Проблема внебольничных пневмоний (ВП) не теряет своей актуальности в связи с сохраняющейся высокой заболеваемостью, которая в России составляет в среднем 10–15% в год, а у лиц старше 65 лет – 25–40%. Летальность достигает 5%, но у пациентов, нуждающихся в госпитализации, доходит до 21,9% [1].
Этиология и микробиологические
аспекты диагностики ВП
Этиологическая структура ВП представлена на рисунке 1. Наиболее частой причиной является Streptococcus pneumoniae (30–60%), однако во многих странах отмечается снижение удельного веса этого возбудителя. Согласно микробиологическим данным в США частота пневмококковой инфекции сократилась с 80% в 1937 г до 20% в 90–х годах [4]. В Скандинавии и Северной Европе частота выделения S. pneumoniae выше и колеблется в пределах 26–42% [5]. Наблюдаемые различия обусловлены не только изменением эпидемиологии пневмоний, но и применением разных методов этиологической диагностики и критериев оценки результатов. Для пневмококков важно соблюдать правила взятия и сроки транспортировки биоматериалов, проводить бактериоскопическую оценку качества мокроты в окраске по Граму (в поле зрения должно быть полиморфно–ядерных лейкоцитов >25, а эпителиальных клеток <10), инкубировать посевы в атмосфере 5–7% СО2, осуществлять двукратный посев крови на гемокультуру в начале заболевания и использовать желчный тест в дополнение к оптохиновому тесту (в связи с ростом числа резистентных штаммов [6]) при идентификации S .pneumoniae.
Haemophilus influenzae считается вторым по частоте пневмотропным патогеном (5–18% ВП); чаще выявляется у детей младшего возраста и лиц старше 65 лет, у курильщиков и больных ХОБЛ. В связи с трудностью выделения H. influenzae посев мокроты нередко сопровождается ложноотрицательными результатами, а гипердиагностика при получении культуры может быть обусловлена колонизацией верхних дыхательных путей (ВДП) у 5–20% пациентов в разных возрастных группах.
Staphylococcus aureus и Enterobacteriaceae являются редкими возбудителями ВП (до 2%), а их роль возрастает у лиц со сниженным иммунитетом. Идентификация микробных изолятов не представляет сложностей, но эти виды бактерий часто колонизируют ВДП, что ведет к гипердиагностике из–за отсутствия надежных критериев дифференциации условных патогенов от резидентной микрофлоры.
Moraxella catarrhalis относится к редким инфекционным агентам ВП (до 1%), однако истинную роль этого возбудителя трудно оценить, поскольку он маскируется под сапрофитные нейссерии ВДП и идентифицировать его не всегда удается.
Особое место среди возбудителей ВП занимают так называемые атипичные микроорганизмы, способные к проникновению и жизнедеятельности внутри клеток макроорганизма. Среди них наиболее важными являются Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и Legionella pneumophila, составляющие в среднем 15–35% случаев ВП.
M. pneumoniae служит причиной 10–20% пневмоний. Часто наблюдаются эпидемиологические подъемы заболеваемости, которые длятся несколько месяцев и повторяются каждые 4–7 лет (преимущественно осенью – зимой). При этом заболеваемость достигает 35%, а в период эпидемиологического благополучия снижается до 2–6% от общего числа пневмоний [7]. Чаще развивается у молодых лиц, исход обычно благоприятный и летальность невысокая. Возбудитель является мембранным паразитом, способным к длительной персистенции; отсутствие клеточной стенки обусловливает резистентность к b–лактамам, а трехслойная цитоплазматическая мембрана играет важную роль в адсорбции микоплазм к поверхностным структурам клеток хозяина (эритроцитам, клеткам реснитчатого эпителия бронхов и др.) [8]. Этиологическая диагностика представляет проблему, поскольку не стандартизирована. Культуральный метод является «золотым стандартом», но мало доступен практическим лабораториям, а рост микоплазм продолжается более 7 суток. Изучение титров антител в парных сыворотках, взятых в остром периоде заболевания и в периоде реконвалесценции, также относится к ретроспективной диагностике. Экспресс–метод обнаружения микоплазм с помощью ПЦР (полимеразная цепная реакция) отличается высокой чувствительностью и специфичностью, однако для дифференциации активной и персистирующей инфекции необходимо проведение серологических тестов. Чаще других используют реакцию микроиммунофлюоресценции – диагностически значимым является определение IgM–антител в титре >1:32.
C. pneumoniae вызывает 5–15% ВП у взрослых; в период эпидемиологических вспышек в изолированных и полуизолированных коллективах этот показатель может увеличиваться до 25% [9], а летальность составляет 9,8% [10]. Возбудитель обладает тропизмом к клеткам столбчатого цилиндрического эпителия бронхиол и бронхов, к альвеолярным макрофагам, моноцитам, эндотелиальным клеткам сосудов и характеризуется двухфазным циклом развития (72 часа), состоящим из чередования функционально и морфологически различных форм – элементарных и ретикулярных телец. Для хламидий доступна только серодиагностика, но она недостаточно стандартизирована и в разных исследованиях имеет значительный разброс от нормы. Поэтому результаты серологических реакций рекомендуется подтверждать либо культуральным тестом, либо ПЦР.
L. pneumophila вызывает 2–6% от общего числа пневмоний и составляет 10–15% среди атипичных возбудителей ВП. В организме человека легионеллы размножаются преимущественно в альвеолярных макрофагах (реже в полиморфно–ядерных нейтрофилах и моноцитах крови), разрушают их и выходят в легочную ткань. В результате многократно повторяющихся циклов накапливается большое количество бактерий, вызывающих развитие острого процесса. Легионеллезная пневмония протекает тяжелее и составляет до 8% среди больных, госпитализированных в палаты интенсивной терапии, как правило, с высокой смертностью [5]. Диагностика базируется на определении легионеллезного антигена в моче иммуноферментным методом. Несмотря на высокую чувствительность и специфичность (90–100%) теста, он не охватывает весь спектр серотипов L. pneumophila и выявляет лишь серогруппу 1, которая встречается в 70% случаев. Более предпочтительная культуральная диагностика проводится только в специализированных лабораториях. Не оправдала надежд ПЦР – ее чувствительность достигает 60%. Серологические методы (прежде всего реакция непрямой иммунофлюоресценции) остаются наиболее распространенными и доступными для практических лабораторий, несмотря на субоптимальные специфичность, чувствительность и ретроспективный характер диагностики.
Антимикробная терапия
В связи с несовершенством микробиологической диагностики ВП (у амбулаторных больных она, как правило, не проводится) стартовое назначение антибактериальных препаратов (АБП) остается эмпирическим, основанным на современных представлениях о характере ведущих возбудителей и природной устойчивости микроорганизмов. Бытовавшее ранее разделение ВП на «типичные» и «атипичные» пневмонии при выборе АБП утратило свое значение ввиду отсутствия выраженных клинико–рентгенологических различий между ними. В настоящее время определяющей является оценка тяжести заболевания. По степени риска летального исхода выделяют: 1) ВП нетяжелого течения (как правило, больные амбулаторного профиля); 2) ВП среднетяжелого течения (чаще пациенты, требующие стационарного лечения); 3) ВП тяжелого течения (госпитализация в отделения интенсивной терапии). Эта градация нашла отражение в зарубежных и отечественных руководствах по лечению пневмоний, где фигурируют три основные группы АБП: b–лактамные антибиотики (аминопенициллины и цефалоспорины II–III поколений), макролиды и респираторные фторхинолоны. Относительно последних имеются возрастные ограничения, а для сдерживания развития резистентности рекомендуется назначать их взрослым в ситуациях, когда лечение препаратами двух других групп неэффективно либо при наличии аллергии к пенициллинам и макролидам, либо при выделении высокорезистентных к пенициллину пневмококков (МПК>4 мкг/мл) [11]. Таким образом, при назначении стартовой терапии ВП основной выбор предстоит сделать между b–лактамами и макролидами. Каковы же преимущества у тех и у других АБП?
Бета–лактамные антибиотики
В последнее время позиции b–лактамов при лечении пневмококковой пневмонии во многих странах существенно ослабли в связи с угрожающим ростом числа штаммов, умеренно и высоко устойчивых к пенициллину. В Испании, Франции и Словакии их удельный вес среди пневмококков составляет более 50%, в Ирландии и Греции – более 30%, но в Италии, Польше, Бельгии, Германии и Чехии уровень ниже 10%, а в Нидерландах – менее 5% [12–14]. Согласно результатам проспективного многоцентрового исследования ПеГАС–1 [15] в 1999–2000 гг. в среднем по России выявлено 7% пневмококков, умеренно резистентных к пенициллину (МПК 1–2 мкг/мл), и только 2% – высокоустойчивых, сохранивших чувствительность к цефалоспоринам широкого спектра. Поэтому в отечественных рекомендациях приоритет аминопенициллинов при пневмококковой инфекции не подвергается сомнению, а в случаях выделения умеренно резистентных штаммов достаточно увеличить суточную дозу антибиотика до 70 мг/кг веса [11].
Уровень резистентности к аминопенициллинам среди изолятов H. influenzae в России не превышает 5% [16], в то время как во Франции он составляет 34,8%, в Испании – 23,8%, а в Германии и Италии находится в пределах 9% [17].
Природные и полусинтетические пенициллины не эффективны против M. catarrhalis, которые в 80–90% случаев продуцируют b–лактамазы, но ингибиторозащищенные аминопенициллины проявляют высокую активность, такую же и против внебольничных штаммов стафилококков и Klebsiella pneumoniae.
Атипичные возбудители – микоплазмы, хламидии, легионеллы – природно устойчивы к b–лактамам. В этой связи вызывают интерес результаты мета–анализа 18 двойных слепых, рандомизированных контролируемых исследований по изучению эффективности b–лактамных антибиотиков и препаратов сравнения (макролиды, кетолиды, фторхинолоны), включавших 6749 пациентов, у большинства из которых наблюдалась нетяжелая ВП [18]. Суммарный относительный риск (ОР) неэффективности терапии составил 0,97 при 95%–м доверительном интервале (ДИ) 0,87–1,07, что не позволило выявить каких–либо преимуществ между двумя группами препаратов. Однако в подгруппе больных легионеллезной пневмонией (n=75) применение активных против атипичных возбудителей АБП вело к достоверному снижению частоты случаев неэффективной терапии ВП по сравнению с b–лактамами (ОР 0,40; 95% ДИ 0,19–0,85). Статистически значимые различия не выявлены для M. pneumoniae (n=311; ОР 0,60; 95% ДИ 0б31–1,17) и C. pneumoniae (n=115; OP 2,32; 95% ДИ 0,67–8,03). Согласно этим данным, при нетяжелой и среднетяжелой ВП у взрослых применение активных против атипичных патогенов антибиотиков имеет преимущества перед бета–лактамами при лечении ВП, вызванных легионеллами, но при ВП другой этиологии обе группы препаратов по исходам эмпирической антимикробной терапии практически равнозначны.
Не менее интересны результаты сравнения эффективности 3– и 8–дневного курсов антибиотиков при нетяжелой и среднетяжелой ВП. В Нидерландах в 9 больницах проведено рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование. Все больные получали внутривенно амоксициллин. Больные, у которых был отмечен положительный эффект через 72 часа, были разделены на две группы: одна была переведена на прием того же антибиотика внутрь еще в течение 5 дней (n=63), другая столько же времени получала плацебо (n=56). Ни клинически, ни рентгенологически отличий между двумя группами больных не было ни через 10, ни через 28 дней [19]. Таким образом, показана эффективность короткого курса антибиотиков при лечении неосложненной ВП.
Между тем доказано и общепризнано мировой практикой [7,20], что при атипичных возбудителях антибактериальная терапия пневмонии должна быть более продолжительной, перекрывающей по времени не менее двух циклов возможного внутриклеточного пребывания возбудителя. В частности, при хламидийной инфекции важно уничтожить микроорганизмы не только в клетках эпителия респираторного тракта, но и в лимфоцитах периферической крови, поскольку сохранение хламидий именно там является фактором диссеминации и хронизации инфекции, а подавить их в лимфоцитах значительно сложнее, чем в тканях [21]. Поэтому при микробиологически подтвержденной хламидийной, микоплазменной и легионеллезной пневмонии антибиотикотерапия должна проводиться не менее 14 дней [20]. Вполне очевидно, что в этих случаях необходимо использовать современные макролиды, назначение которых амбулаторным больным в США за период 1992–2000 гг. возросло в четыре раза на фоне существенного сокращения числа назначений аминопенициллинов, цефалоспоринов и эритромицина [22].
Макролиды
Общая характеристика
Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо; в зависимости от числа содержащихся в нем атомов углерода различают 14–членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15–членные (азитромицин) и 16–членные (спирамицин, джозамицин, мидекамицин) макролиды. Спектр антимикробной активности охватывает практически все пневмотропные патогены, включая атипичных возбудителей, что выгодно отличает макролиды от b–лактамных антибиотиков. Механизм действия на микробную клетку обусловлен обратимым связыванием молекулы макролида с каталитическим пептидилтрансферазным центром 50S субъединицы рибосомы, что приводит к отщеплению комплекса пептидил–тРНК и нарушению синтеза белка на этапе формирования и наращивания пептидной цепи [23, 24]. Обычно макролиды описываются как бактериостатические антибиотики, однако в определенных условиях, зависящих от дозы препарата, концентрации бактерий, рН среды и других факторов, может наблюдаться бактерицидное действие на чувствительные к ним микроорганизмы.
Современные макролиды, под которыми чаще подразумевают азитромицин и кларитромицин, характеризуются более высокой кислотоустойчивостью, биодоступностью и минимальным мотилиноподобным действием по сравнению с эритромицином. Азитромицин превосходит все другие макролиды по активности против H. influenzae и M. catarrhalis. У кларитромицина микробиологическая активность в отношении S. pneumoniae и S. pyogenes считается самой высокой среди макролидов; он обладает наибольшим эффектом в отношении S. aureus, характеризуется одной из самых низких МПК90 против C. pneumoniae [25] и имеет преимущества по активности против L. pneumophila. Активность кларитромицина in vitro против H. influenzae ниже, чем у азитромицина [26], однако реальный антигемофильный эффект дает метаболит кларитромицина – 14–гидроксикларитромицин. Причем при одновременном воздействии этих компонентов наблюдается аддитивный эффект – МПК90 снижается до 1 мкг/мл, в то время как МПК90 кларитромицина составляет 4 мкг/мл, а его метаболита – 2 мкг/мл [27]. Аналогичный эффект усиления активности кларитромицина его метаболитом отмечается и в отношении пневмококков, в том числе устойчивых к пенициллину и эритромицину [28]. Иными словами, истинную микробиологическую активность кларитромицина можно оценить, только воспроизведя условия in vivo (рис. 2).
Макролиды не действуют на оксациллинорезистентные стафилококки и энтерококки, бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и другие неферментирующие бактерии. Вместе с тем, по последним данным [29,30], макролиды в субингибирующих концентрациях способны снижать продукцию альгината (фактор вирулентности, обеспечивающий адгезию бактерий на биологических поверхностях) и подвижность P. aeruginosa и Proteus mirabilis, тем самым уменьшая степень колонизации и формирования биопленок. Это особенно важно при заболеваниях, характеризующихся персистенцией P. aeruginosa в дыхательных путях, например при муковисцидозе, диффузном панбронхиолите, поскольку способствует трансформации инфекции в относительно доброкачественную колонизацию и облегчает воздействие антисинегнойных препаратов на возбудители, находящиеся вне биопленки.
Механизмы и распространение резистентности
Мишень действия макролидов на бактериальную клетку является общей и для линкозамидов, кетолидов и стрептограмина В. У большинства бактерий устойчивость возникает в результате метилирования пептидил–трансферазы 23S субъединицы рРНК вследствие мутации генов, ответственных за синтез фермента метилазы (аденозин–N6–метилтрансферазы)*, что ведет к изменениям в 50S субъединице рибосомы. В итоге 14–, 15– и 16–членные макролиды, линкозамиды и стрептограмин В теряют способность к связыванию с рибосомами (MLSВ–фенотип резистентности), а микроорганизм приобретает высокий уровень устойчивости (МПК>32–64 мг/л). Способностью к развитию MLSВ–фенотипа резистентности обладают S. pneumoniae, M. pneumoniae, S. aureus. Характерно, что в случаях MLSВ–фенотипа резистентности штаммы микроорганизмов нередко оказываются устойчивыми и к другим антибиотикам (пенициллину, хлорамфениколу, тетрациклину, триметоприму, сульфаметоксазолу).
Резистентность может развиться путем активного выведения макролида из микробной клетки (эффлюкс) с помощью нескольких транспортных систем. Основное клиническое значение имеет система выведения, кодируемая mef–геном, распространенная среди S. pneumoniae, S. pyogenes и многих грамположительных бактерий. Синтезируемый белок–транспортер выводит 14– и 15–членные макролиды и обеспечивает невысокий уровень резистентности (МПК 1–3 мкг/мл), нередко преодолеваемый высокими концентрациями антибиотика; при этом сохраняется чувствительность к 16–членным макролидам и линкозамидам (М–фенотип резистентности). Имеются также транспортные системы, осуществляющие избирательное выведение линкомицина из клетки.
Недавно выявленный у S. pneumoniae, H. influenzae, Mycobacterium spp. и у некоторых других, не относящихся к пневмотропным возбудителям бактерий (Helicobacter pylori, Propionobacterium spp., Bordetella pertusis), механизм устойчивости определяется точечными мутациями в V домене 23S рРНК и генах, кодирующих синтез рибосомальных белков. При этом механизме возможны разные комбинации, включая устойчивость к 16–членным макролидам и стрептограмину В при сохранении чувствительности к 14–, 15–членным макролидам, кетолидам и линкозамидам, или умеренную устойчивость к макролидам и высокую – к кетолидам. Также возможно развитие резистентности к линкозамидам, но повышение чувствительности к макролидам.
Для полноты картины следует упомянуть не имеющий большого клинического значения механизм устойчивости за счет инактивации макролида посредством ферментативного расщепления лактонного кольца эстеразами, которые могут вырабатываться S. aureus, Enterobacteriaceae, Enterococcus spp.
По данным крупномасштабного исследования Alexander Project, резистентные к эритромицину пневмококки (РЭП) широко распространены во Франции и Италии (более 40%), Бельгии и Испании (более 30%); средний уровень (ниже 20%) зарегистрирован в Швейцарии, Англии, Греции; с низкой частотой (менее 5%) встречаются в Германии, Нидерландах и Чехии [13,14] (рис. 3, А). В других географических регионах наиболее высокий уровень РЭП отмечается в странах Юго–Восточной Азии и Японии (50–80%). Затем по мере убывания – в Мексике (30%), США (25%), в Южной Африке и Саудовской Аравии (менее 20%), в Канаде (10%); самый низкий уровень в 2000 году зарегистрирован в России и Бразилии (менее 4%) [14, 31] (рис. 3, Б).
Согласно результатам многоцентрового исследования ПеГАС–1 распространенность устойчивых штаммов S. pneumoniae в разных регионах России составляет 5–6% и доминирует М–фенотип резистентности, при котором МПК для пневмококков находятся в тех пределах, когда можно рассчитывать на эффективность макролидов, создающих высокие локальные концентрации [32,33]. Резистентность H. influenzae к макролидам не превышает 5% [16]. Сохраняют высокую чувствительность in vitro атипичные возбудители, при этом терапевтическая эффективность макролида определяется не только прямым антибактериальным действием, но и влиянием на систему неспецифической антиинфекционной защиты.
Наблюдаемый в Европе и Юго–Восточной Азии рост РЭП связывают с чрезмерным потреблением макролидов для лечения инфекций дыхательных путей легкой степени. Однако на Тайване за период 1998–2001 гг. на 45% снизилось потребление макролидов, но устойчивость к эритромицину осталась на прежнем уровне – 94%. В это же время уменьшилось на 46% потребление пенициллинов и цефалоспоринов, что сопровождалось снижением на 16% резистентных к пенициллину пневмококков (с 25% в 1998–99 гг. до 9% в 2001 г.) [34].
Результаты фармако–эпидемиологического и микробиологического исследований в Канаде показали, что сокращение применения аминопенициллинов, ко–тримоксазола и доксициклина позволило снизить число нечувствительных к макролидам пневмококков с М–фенотипом резистентности, при этом уровень применения макролидов во врачебной практике возрос в течение 5 лет на 25% [35]. Считают, что соблюдение определенного баланса в выборе пенициллинов и макролидов для лечения инфекций дыхательных путей должно замедлить скорость роста резистентных штаммов S. pneumoniae. Сведения о том, какие именно макролиды быстрее всего формируют резистентность, противоречивы. Имеются сообщения, что повышение потребления азитромицина вызывает ее развитие более быстрыми темпами, чем кларитромицина [36].
Отличительные особенности современных макролидов
Тканевая и клеточная направленность фармакокинетики макролидов является их важным отличием от других групп АБП. Для азитромицина в связи с низкими концентрациями в крови (Сmax 0,4–0,7 мкг/мл, в зависимости от дозы) показатель Т>МПК не может служить мерой измерения его эффективности in vivo, а основным параметром, определяющим клиническую и микробиологическую активности, является ПФК/МПК (отношение площади под фармакокинетической кривой к МПК; у пациентов с нормальным функционированием иммунной системы и при пневмококковой инфекции оптимальными считаются значения >25–30). Строение молекулы обеспечивает препарату наибольший период полувыведения (в среднем 35–50 часов), что позволяет принимать его один раз в сутки, а постантибиотический эффект сохраняется в течение 5–6 дней после завершения курса приема. Азитромицин выпускается как для перорального (250 мг и 500 мг), так и внутривенного (0,5 г) применения, что позволяет проводить ступенчатую терапию. Недавно в США предложена новая лекарственная форма в виде микросфер, содержащих 2 г препарата, предназначенная для однократного приема [37]. В рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях при лечении нетяжелой и среднетяжелой ВП у взрослых показана ее эффективность, сопоставимая с 7–дневным курсом терапии кларитромицином [38] и левомицетином [39].
Для кларитромицина оцениваемым показателем является Т>МПК. Значения Сmax в зависимости от величины принимаемой дозы – 250 и 500 мг колеблются от 0,6–1 мкг/мл до 2–3 мкг/мл, соответственно, превышая МПК90 для основных возбудителей ВП при условии введения препарата каждые 12 ч [39]. Его концентрация в слизистой оболочке бронхов, бронхиальном секрете, альвеолярных макрофагах и паренхиме легкого значительно превышает содержание в сыворотке крови. За счет этого в очаге воспаления соблюдается фармакодинамическое условие (МПК>40%Т) клинической эффективности препарата для большего числа пневмококков, включая устойчивые in vitro штаммы с невысокими значениями МПК (<8 мкг/мл) [40]. Кларитромицин в концентрациях не выше 1/2 МПК увеличивает в 2 раза фагоцитарную активность полиморфно–ядерных лейкоцитов в отношении устойчивых к бензилпенициллину штаммов S. pneumoniae [41]. Он блокирует процесс распространения инфекции уже в первые 2–4 ч после приема препарата, что обусловлено быстрым его захватом моноцитами с последующей активацией медиаторов, вызывающих гибель бактерий [42]. На фармакодинамической модели методом симуляции показано, что ожидаемая неэффективность кларитромицина соответствует инфицированию штаммами со значениями для них МПК>16 мкг/мл [33]. Кларитромицин выпускается в пероральной (Фромилид® и др.) форме для применения 2 раза в сутки. Недавно разработана новая лекарственная форма кларитромицина замедленного высвобождения (Фромилид Уно®) с защитной кислотоустойчивой оболочкой, способствующей медленному высвобождению активного вещества в тонком кишечнике. Таблетка имеет в своем составе альгинат кальция, который в присутствии воды набухает и постепенно вытесняет молекулы кларитромицина, обеспечивая постоянное всасывание препарата и возможность однократного приема в течение суток. В сравнении с обычной лекарственной формой уменьшается действие на мотилиновые рецепторы и снижается проявление таких побочных эффектов, как боль, тошнота и рвота, свойственных макролидам (особенно эритромицину).
Современные макролиды, в отличие от других АБП, обладают протвовоспалительными, иммуномодулирующими и мукорегулирующими свойствами. Они благотворно влияют на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг и апоптоз нейтрофилов, ингибируют окислительный «взрыв» – образование высокоактивных окисляющих соединений, в первую очередь NO, способных повреждать собственные ткани [42–44]. Взаимодействуя с полиморфно–ядерными нейтрофилами, лимфоцитами, эозинофилами, моноцитами, макролиды подавляют синтез и секрецию провоспалительных цитокинов – интерлейкинов (ИЛ) – ИЛ–1, ИЛ–6, ИЛ–8, фактора некроза опухоли–a и усиливают секрецию противовоспалительных цитокинов – ИЛ–2, ИЛ–4, ИЛ–10. Они снижают вязкость и эластичность бронхиального и назального секрета и способны уменьшать продукцию мокроты у пациентов с избыточной ее секрецией [45–47].
Следует также отметить, что макролиды являются одной из самых безопасных групп АБП [48].
Макролиды как препараты
выбора при ВП
Научными сообществами стран Европы, США, Канады разработаны рекомендации по эмпирической терапии ВП, основу которых составили макролиды (кларитромицин и азитромицин) в монотерапии либо в сочетании с b–лактамами, тетрациклинами, фторхинолонами – в зависимости от формы и тяжести заболевания [2,3,49–52]. Практически все рекомендации включают макролиды, как препараты первоочередного выбора, при лечении ВП у больных моложе 60 лет без сопутствующих заболеваний (чаще всего это пациенты амбулаторного профиля).
У госпитализированных больных рекомендовано проводить комбинированную антибактериальную терапию, особенно при тяжелом течении, что подтверждено многими клиническими наблюдениями. Так, когортное исследование на 1391 пациенте с ВП разной этиологии показало, что смертность при лечении комбинацией цефалоспорина III поколения с макролидом в 2 раза ниже, чем при монотерапии b–лактамом (ОР 2; 95%ДИ 1,24–3,23) [53]. В другом исследовании установлено, что комбинация b–лактам + макролид эффективнее, чем b–лактам + хинолон (смертность 4,9 и 15,0% соответственно) [54].
В отечественных рекомендациях еще 3 года назад макролиды при монотерапии ВП рассматривались как альтернатива b–лактамам в основном у больных с аллергией на пенициллины или при обнаружении атипичных возбудителей, в других случаях им отводилась роль препаратов второго ряда [16]. Но уже в современной редакции практических рекомендаций [1] с учетом дополнительных не антибактериальных преимуществ макролидов они вышли на первые роли, наравне с аминопенициллинами, при выборе тактики лечения пневмоний легкой и средней степени тяжести. При тяжелых ВП парентеральные цефалоспорины широкого спектра в комбинации с макролидом остаются «золотым стандартом» стартовой эмпирической терапии.
Вместе с тем результаты проведенных в России фармако–эпидемиологических исследований [55] показали, что тактика амбулаторного лечения ВП существенно отличается от существующих российских и международных рекомендаций. В ряде центров, участвовавших в исследовании, для первичной монотерапии пневмонии гентамицин являлся препаратом выбора, несмотря на многочисленные сообщения о том, что аминогликозиды не обладают антипневмококковой активностью и плохо проникают в бронхиальный секрет. Вторым по частоте назначения препаратом был ко–тримоксазол, хотя к нему отмечена высокая устойчивость S. pneumoniae и H. influenzae в России [56] и он не действует на атипичные возбудители, вызывая нежелательные побочныме эффекты. Не оправдано и частое назначение ципрофлоксацина в связи с невысокой его активностью против S. pneumoniae и M. pneumoniae, а широкое применение фторхинолонов в амбулаторной практике сопряжено с ростом резистентности возбудителей к этой группе препаратов, необходимых для лечения тяжелых госпитальных инфекций. Из аминопенициллинов врачи отдают предпочтение ампициллину, обладающему неустойчивой фармакокинетикой при приеме внутрь и вызывающему частые нежелательные реакции со стороны желудочно–кишечного тракта. Частота назначения макролидов не превышала 25%, а среди них ведущее место в некоторых центрах занимал эритромицин, уступающий по фармакокинетическим свойствам и безопасности кларитромицину и азитромицину.
Существующие проблемы в лечении ВП не умаляют растущее значение современных макролидов в рациональной тактике антибактериальной терапии бронхолегочной инфекции у амбулаторных и стационарных больных. В зависимости от тяжести заболевания их можно использовать в режиме монотерапии или в комбинации с b–лактамами. Остается открытым вопрос о сроках лечения. Последние сообщения об эффективности коротких курсов эмпирической терапии ВП аминопенициллинами [19], азитромицином [38,39] не согласуются с ранними рекомендациями проведения пролонгированных (до 14 дней) курсов терапии для эрадикации атипичных возбудителей [20], персистенция которых ведет к хронизации процесса и рецидивам заболевания. С этих позиций более привычным выглядит применение кларитромицина не менее 7 дней даже при том условии, что препарат занимает одно из первых мест среди макролидов по рейтингу активности против хламидий внутри лимфоцитов [21] и удовлетворяет критерию полной элиминации этого возбудителя из организма. Безусловно, вопрос о продолжительности эмпирической терапии ВП нуждается в дальнейшем изучении.

Литература
1. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С., и соавт. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. – М.:ООО «Издательский дом «М–Вести», 2006. – 76 с.
2. Bartlett J.G., Dowell S.F., Mandell L.A., et al. Guidelines from the Infectious Diseases Society of America. Practice guidelines for the management of community–acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2000; 21: 661–665.
3. File T.M. Jr.? Tan S. International guidelines for the treatment of community–acquired pneumonia in adults: the role of macrolides. Drugs 2003; 63: 181–205.
4. Fine M.J., Smith M.A., Carson C.A., et al. Prognosis and outcomes of patients with community–acquired pneumonia. A meta–analysis. JAMA 1996; 275: 134–141.
5. Woodhead M. Community–acquired pneumonia in Europe: causative pathogens and resistance patterns. Eur Respir J 2002; (Suppl.36): 20s–27s.
6. Verhelst R., Kaijahainen T., De Baere T., et al. Comparison of five techniques for identification of optochin–resistant pneumococcus–like isolates. J Clin Microbiol 2003; 41: 3521–3525.
7. Bartlett J. Pocket Book of Infectious Disease Therapy. Lippincott Williams & Wilkins. 2004.
8. Прозоровский С.В., Раковская И.В., Вульфович Ю.В. Медицинская микоплазмотология. – М:Медицина. 1995. 285 с.
9. Синопальников А.И. Атипичная пневмония // Русский медицинский журнал 2002. №10. С.1080–1085.
10. Ноников В.Е. Диагностика и лечение атипичных пневмоний // Consilium medicum. 2001. №3. С.569–574.
11. Heffelfinger J.D., Dowell S.F., Jorgensen J.H., et al. Management of community–acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance. Arch Intern Med 2000; 160: 1399–1408.
12. Jones M.E., Blosser–Middleton R.S., Critchley I.A. et al. In vitro susceptibility of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis: a European multicenter study during 2000–2001. Clin Microbiol Infect 2003; 9: 590–599.
13. Schito G.C., Debbia E.A., Marchese A. The evolving threat of antibiotic resistance in Europe: new data from the Alexander Project. J Antimicrob Chemother 2000; 46 (Suppl T1); 3–9.
14. Huff J., White A., Power E., et al. 10–year trends in penicillin– and erythromycin–resistant S.pneumoniae for 5 European countries and the USA. The Alexander Project [abstract C2–1624]. In: Abstracts from the 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, USA: American Society of Microbiology, 2002; 108.
15. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС–1) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002. №3. С. 267–277.
16. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Яковлев С.В. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике (пособие для врачей) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003. №3. С.198–224.
17. Blosser–Middleton R.S., Sahm D.F., Thornsberry C., et al. Antimicrobial susceptibility of 840 clinical isolates of Haemophilus influenzae collected in four European countries in 2000–2001. Clin Microbiol Infect 2003; 9: 431–436.
18. Mills G.D., Oehley M.R., Arrol B. Effectiveness of beta lactam antibiotics compared with antibiotics active against atypical pathogens in non–severe community–acquired pneumonia: meta–analysis. BMJ 2005; 330(7489): 456–464.
19. el Moussaaoi R., de Borgie C.A., van den Broek P., et al. Effectiveness of discontinuing antibiotic treatment after three days versus eight days in mild to moderate–severe community acquired pneumonia: randomized, double study. BMJ 2006; 332: 1355.
20. Woodhead M., Blasi F., Ewig S., et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J 2005; 26: 1138–1180.
21. Yamaguchi H., Friedman H., Yamamoto M., et al. Chlamydia pneumoniae resists antibiotics in lymphocytes. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47(6): 1972–1975.
22. McCaig L.F., Besser R.E., Hughes J.M. Antimicrobial drug prescription in ambulatory care settings, United States, 1992–2000. Emerg Infect Dis 2003; 9(4): 432–437.
23. Mazzei T., Mini E., Novelli A., Periti P. Chemistry and mode of action of macrolides. J Antimicrob Chemother 1993; 31(Suppl C): 1–9.
24. Carbon C.J., Rubinstein E. Macrolides, ketolides, lincosamides and streptogramins. In: J. Cohen, W.G. Powderly, S.M. Opal, S.F. Berkley, T. Calandra, N. Clumeck, e.a., editors. Infectious Diseases. Elsevier Limited, 2nd edition, 2004, p. 1791–1803
25. Welsh L., Gaydos C., Quinn T.C. In vitro activities of azithromycin, clarithromycin, erythromycin, and tetracycline against 13 strains of Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 212–214.
26. Soriano F., Granizo J.J., Coronel P., et al. Antimicrobial susceptibility of H.influenzae, H.parainfluenzae and M.catarrhalis isolated from adult patients with respiratory tract infections in four European countries. The ERISE project. Int J Antimicrob Agents 2004; 23: 296–299.
27. Bergeron M.G., Bemier M., L’Ecuyer J. In vitro activity of clarithromycin and its 14–hydroxymetabolite against 203 strains of Haemophilus influenzae. Infection 1992; 20: 164–167.
28. Martin S.J., Garvin C.G., McBurney C.R., Sahloff E.G. The activity of 14–hydroxy clarithromycin, alone and in combination with clarithromycin, against penicillin– and erythromycin–resistant Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2001; 47(5): 581–587.
29. Kawamura–Sato K., Iinuma Y., Hasegawa T., Yamashino T., Ohta M. Postantibiotic suppression effect of macrolides on the expression of flagellin in Pseudomonas aeruginosa and Proteus mirabilis. J Infect Chemother 2001; 7: 51–54.
30. Wozniak D.J., Keyser R. Effects of subinhibitory concentrations of macrolide antibiotics on Pseudomonas aeruginosa. Chest 2004; 125: 62S–69S.
31. Schito G.C. Is antimicrobial resistance also subject to globalization? Clin Microbial Infect 2002; 8 (Suppl 3): 1–8.
32. Amsden G. Pneumococcal macrolide resistance – myth or reality? Antimicrob Chemother 1999; 44: 1–6.
33. Norredin A., Roberts D., Nichol K., et al. Pharmacodynamic modeling of clarithromycin against macrolid–resistant [PCR–positive mef(A) or erm(B) S.pneumoniae simulating clinically achievable serum and epithelial lining fluid free–drug concentrations. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(12): 4029–4034.
34. Hsueh P.R. Decreasing rates of resistance to penicillin, but not erythromycin, in Streptococcus pneumoniae after introduction of a policy to restrict antibiotic usage in Taiwan. Clin Microbiol Infect 2005; 11: 925–7.
35. Weiss K., Restiery C., Cuach C., et al. Changing susceptibilities of invasive Streptococcus pneumoniae strains to penicillin, cefuroxime, erythromycin and clarithromycin from 1990 to 1998 in Montreal, Canada. Abstr. Of 5–th ICMAS & KO, Seville. 2000; p.01–05.
36. Zbanel G.G. Targeting the problem of macrolide–resistant S.pneumoniae. Curr Issue Macr Ther MediMedia 2004; p.1–4.
37. Drehobl M.A., De Salvo M.C., Breen J.D. Single–dose azythromycin microspheres vs clarithromycin extended release for the treatment of mild–to–moderate community–acquired pneumonia in adults. Chest 2005; 128(4): 2230–2237.
38. Conte J.E., Golden J., Duncan S., et al. Single dose intrapulmonare pharmacokinetics of azithromycin, clarythromycin, ciprofloxacin and cefuroxime in volonteer subjects. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 617–622.
39. Dlgnazio J., Camere M.A., Lewis D.E. Novel, single–dose microsphere formulation of azithromycin versus 7–day levofloxacin therapy for treatment of mild to moderate community–acquired pneumonia in adults. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49(10): 4035–4041.
40. Kays M.B., Denys G.A. In vitro activity and pharmacodynamics of azithromycin and clarithromycin against Streptococcus pneumoniae based on serum and intrapulmonary pharmacokinetics. Clin Ther 2001; 23: 413–424.
41. Cuffini A.M., Tullio V., Mandras N., et al. Clarithromycin mediated the expression of polymorphonuclear granulocyte response against Streptococcus pneumoniae strains with different patterns of sub susceptibility and resistance to penicillin and clarithromycin. Int J Tissue React 2002; XXIV(1): 34–37.
42. Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells. Chest 2004; 125(Suppl): 41S–51S.
43. Woo P.C., Lau S.K., Yuen K.Y. Macrolides as immunomodulatory agents. Curr Med Chem – Anti–Inflammatory & Anti–Allergy Agents 2002; 1: 131–141.
44. Culic O., Erakovic V., Pamham M.J. Anti–inflammatory effects of macrolide antibiotics. Eur J Pharmacol 2001; 429: 209–229.
45. Tamaoki J., Takeyama K., Tagaya E., Konno K. Effect of clarithromycin on sputum production and its rheological properties in chronic respiratory tract infections.
Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1688–1690.
46. Tagaya E., Tamaoki J., Kondo M., Nagai A. Effect of a short course of clarithromycin therapy on sputum production in patients with chronic airway hypersecretion.
Chest 2002; 122: 213–218.
47. Rubin B.K., Druce H., Ramirez O.E., Palmer R. Effect of clarithromycin on nasal mucus properties in healthy subjects and in patients with purulent rhinitis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:2018–2023.
48. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. – Смоленск: Русич, 1998. – 304 с.
49. Pechere J.C. New perspective on macrolide antibiotics. Intern J Antimicrob Agents 2001; 18:Suppl 1: 92–98.
50. Weidenman M.S.,Bass J.B., Camplett G.D., et al. Guidelines for the initial management of adults with community–acquired pneumonia: diagnose, assessment of severity and initial antimicrobial therapy. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1418–1426.
51. Mandel L.A., Marrie T.J., Grossman R.E., et al. Canadian guidelines for the initial management of community–acquired pneumonia: an evidence–based update by the Canadian Infectious Diseases Society and the Canadian Thoracic Society. Clin Infect Dis 2000; 31: 383–421.
52. Niederman M.S., Mandell L.A., Anzueto A., et al. Guidelines for the management of adults with community–acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Resp Crit Care Med 2001; 163: 1730–1754.
53. Garcia E.V., Mensa J., Martinez J.A., et al. Lower mortality among patients with community–acquired pneumonia treated with a macrolide plus a beta–lactam agent versus a beta–lactam agent alone. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24: 190–195.
54. Watere G.W., Somes G.W., Wunderink R.G. Monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumonia. Arch Intern Med 2001; 161: 1837–1842.
55. Козлов С.Н., Рачина С.А., Домникова Н.П., и др. Фармакоэпидемиологический анализ лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. №3. С.1–10.
56. Страчунский Л.С., Богданович Т.М. Состояние антибиотикорезистентности в России. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. М.; 2000. с.7–11.