госпитализированных пациентов с ВП с классом риска по PSI III–IV [27, 28]. Клиническое излечение определяли по полному разрешению или уменьшению всех симптомов пневмонии и отсутствию необходимости в дальнейшем применении антибиотиков. Критериями исключения была очень низкая или очень высокая (классы риска по PSI I–II или V) тяжесть состояния, наличие тяжелого поражения почек, иммуносупрессии, подтвержденной или предполагаемой атипичной флоры, наличие факторов риска MRSA или другой потенциально резистентный для цефалоспоринов III генерации возбудитель (цефтриаксон – препарат сравнения, предложенный регулирующими органами), госпитализация в ОРИТ. В исследовании доказаны безопасный профиль и хорошая переносимость цефтаролина, сходная с таковой для цефтриаксона и других цефалоспоринов.

В РФ доказана высокая активность цефтаролина in vitro против актуальных грамположительных и грамотрицательных возбудителей, включая MRSA, выделенных в 2008–2012 гг. [18]. При наблюдении в течение этих лет не обнаружено достоверных колебаний его активности в отношении ключевых возбудителей вне зависимости от географического расположения центров, участвующих в исследовании. Более того, неблагоприятная эпидемическая ситуация, связанная с распространением клонов MRSA на территории РФ, указывает на высокую актуальность нового препарата, с помощью которого можно решать сложные клинические задачи.

Цефтобипрол

Новый парентеральный цефалоспорин широкого спектра активен in vitro против большинства типичных бактерий – возбудителей ВП, включая MRSA. Имеются результаты многоцентрового двойного контролированного исследования госпитализированных пациентов с тяжелой ВП, которые получали цефтобипрол (500 мг в виде 2-часовой инфузии через 8 ч) и цефтриаксон (в виде монотерапии или комбинации с линезолидом) [29]. Пациенты, уже получавшие лечение более 24 ч в предшествующие 3 сут с подозрением или доказанной пневмонией, вызванной атипичными возбудителями, или аспирационной пневмонией, были исключены. Не было достоверных различий между основными показателями в опытной и контрольной группах. По показателям основных контрольных точек, клинического излечения и микробиологической эрадикации цефтобипрол был не хуже препарата сравнения. Тем не менее частота побочных событий, связанных с лечением, была выше в группе пациентов, получавших цефтобипрол (36%), чем у пациентов контрольной группы (26%). Основными проявлениями были тошнота и рвота. Не было различий между группами по частоте отмены препарата, связанной с возникновением побочного события. Цефтобипрол в течение некоторого времени присутствовал на рынке РФ, однако в 2013 г. его регистрация была прекращена, и дальнейшая судьба препарата остается неопределенной.

Кетолиды

Кетолиды являются подклассом макролидов, которые были созданы специально против резистентных к макролидам возбудителей инфекций дыхательных путей. Недавно были разработаны кетолиды для лечения ВП.

Цетромицин (Cethromycin). Для оценки нового кетолида у пациентов с легким и среднетяжелым течением ВП были проведены 2 двойных слепых контролируемых рандомизированных многоцентровых исследования III фазы [30]. Активность цетромицина in vitro доказана в отношении основных возбудителей ВП. Препарат преодолевает устойчивость Streptococcus pneumoniae, связанную с механизмом эффлюкса и метилирования макролидов. Рандомизированные пациенты получали внутрь цетромицин (300 мг/сут в течение 7 дней) или кларитромицин (250 мг 2 р./сут 7 дней). В 2-х исследованиях показаны равная эффективность и безопасность цетромицина и кларитромицина у пациентов с ВП. Однако исследование было проведено только у взрослых амбулаторных пациентов с ВП. Клиническая эффективность и микробиологическая эрадикация были равными в обоих исследованиях. Цетромицин оказался более эффективным в лечении пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae с бактериемией, но то обстоятельство, что в исследовании участвовало небольшое количество пациентов, заставляет воздержаться от далеко идущих заключений по этому поводу. Наиболее частыми побочными событиями были диарея, тошнота, извращение вкуса и головная боль. Однако металлический привкус во рту достоверно чаще наблюдали у пациентов, получавших цетромицин. Среди рандомизированных не было пациентов с факторами риска гепатотоксичности.

Солитромицин (Solithromycin). Препарат демонстрирует высокую активность in vitro в отношении основных возбудителей ВП и инфекций кожи и мягких тканей на 10 670 штаммах, выделенных от пациентов в 52 медицинских центрах в США и Европе [31]. Недавно получены результаты фазы I исследования (171 доброволец) и фазы II (64 пациента с ВП): применение препарата оказалось безопасным [32].

Хинолоны

Хинолоны играют важную роль в лечении ВП, их применение у пациентов с ВП возрастает в течение последнего десятилетия.

Немоноксацин (Nemonoxacin). Немоноксацин является новым нефторированным хинолоном с высокой активностью in vitro и in vivo против возбудителей ВП, включая полирезистентных Streptococcus pneumoniae. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании были показаны безопасность и эффективность немоноксацина (по сравнению с лево­флоксацином) у 265 взрослых пациентов с ВП средней тяжести [33]. Около 80–85% случаев инфекции были отнесены к классу риска I–II по PSI. Немоноксацин (750 и 500 мг) принимали внутрь в течение 7 дней, клиническая и микробиологическая активность оказалась выше, чем у препарата сравнения (левофлоксацин). Не было обнаружено достоверных различий в количестве связанных с препаратами побочных событий. Однако такие побочные эффекты, как диарея, раздражительность и головная боль чаще возникали при применении немоноксацина. Получена информация о завершении регистрации препарата в США.

Забофлоксацин (Zabofloxacin). Во II фазе двойного слепого клинического исследования изучены безопасность и эффективность двух режимов дозирования забофлоксацина (фторхинолон) по сравнению с таковыми у левофлоксацина при ВП [34]. Предварительные результаты двойного слепого рандомизированного многоцентрового исследования в Южной Корее показали, что забофлоксацин имеет равную моксифлоксацину клиническую и микробиологическую эффективность у взрослых пациентов с ВП средней тяжести [35].

JNJ-Q2. JNJ-Q2 является новым фторированным хинолоном с атомом фтора в 4 положении, который был разработан для подавления бактерий – возбудителей инфекций кожи, мягких тканей и дыхательных путей, включая ВП. Недавно закончено исследование, в котором JNJ-Q2 показал высокую активность против возбудителей ВП [36].

KPI-10. Новый фторхинолон KPI-10 продемонстрировал высокую активность против возбудителей ВП, включая CA-MRSA, при исследовании штаммов, выделенных от пациентов в Америке, Европе и Азиатско-Тихоокеанском регионе [37].

Антибиотики других групп

BC-3781 – полусинтетический антибиотик плевромутилин. Недавно была завершена II фаза клинического исследования применения плевромутилина у пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей. Он показал высокую активность против возбудителей инфекций респираторного тракта, причем она не снижалась при наличии резистентности к антибиотикам других групп [38].

Заключение

В последние годы отмечается отчетливая тенденция к повышению резистентности возбудителей ВП к обычно применяемым антибиотикам. CA-MRSA и вирус гриппа A(H1N1)pdm09 стали причиной тяжелой ВП в различных регионах мира. Разработано несколько новых перспективных антибактериальных препаратов для лечения ВП, которые относятся к группам цефалоспоринов, кетолидов и хинолонов. Большинство этих препаратов в сравнительных исследованиях показали такую же эффективность, как у препаратов сравнения, у пациентов с пневмонией легкого и среднетяжелого течения. Однако данные об эффективности у пациентов с тяжелой пневмонией, особенно у пациентов, находящихся в ОРИТ, ограниченны.

Появление в РФ нового цефалоспорина V генерации цефтаролина расширяет возможности лечения пациентов пожилого возраста, с тяжелой сопутствующей патологией (включая сахарный диабет), иммуносупрессией, в случае неэффективности эмпирического режима лечения ВП у пациентов без сопутствующей патологии.

Литература

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak