Значение азитромицина (Хемомицина) в терапии больных с инфекциями дыхательных путей

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 23.10.2006 стр. 1560
Рубрика: Антибиотики

Для цитирования: Бердникова Н.Г., Цыганко Д.В. Значение азитромицина (Хемомицина) в терапии больных с инфекциями дыхательных путей // РМЖ. 2006. №21. С. 1560

Интерес медицинского сообщества к так называемым «новым» макролидам, к числу которых относится азитромицин, объясняется теми глубокими изменениями, которые за последние годы произошли в структуре и свойствах возбудителей неспецифических инфекций. Значительно возросла роль атипичных, расположенных внутриклеточно, возбудителей (хламидий, микоплазм, легионеллы), по отношению к которым неэффективны традиционные b–лактамные средства. Кроме того, у большинства возбудителей, которые в недалеком прошлом были чувствительны к b–лактамам, успела сформироваться резистентность (до 25% для пневмококка и 40% для Hemofilus influenzae). Сказанное выше расширяет возможности использования макролидов в первую очередь в амбулаторной практике.

Появившиеся в последние 10 лет новые макролиды – рокситромицин, кларитромицин и азитромицин не обладают значительными преимуществами по спектру действия перед первым макролидом – эритромицином, однако отличаются от него по фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам, высоким профилем безопасности, возможностью уменьшить кратность приема и, в ряде случаев, минимизировать продолжительность лечения, что повышает комплайнс терапии.
Азитромицин используется достаточно давно, однако не теряет своего лидирующего положения по частоте использования. За создание молекулы азитромицина была присуждена премия Американского химического общества. «Новые» макролиды заняли прочное место в алгоритмах лечения инфекционных заболеваний, базирующихся на принципах доказательной медицины. Исключительные фармакокинетические свойства, обеспечивающие хорошее проникновение в органы и ткани: создание высоких концентраций в клетках, что имеет принципиальное значение для воздействия на внутриклеточных инфекционных агентов (хламидий, микоплазм, легионелл, камилобактеров); активность в отношении грамположительных кокков, резистентных к пенициллинам, выгодно отличают макролиды от других антибактериальных препаратов [5,12]. Самым популярным представителем «новых» макролидов группы азалидов является азитромицин, активность которого против бактерий связана с его уникальной 15–членной химической структурой.
Потребление азитромицина постоянно растает – в 1999 г. азитромицин был самым назначаемым макролидом в мире. К сожалению, в нашей стране масштабного фармакоэкономического анализа не проводилось, однако отечественные данные относительно соотношения цена/качество достоверно свидетельствуют о том, что азитромицин занимает лидирующее положение по этому критерию. Из представленных на отечественном рынке макролидов, наиболее удачным соотношением между стоимостью лечения и его эффективностью обладает азитромицин. Терапия пероральным азитромицином несколько дороже, чем некоторыми другими антибиотиками (например, b–лактамами), однако благодаря высокой эффективности этого макролида, достоверному снижению частоты осложнений инфекционного заболевания при его применении и небольшому количеству побочных действий самого препарата его использование представляется предпочтительным и целесообразным.
Справедливую тревогу и настороженность вызывает лечение инфекционных процессов у детей и пожилых. Для них лечение в амбулатоных условиях может быть не всегда приемлемым не только по медицинским, но социальным факторам – требуется более тщательное врачебное наблюдение, контроль за выполнением рекомендаций, помощь родственников. Однако при нахождении в условиях стационара пожилых пациентов возрастает не только риск развития нозокамиальных инфекций, но и повышаются затраты, связанные с продлением срока госпитализации по причине затяжного течения, осложнениями, декомпенсацией сопутствующей патологии, а также с дополнительными обследованиями и необходимостью интенсивной терапии. Другой возрастной категории – маленьким пациентам требуются не только эффективные, но и более щадящие, безопасные и «вкусные» антибиотики, к тому же амбулаторное лечение более предпочтительно с психоэмоциональной точки зрения (как детей, так и их родителей).
Фармакокинетика/
фармакодинамика азитромицина
Азитромицин быстро абсорбируется из ЖКТ, что обусловлено его устойчивостью в кислой среде. После приема внутрь азитромицина (Хемомицина) в дозе 500 мг Cmax в плазме крови достигается через 2,5–2,96 ч и составляет 0,4 мг/л. Основные места создания высоких и стабильных концентраций азитромицина – это ткань легкого, бронхиальный секрет, пазухи носа, миндалины, среднее ухо, простата, почки и моча. Антибактериальная активность связана с блокадой синтеза белка бактериальной клеткой. Так, было показано, что после приема 500 мг через 12 часов концентрация препарата в небных миндалинах была 3,6±0,5мкг/мл, что в 14 раз превышало концентрацию азитромицина в сыворотке крови, к тому же концентрация препарата в миндалинах в 30 раз превышала МПК для S. pyogenes – основного возбудителя тонзилофарингита. При приеме той же дозы в слизистой бронхов концентрация азитромицина в 200 раз, а в бронхоальвеолярном секрете в 80 раз превышает сывороточную. В предстательной железе даже через 3 недели после приема 1 г азитромицина отмечается концентрация выше МПК для C. trachomatis– наиболее частого возбудителя простатита. В цервикальном канале при использовании аналогичной дозы также выявлено повышенное содержание антибиотика.
Таким образом, азитромицин выгодно отличается от других макролидов по созданию высоких концентраций в очагах инфекций – в 30–50, а по некоторым данным, в 100 раз больше, чем в сыворотке. Создание высоких концентраций в тканях и длительный T1/2 обусловлены невысоким связыванием азитромицина с белками плазмы крови (от 37 до 50%), а также его способностью проникать в клетки и концентрироваться в среде с низким рН, характерным для воспалительного очага инфекции. Экскреция азитромицина происходит через печень, где его концентрация в 20 раз больше, чем в плазме, но еще большая концентрация обнаруживается в желчи – до 100 раз выше значений в сыворотке. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью и у пожилых фармакокинетика значительно не меняется, что делает возможным использовать его без видимых опасений. По способности проникать через гистогематические барьеры (кроме гематоэнцефалического) азитромицин превосходит b–лактамы и аминогликозиды.
Взаимодействия
Комбинация макролидов с другими антибиотиками может обеспечить синергидное или аддитивное действие. Комбинация макролидов с b–лактамами, рифампицином используется при терапии тяжелых внебольничных пневмоний. Приемлема комбинация с фторхинолонами и аминогликозидами. По сравнению с другими макролидами, у азитромицина отсутствует ингибирующее влияние на изофермент цитохрома Р450 3А4, что делает возможным его применение с лекарственными препаратами метаболизирующимимися этим же путем (теофиллин, варфарин, карбамазепин, циклоспорин, эрготомин, метилпреднизолон). В то же время имеются данные о взаимодействии азитромицина с дигитоксином, концентрация которого может повышаться и создавать угрозу гликозидной интоксикации. В литературе отсутствуют убедительные доказательства изменения протромбинового индекса при совместном назначении варфарина и азитромицина (в обычных дозах), но для группы макролидов в комбинации с варфарином указано повышение антикоагуляции, поэтому пациентам необходим более тщательный контроль протромбинового времени.
Не рекомендуется сочетание с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала QT, однако достоверные свидетельства по этому поводу также отсутствуют. Азитромицин не взаимодействует с рифабутином, поэтому его можно использовать для профилактики и лечения инфекций M. avium у больных СПИДом. Линкозамины ослабляют эффективность азитромицина, а тетрациклин и хлорамфеникол – усиливают.
Неантибактериальные
эффекты азитромицина
Помимо антибактериальных свойств, у макролидов были выявлены и противовоспалительные эффекты, связанные с антиоксидантной активностью. Хотя у азитромицина эти свойства выражены меньше, чем у других макролидов, однако по степени влияния на фагоцитоз и киллинг нейтрофилов против хламидий азитромицину нет равных. Следует отметить супрессорное влияние на продукцию токсинов бактериальными агентами, что резко снижает уровень повреждения, а также уменьшение образования биопленки, представляющей взаимодействующий комплекс микроорганизмов, имеющих защитный матрикс, что обеспечивает им повышенную устойчивость к действию антибиотиков. Кроме того, азитромицин угнетает секрецию воспалительных цитокинов – ИЛ 3,5, 8, ФНО–a Т–лимфоцитами и моноцитами, что способствует повышению уровня противовоспалительных цитокинов ИЛ 10. Обращают на себя внимание сообщения об уменьшении выраженности бронхиальной обструкции, снижении секреции слизи бокаловидными клетками и усилении мукоциллиарного клиренса при использовании макролидов, что может играть дополнительную, помимо антибактериальной, роль у больных с неспецифическими заболеваниями легких.
Эффективность и безопасность
Наиболее часто описываемый побочный эффект макролидов – гастроэнтестинальные жалобы отчасти связаны со стимуляцией мотилиновых рецепторов. В отличие от других макролидов у азитромицина (Хемомицина) практически отсутствует влияние на эти рецепторы. Азитромицин является альтернативой при аллергии на пенициллины и цефалоспорины. Из всех антибактериальных препаратов макролиды, в том числе и азитромицин, обладают самым безопасным профилем, что делает возможным их применение у беременных, кормящих матерей и детей.
Показателем клинической эффективности и эрадикации при бактериальной инфекции является отношение концентрации в тканях к МИК данного антибиотика для возбудителя инфекции. Чем выше значения этого отношения, тем быстрее наступает клинико–бактериологическое выздоровление. Неионизированная структура макролидов обеспечивает им высокое накопление в клетках, особенно у азитромицина, поэтому использовать его при лечении бактериемий неэффективно. Макрофаги, содержащие азитромицин, транспортируют его очаг инфекционного воспаления, создавая в нем концентрацию выше, чем в здоровых тканях. Процесс диффузии в макрофаги рокситромицина и кларитромицина занимает 15–20 мин. в отличие от азитромицина – до 24 ч, но при этом его максимальная концентрация в клетках сохраняется гораздо дольше– около 48 ч. Таким образом, азитромицин селективно распределяется в очагах инфекции и коррелирует со степенью нейтрофильного воспаления. Более того, для азитромицина характерен выраженный постантибиотический эффект – персистирующее ингибирование микроорганизмов, – после одного грамма азитромицина его противоинфекционное действие проявляется до 7 дней. Уже в терапевтических концентрациях азитромицин оказывает не бактериостатическое (как все макролиды), а бактерицидное действие на S. pyogenes, H. influenzae, M. cattharalis, b–гемолитический стрептококк, пневмококк, в том числе и его эритромицин–резистентные штаммы. От тетрациклинов и фторхинолонов макролиды отличаются низкой токсичностью, поэтому при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями, макролиды, безусловно, являются препаратами первого ряда (уровень доказательности А).
Основные показания к применению азитромицина представлены в таблице 1.
Лечение неспецифических внебольничных инфекций верхних дыхательных путей
Нет необходимости останавливаться на том факте, что ЛОР–заболевания и инфекции верхних дыхательных путей являются самыми распространенными в мире. При этом основными бактериальными возбудителями являются: пневмококк (S. pneumoniae), гемофильная палочка (H. influenzae), моракселла (M. catarrhalis),  b–гемолитический стрептококк группы А (S. pyogenes). Не часто выявляется S. aureus. В любой возрастной категории ведущим этиологическим бактериальным агентом в развитии тонзиллофарингита является S. pyogenes (БГСА) – от 40 до 60% случаев тонзиллита и 5–20% случаев фарингита. Реже тонзиллофарингит вызывают стрептококки, A. haemolyticum, M. pneumoniae, C. pneumoniae, анаэробы и некоторые другие микроорганизмы. В последнее время появились сообщения, что на случаи заболевания верхних дыхательных путей Муcoplasma pneumoniae приходится 7,6–12%, а Moraxella catarralis вызывает 15–20% случаев ЛОР–заболеваний. Тонзиллофарингит любой этиологии имеет шанс привести к осложнениям, преимущественно близлежащих органов– это синусит, бронхит, отит. Однако самые серьезные осложнения вызывает БГСА–инфекция – от ранних гнойных, возникающих на 4–6 сутки (синусит, отит, паратонзиллярный абсцесс, лимфаденит), до потенциально опасных негнойных, появляющихся на 8–10–й день заболевания – постстрептококковый гломерулонефрит, токсический шок, ревматическая лихорадка (через 2–3 недели после лечения тонзиллофарингита). Несмотря на то, что b–лактамы не потеряли своей актуальности, азитромицин также с успехом используется, что приобретает первостепенное значение при непереносимости b–лактамных антибиотиков. Главным недостатком применения b–лактамных антибиотиков является длительный курс применения (7–10 дней) и частая кратность использования (до 3 раз), что явно снижает приверженность пациентов назначенному режиму лечения и, как следствие, приводит к хронизации процесса и развитию осложнений. Острый бронхит (трахеобронхит) характеризуется острым началом и продуктивным кашлем. Наиболее часто возбудителями острого бронхита являются вирусы. В большинстве случаев применения антибиотиков не требуется, однако если кашель сохраняется длительное время и сопровождается выделением гнойной мокроты, применение антибиотиков необходимо. В таких случаях предпочтение отдается макролидам (в частности, азитромицину).
Наиболее часто азитромицин используется при лечении внебольничных пневмоний. Клиническая и бактериологическая эффективность азитромицина, назначаемого преимущественно в течение 3 (реже в течение 5) дней при обострениях хронического бронхита и внебольничных пневмониях, составляет 82–98% и 52–100% соответственно, не уступая более длительному курсу амоксициллина/клавуланата и цефаклора. В ходе многочисленных клинических исследований не выявлено различия в эффективности аминопенициллинов, а также отдельных представителей макролидов (азитромицин, кларитромицин) или респираторных фторхинолонов в лечении внебольничных пневмоний (категория доказательств А). Высокая активность азитромицина против атипичных возбудителей инфекций дыхательных путей делает его незаменимым в терапии внебольничных пневмоний, вызываемых внутриклеточными возбудителями – Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophilla. Нельзя не учесть, что их методика выявления сложна и дорогостояща, в связи с чем мало используется в рутинной клинической практике.
Всегда ли необходимо назначение антибиотиков при лечении обострения хронических бронхитов и ХОБЛ? Обострение хронического бронхита провоцируют не только бактериальные агенты, но и вирусы, аэрополлютанты, табачный дым. Использование антибиотиков при обострении хронического бронхита оправдано только при наличии, как минимум, 2 из 3 классических критериев обострения – усиление одышки, увеличение объема мокроты и ее гнойного компонента. Однако существует некоторый диссонанс между клинической и бактериологической картиной. Если наступление клинической ремиссии поддается оценке (уменьшение одышки и количества мокроты, исчезновение ее гнойности), то бактериологическое выздоровление трудно оценить. Дело в том, что далеко не у всех больных с обострением хронического бронхита обнаруживаются бактериальные агенты в мокроте – в 50% случаев; очень часто (90% случаев) обострение разрешается самостоятельно, а у 25% пациентов с хроническим бронхитом бактериальные агенты в слизистой дыхательных путей были выделены в состоянии ремиссии. Единственным критерием, подтверждающим эррадикационный эффект антибиотиков, является длительность ремиссии. Было показано, что азитромицин в 8 и более раз активнее в отношении H. Inflienzae и M. cattharalis, Campilobabacter, энтеробактерий, по сравнению с другими макролидами. Хотя доказана эффективность азитромицина в терапии нетяжелого обострения ХОБЛ (уровень доказательности А), имеются сообщения, что макролиды уступают фторхинолонам. Так, было показано, что на фоне применения моксифлоксацина клиническая эффективность лечения обострений бронхита была сравнима с лечением макролидами (96,6% и 93,5%, соответственно). При оценке через 6 месяцев использования моксифлоксацина повторное обострение наступало в 4 раза реже, чем при лечении макролидами. Однако высокая стоимость «респираторных» фторхинолонов ограничивает их широкое применение и не рациональна при нетяжелом течении инфекции. Несмотря на сравнимую активность азитромицина с пероральными пенициллинами и цефалоспоринами, макролиды проигрывают b–лактамам и фторхинолонам по влиянию на H. influenzae, но не уступают по влиянию на M. Cataralis. Следует подчеркнуть важную роль этих инфекционных агентов в обострении хронического бронхита (30–60% всех случаев) [14]. Немаловажным ориентиром при выборе антибиотика является тяжесть бронхиальной обструкции, что в значительной мере связано с характером микробной колонизации. Так, при ОФВ1>50% чаще всего причиной обострения являются H. influenzae, M. catarrhalis и S. pneumoniae с возможной резистентностью к b–лактамам. При ОФВ1<50% к вышеуказанным микроорганизмам присоединяется грамотрицательная флора (Klebsiella pneumoniae и др.), в связи с чем макролиды у этих пациентов не эффективны.
Резистентность к азитромицину
Резистентность к макролидам варьирует во всем мире в зависимости от клинического применения, видов бактерий, источника штаммов и других факторов. Устойчивость к антибактериальной терапии может явиться результатом использования неэффективного антибиотика, применения неадекватных доз, прекращения эффективной антибактериальной терапии, продолжения прежней терапии при суперинфекции, нерациональных комбинациях. Разумеется, широкое использование макролидов неизбежно привело к повышению устойчивости, особенно среди штаммов S. pneumoniae и S. pyogenes. Устойчивость к макролидам связана с тремя механизмами: модификация мишени их действия (выработка эритромицинрезистентности метилазы), активным выведением препарата из микробной клетки и модификацией клетки–мишени (рибосомальной субъединицы 50 S). Также имеет значение определенный генотип устойчивости пневмококка, характерного для того или иного региона – met (низкий уровень устойчивости) или erm (высокий уровень устойчивости). Не следует забывать, что длительная персистенция азитромицина в организме в низких концентрациях, которые не способны подавлять рост микроорганизмов, могжет вызвать мутации, также способствующие развитию резистентности.
Популярное исследование PROTEK (2002 г.) показало, что распространенность эритромицин–резистентного пневмококка к эритромицину составила 31,5%, а резистентность к макролидам в разных странах колебалась от 12 до 36,6% (Великобритания и Испания), а иногда и до 58,1% (Франция). Также было показано практически трехкратное увеличение резистентности пневмококка в Великобритании в течение двух лет – с 1996 по 1998 гг. (с 4,6 до 15%, соответственно). Большое проспективное исследование в 1998–1999 гг. и 2000–2001 гг. резистентности пневмококков при бронхо–легочных инфекциях госпитализированных пациентов в стационары Москвы показало резистентность к эритромицину 12,1 и 8,4%, к азитромицину – 14,3 и 7,9%. Резистентные штаммы чаще выявляются при ХОБЛ. В целом уровень резистентности в России к макролидам невысок. Несмотря на увеличение резистентности пневмококка к макролидам, клиническое значение остается малоизученным и, по–видимому, не имеет пока для России принципиального значения. Появление «новых» макролидов, таких как азитромицин, в значительной степени решило проблему резистентности – штаммы грамположительных кокков, обладающих резистентностью к «старому» представителю макролидов – эритромицину, чаще всего не обладают резистентностью к препаратам «новой» генерации (азитромицину и кларитромицину). Несмотря на сообщения о существовании перекрестной устойчивости пневмококка к пенициллинам и макролидам, клиническая неэффективность встречается редко.
Внутриклеточные возбудители инфекций – M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila – высокочувствительны к макролидам. Развития резистентности к ним до настоящего времени не описано.
Сегодня на рынке имеется большое количество генериков азитромицина. Во–первых, это связано с широким распространением внебольничных инфекций дыхательных путей, а во–вторых, они являются самыми популярными средствами эмпирической терапии. Поэтому всегда возникает вопрос, какому из генериков азитромицина следует отдавать предпочтение. Было проведено сравнительное исследование, ставящее задачу оценить клиническую и экономическую эффективность азитромицина 5 компаний–производителей у взрослых пациентов с легким течением внебольничной пневмонии [Смоленов И.В., Красильникова А.В., 2003], наиболее высокая клиническая эффективность была зарегистрирована в группах больных, получавших Хемомицин и Сумамед (80%). Наименьшие прямые медицинские затраты были зарегистрированы при использовании Хемомицина по сравнению с азитромицином других фармацевтических компаний. Наименьшие общие затраты были характерны для препаратов, продемонстрировавших наиболее высокую клиническую эффективность – Хемомицин и Сумамед. Однако с целью уточнения вышеизложенных результатов необходима большая выборка пациентов.
Заключение
Таким образом, характерные для азитромицина отличные фармакокинетические и фармакодинамические качества, обеспечивающие их максимальную концентрацию в очагах инфекций; низкий уровень токсичности; наличие неантибактериальных противовоспалительных эффектов; возможность однократного приема и короткий курс лечения, что повышает их комплайнс, а также умеренная стоимость и хороший клинический эффект делают их применение оправданным в терапии нетяжелых инфекций дыхательных путей у пациентов разных возрастных категорий, включая маленьких детей. Возрастающая роль внутриклеточных инфекционных агентов в развитии пневмоний делает макролиды (азитромицин) препаратом выбора.

Литература
1. Архипов В.В., Цой А.Н., Чучалин А.Г. Диагностика и лечение пневмоний с позиций медицины доказательств. Consilium medicum», 2002; том 4, №12, стр. 620–645.
2. Архипов В.В. Антибактериальная терапия инфекций нижних дыхательных путей с позиций доказательной медицины. «Атмосфера», 2003; №1(8), стр. 40–43.
3. Буданов С.В. Азитромицин (сумамед) основные свойства и особенности применения в терапии внебольничной пневмонии. Антибиотики и химиотерапия, 2000; N10, стр. 28–37.
4. Буданов С.В. Азитромицин (Сумамед) основные свойства и особенности применения в терапии внебольничных пневмоний. Антибиотики и химиотерапия. 2000; № 10, стр. 28–37.
5. Дворецкий Л.И. Азитромицин в лечении инфекций нижних дыхательных путей. Позиции сохраняются РМЖ, 2004; Том 12, № 2, стр. 83–87.
6. Карпов О.И. Комплаенс антибиотикотерапии инфекции дыхательных путей 1999; №8, стр. 37–45.
7. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств. Клинико–фармакологические аспекты Москва: Реафарм. 2004.
8. Лукьянов С.В. Макролиды в терапии внебольничных инфекций дыхательных путей Consilium Medicum Пульмонология, 2005; 07, №1, стр. 12–17
9. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. Под ред. Федосеева Г.Б. С–Петербург: Нормед–издат. 1998.
10. Синопальников А.И. Новые горизонты применения макролидов при инфекции дыхательных путей. Российские медицинские вести. 2004; №2, том 9, стр. 16–22
11. Смоленов И. В., Красильникова А.В. Фармакоэкономические аспекты применения азитромицина различных производителей при внебольничных пневмониях у взрослых Фарматека, 2003; № 13 стр. 78–87..
12. Смоленов И.В., Красильникова А.В. Фармакоэкономические аспекты применения азитромицина различных производителей при внебольничной пневмонии взрослых Фарматека, 2003; № 13, стр. 78–87.
13. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998.
14. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б. Козлов С.Н. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Москва 2000, стр. 42–47.
15. Рациональная антимикробная фармакотерапия. Руководство для практикующих врачей. Под ред. Яковлева В.П., Яковлева С.В. Москва: Литера. 2003.
16. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. Под ред. Чучалина А.Г. Москва: Литера, 2004.
17. Чучалин А.Г. Актуальные вопросы пульмонологии. РМЖ, 2000; Том 8 № 17, стр. 727–730.
18. Шмелев Е.И., Куницина Ю.Л. Кларитромицин в лечении инфекционных обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). РМЖ, 2002; Том 10, № 23, стр. 1070–1073.
19. Ушлакова Е.А. Короткие курсы Сумамеда (азитромицина) при инфекциях верхних дыхательных путей и ЛОР–органов. Фарматека, 2004; № 17, стр. 15–21.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak