Алгоритмы диагностики и лечения невропатической боли при поражении периферической нервной системы

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №3 от 18.04.2016 стр. 154-162
Рубрика: Болевой синдром

Для цитирования: Баринов А.Н., Ахмеджанова Л.Т., Махинов К.А. Алгоритмы диагностики и лечения невропатической боли при поражении периферической нервной системы // РМЖ. 2016. №3. С. 154-162

В статье приведены алгоритмы диагностики и лечения невропатической боли при поражении периферической нервной системы

Для цитирования. Баринов А.Н., Ахмеджанова Л.Т., Махинов К.А. Алгоритмы диагностики и лечения невропатической боли при поражении периферической нервной системы // РМЖ. 2016. № 3. С. 154–162.

     По своему биологическому происхождению боль изначально заложена в программу жизнедеятельности как сигнал опасности и неблагополучия в организме, направленный на мобилизацию защитных ресурсов, восстановление поврежденной ткани и поддержание гомеостаза (табл. 1). Определение, данное Международной ассоциацией по изучению боли, звучит следующим образом: «Боль – это неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с существующими или возможными повреждениями ткани или описываемое в терминах такого повреждения».

154-1.png
 
     Несмотря на отрицательную эмоциональную окраску, физиологическая (ноцицептивная) боль полезна, она охраняет организм от повреждений. Однако положительное, физиологическое значение боль имеет только до тех пор, пока выполняет сигнальную функцию и обеспечивает мобилизацию защитных сил организма. Как только сигнальная функция боли исчерпывается, боль превращается в повреждающий фактор, вызывая длительное страдание. Такая боль относится к разряду патологической и развивается в ответ на дисфункцию центральных и периферических структур нервной системы, участвующих в восприятии повреждения ткани – ноцицепции (от лат. nocere – повреждать и cepere – воспринимать), проведении ноцицептивного импульса и его обработке. Необходимо помнить, что грань, отделяющая физиологическую боль от патологической боли, достаточно условна и во многом определяется физическим и психическим состоянием человека. Степень ответных реакций организма и характер испытываемой боли во многом определяются не только самим повреждением, но и индивидуальным опытом человека, его отношением к повреждению. Так, одно и то же раздражение в одних условиях может оказаться незамеченным, в других – вызвать нестерпимую боль. Происходит сбой работы нейроматрикса боли. Теория нейроматрикса была предложена Р. Мелзаком в 1999 г. [21].
     Различают острую (длящуюся до 10 дней) и хроническую (продолжающуюся более 3 мес.) боль, механизмы их развития принципиально различаются. Если в основе острой боли чаще лежит реальное повреждение тканей организма (травма, воспаление, инфекционный процесс), то в генезе хронической боли на первый план выходят изменения в ЦНС, вызванные длительным непрекращающимся потоком болевой импульсации от поврежденного органа или ткани. Боль, связанная с активацией ноцицепторов после тканевого повреждения, соответствующая степени тканевого повреждения и длительности действия повреждающих факторов, а затем полностью регрессирующая после заживления, называется ноцицептивной. Невропатическая боль – это острая или хроническая боль, вызванная повреждением периферической нервной системы (ПНС) и (или) ЦНС при развитии дисфункции ноцицептивной и антиноцицептивной систем. Психогенная (дисфункциональная) боль – это расстройство, связанное с психологическими факторами, когда последние играют основную роль в возникновении, тяжести, усилении и сохранении боли, а соматическое заболевание (если оно есть) не имеет большого значения в возникновении, тяжести, усилении и сохранении боли. В отличие от симуляции в возникновении психогенных болей отсутствует преднамеренность [1, 3]. Различия между этими видами боли рассматриваются в таблице 2.
     Характеристики невропатических болевых синдромов:
1)  стимул-зависимые боли (аллодиния, гипералгезия); 
2) спонтанные боли (жгучие, стреляющие, ноющие);
3)  гипестезия и вегетативно-трофические расстройства в зоне боли;
4)  эффект последействия (боль возникает или усиливается после окончания действия стимула);
5)  изменение временной суммации (феномен «взвинчивания» – ритмическое воздействие подпорогового болевого стимула приводит к возникновению боли).
Субъективные неприятные или необычные ощущения, отсутствующие в норме у здоровых людей, называют позитивной, или положительной, симптоматикой (плюс-симптомы). Важность позитивной симптоматики определяется огромным значением боли как сигнала, побуждающего больных обратиться за медицинской помощью на ранних стадиях заболевания, когда неврологические и метаболические нарушения могут быть обратимы. Негативной, или отрицательной, симптоматикой принято называть объективно выявляемые врачом признаки неврологических нарушений (дефицитарные «минус-симптомы») [1, 3, 8]. Различные варианты позитивной и негативной симптоматики представлены в таблице 3.

154-2.png

     Сенсорная позитивная симптоматика подразделяется на неболевую и болевую. К первой относятся: онемение, стягивание, зябкость, зуд, парестезии. Болевая позитивная симптоматика, или собственно невропатическая боль, представлена 2 основными компонентами: спонтанной (стимул-независимой) болью и вызванной (стимул-зависимой) гипералгезией (рис. 1).

154-3.png
 
     Спонтанная боль подразделяется на симпатически независимую и симпатически поддерживаемую. Эти боли относят к дизестезическим, т. е. возникающим вследствие нарушения нормального проведения импульса по нервным волокнам. Симпатически независимая боль, как правило, пароксизмальная – стреляющая, дергающая, напоминающая прохождение электрического тока. Симпатически поддерживаемая боль, как правило, постоянная – жгучая, сопровождающаяся трофическими изменениями, нарушением терморегуляции и потоотделения. Ярким примером симпатически поддерживаемых болей является каузалгия – интенсивная, жгучая, непереносимая боль, сопровождающаяся аллодинией, гиперпатией, вазомоторной дисфункцией и последующими трофическими изменениями.
     Однако не все спонтанные болевые феномены в структуре невропатического болевого синдрома развиваются вследствие дисфункции афферентной нервной системы. Ноющие (ломящие, мозжащие) боли связаны с развитием нейрогенного воспаления и активацией медиаторами воспаления так называемых «спящих» ноцицепторов. Такие боли в подавляющем большинстве случаев являются ноцицептивными, а по отношению к невропатическому болевому синдрому оказываются вторичными, возникающими на фоне нейрогенного воспаления [1, 3, 5, 8].
     Стимул-зависимые боли в литературе часто обозначаются термином «гипералгезия». Гипералгезией называют интенсивную боль, возникающую при легком болевом раздражении зоны первичного повреждения (первичная гипералгезия) либо соседних и даже отдаленных зон (вторичная гипералгезия). Болевая реакция при гипералгезии не соответствует величине болевого стимула.
     В зависимости от вида болевого стимула гипералгезия может быть тепловой, холодовой, механической и химической. Первичная и вторичная гипералгезии являются неоднородными. Первичная гипералгезия встречается при ноцицептивных болевых синдромах и представлена 3 типами: температурной, механической и химической, а вторичная гипералгезия 2 типами: механической и температурной.
     Тепловая гипералгезия выявляется прикосновением к коже пробирок с теплой (36–38, 40–42ºС) и горячей (выше 43ºС) водой. Жгучая боль, испытываемая больным при прикосновении к пораженной зоне, не адекватна температуре пробирки и отличается от ощущения, возникающего при прикосновении в непораженной области. Холодовая гипералгезия развивается при охлаждении пораженной области и часто описывается больными как жгучая или колющая боль. Таким образом, имеет место инверсия болевого ощущения. Химическая гипералгезия обусловлена высвобождением медиаторов боли и воспаления в зоне повреждения и связана с сенситизацией первичных С-афферентов. Она выявляется при нанесении на кожу раствора слабой кислоты (лимонной, уксусной), что вызывает жгучую боль.
     Механическая гипералгезия при невропатической боли – динамическая. В зависимости от способа возникновения она подразделяется на 2 вида: гипералгезию, связанную с раздражением кисточкой («кисточковая» гипералгезия), легким прикосновением конским волосом, комочком ваты и т. п., и гипералгезию как реакцию на укол иглой. «Кисточковая» гипералгезия возникает за счет стимуляции низкопороговых механорецепторов А-β-волокон на фоне центральной сенситизации. Этот вид гипералгезии, по сути, является типичной формой аллодинии. Гипералгезия на укол иглой отличается от «кисточковой» пространственно-временными характеристиками. Зона гипералгезии на укол иглой не только шире, чем «кисточковая», но и дольше сохраняется после раздражения. Она возникает за счет стимуляции А-δ- и С-волокон на фоне центральной сенситизации.
     В структуре невропатического болевого синдрома нередко выявляется статическая гипералгезия, которая может быть вызвана легким тупым надавливанием и поколачиванием. Этот вид гипералгезии связан с развитием нейрогенного воспаления, запускающего процесс сенситизации «спящих» ноцицепторов С-афферентов без прямого повреждения тканей. Статическая гипералгезия нередко сопровождается ноющими или ломящими болями, и этот симптомокомплекс чаще всего может встречаться при ноцицептивных болевых синдромах, не относящихся к невропатическим болям, а при невропатическом болевом синдроме является вторичным (вследствие развития нейрогенного воспаления). 
     Описанные различные типы гипералгезии связаны с определенными механизмами и отражают адаптивные изменения в ПНС и ЦНС в ответ на повреждение периферического нерва. Формально относясь к позитивной неврологической симптоматике, гипералгезия тем не менее требует активного клинического и инструментального обследования для выявления и определения нейроанатомической локализации (рис. 2). Простого сбора жалоб и анамнеза, как при исследовании спонтанных болей, в данном случае недостаточно [1, 3, 6].

154-5.png

     Аллодиния – возникновение болевого ощущения при воздействии неболевых раздражителей различной модальности (тактильных или температурных).
     Гиперпатия – выраженная реакция на болевые воздействия с сохранением ощущения боли после прекращения болевой стимуляции.
     Болевая анестезия – ощущение боли в зонах, лишенных болевой чувствительности.
     Причинами развития невропатического болевого синдрома могут быть различные этиологические факторы, приводящие к поражению чувствительных афферентов ЦНС и ПНС. Выделяют центральный и периферический уровни поражения нервной системы, приводящие к возникновению невропатической боли (табл. 4). Однако не каждое поражение ПНС или ЦНС приводит к формированию невропатических болевых синдромов, а лишь те, которые сопровождаются аномальной нейрональной пластичностью, приводящей к гипервозбудимости воспринимающих боль ноцицептивных структур и подавлению активности антиноцицептивных систем. В настоящее время накапливается все больше свидетельств того, что в основе этих процессов лежит индивидуальная генетически обусловленная предрасположенность [1, 6, 8].

154-4.png

     Инструментальная диагностика невропатической боли при поражениях ПНС включает следующие методы [1, 8]:
1. Электронейромиография (ЭНМГ) – «золотой стандарт» оценки степени поражения периферических нервов. Анализируются амплитуды, латенции и скорость проведения возбуждения при тестировании двигательных (М-ответ) и чувствительных (S-ответ) волокон периферических нервов. 
2. Для исследования тонких волокон разработаны методики количественного сенсорного тестирования. Тест на тепловую чувствительность выявляет гипофункцию температурных С-волокон, тест на холодовую чувствительность – А--волокон. Снижение порога болевого восприятия при исследовании тепловой или холодовой болевой чувствительности указывает на тепловую гипералгезию или холодовую аллодинию. Кроме того, с помощью методики количественного сенсорного тестирования удается более точно, чем камертоном, определить порог вибрационной чувствительности; таким образом тестируется функция А--волокон.
3. Соматосенсорные вызванные потенциалы (ССВП) – универсальный метод диагностики афферентных сенсорных систем головного и спинного мозга. Повышение амплитуд ССВП свидетельствует о сенситизации проводящих структур ноцицептивной системы. Удлинение латентных периодов коротколатентных ССВП и снижение амплитуд указывают на деафферентационные процессы – поражение хорошо миелинизированных быстропроводящих волокон.
4. Для избирательного тестирования медленнопроводящих волокон афферентной сенсорной системы используются лазерные и контактные тепловые ВП (CHEPS – Contact Heat-Evoked Potential Stimulator). 
5. Для морфологического подтверждения поражения периферических нервов при невропатических болевых синдромах применяется исследование плотности интраэпидермальных нервных волокон при биопсии кожи. Также используется конфокальная микроскопия роговицы с подсчетом плотности тонких волокон цилиарного нерва. Ультразвуковое исследование периферических нервов может использоваться для диагностики как полиневропатий, так и мононевропатий и плексопатий, причем в случае изолированного поражения нерва или сплетения в анатомически узком пространстве (тоннеле) эта методика позволяет не только определить степень и характер повреждения нерва, но и служит для навигации интервенционных методов лечения.
     К основным факторам риска тяжелых соматических осложнений у пожилых пациентов с хроническими болевыми синдромами относятся сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), которые усугубляются проявлениями периферической вегетативной недостаточности: постоянной умеренной тахикардией и фиксированным пульсом, ортостатической гипотензией, безболевой ишемией (приводящей к бессимптомным инфарктам миокарда), хроносемантическим нарушениям в виде дисбаланса циркадных ритмов. Периферическая вегетативная недостаточность (ВН) у пожилых повышает риск возникновения фатальных аритмий, осложнений при анестезии в виде неожиданной остановки дыхания и сердцебиения, а также увеличивает риск тромбоэмболических осложнений при хирургических вмешательствах. Одним из первых признаков, позволяющих заподозрить ВН при полиневропатиях у молодых больных, а также у пожилых пациентов, считается развитие тахикардии покоя, связанной с поражением блуждающего нерва при относительном преобладании активности симпатического отдела вегетативной нервной системы [28]. По мере прогрессирования ВН снижается активность симпатического отдела, что может сопровождаться исчезновением тахикардии. На этой, более тяжелой, стадии ВН отмечается отсутствие тахикардии даже в ответ на функциональные пробы – выявляется «денервированное сердце» [7].
     Для проведения начальной диагностики ВН наиболее широкое распространение получил метод 5 стандартных тестов по Ewing [13]: 
1. Изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) при медленном глубоком дыхании (6 в минуту).
2. Тест Вальсальвы. 
3. Тест Шелонга (ортостатическая проба). 
4. Тест 30 : 15. Тест основан на учащении ЧСС при вставании с максимальным значением к 15-му удару с последующим урежением ритма с минимальным значением к 30-му удару. Отношение 15-го R-R-интервала к 30-му с момента начала вставания при ортопробе ниже 1 является диагностическим критерием ВН (N > 1,04). 
5. Проба с изометрической нагрузкой. При сжатии динамометра в течение 3 мин до трети максимальной силы руки отмечается подъем ДАД. Повышение ДАД менее чем на 10 мм рт. ст. говорит о ВН с недостаточной симпатической иннервацией (N > 16 мм рт. ст.). 
     Использование данных тестов считается достаточным для выявления раннего, субклинического поражения вегетативной нервной системы, и они используются как «золотой стандарт» для диагностики ВН, не потерявший актуальности и в наши дни. Современная медицинская техника дает врачу возможность мгновенной регистрации ЧСС методом пульсоксиметрии, что в значительной степени упрощает проведение вегетативных тестов. Для более точной оценки степени поражения вегетативной нервной системы может использоваться усовершенствованный вариант диагностики ВН – количественное вегетативное тестирование (КВТ). В основе КВТ лежит методика регистрации и оценки высокочастотных дыхательных колебаний сердечного ритма, представляющая собой исследование вариабельности ритма сердца, выполняемое синхронно глубокому дыханию частотой 6 дыхательных циклов в минуту. При такой частоте дыхания в наибольшей степени стимулируется блуждающий нерв, поэтому проба используется для оценки реактивности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Количественно оценивается разница между максимальной и минимальной ЧСС во время дыхательного цикла, или экспираторно-инспираторное отношение [7]. Обладая высокой чувствительностью и селективностью, методика КВТ позволяет диагностировать ВН уже на доклиническом этапе и количественно определять степень вегетативного дефицита, что особенно важно для контроля эффективности лечения [1, 6].
     Установление причинно-следственной связи между вышеуказанными молекулярными и анатомическими изменениями спинного мозга и периферических нервов, приводящими к дисбалансу ноцицептивной и антиноцицептивной систем, отвечающих за восприятие боли, служит одной из главнейших задач для исследования боли и возраста, решение которых будет означать значительный вклад в разработку новых терапевтических мероприятий. 
     В соответствии с общепринятыми Европейскими рекомендациями по лечению невропатической боли (табл. 5), выбор симптоматического лечения обусловливается этиологической причиной возникновения болевого синдрома [14].

154-6.png

     Важно понимать механизм действия основных групп препаратов, используемых для лечения невропатической боли [1, 6, 14].
     1. Антидепрессанты. Ингибиторы обратного захвата моноаминов повышают концентрацию медиаторов в синапсах антиноцицептивной системы, продукция которых при старении мозга снижается [20]. Таким образом, эти препараты у пожилых пациентов активируют антиноцицептивную систему и подавляют проведение боли. Из них наименее селективны трициклические антидепрессанты (ТЦА) – амитриптилин и имипрамин, зато они обладают наибольшей анальгетической способностью. Важно отметить, что анальгетический эффект ТЦА проявляется уже в первые дни лечения, в то время как антидепрессивный – через несколько недель или месяцев применения. К тому же «анальгетическая» дозировка амитриптилина в несколько раз меньше «антидепрессивной» (соответственно 50–75 и 150 мг и выше). Однако, несмотря на низкие дозы, спектр побочных действий у ТЦА (обусловленные антихолинергическим действием: сухость во рту, тошнота, рвота, повышение внутриглазного давления, запор, задержка мочеиспускания; обусловленные адренергическим действием: тахикардия, аритмии, ортостатическая гипотензия, а также выраженные седативный эффект и головокружение) весьма широк, что ограничивает применение этих препаратов лицами пожилого возраста. Антидепрессанты двойного действия – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) – венлафаксин, дулоксетин и милнаципран показали высокую анальгетическую активность при невропатических болях различной этиологии, сопоставимую с таковой ТЦА, при этом спектр побочных эффектов СИОЗСиН значительно меньше, чем у ТЦА, за счет отсутствия у них антихолинергического действия, но все же наличие у пожилых больных гипертонической болезни и ишемической болезни сердца является противопоказанием для назначения им СИОЗСиН. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) – сертралин, флуоксетин, пароксетин – не вызывают столь выраженных побочных эффектов, как ТЦА и СИОЗСиН, но и анальгетическая активность большинства СИОЗС при хронических болевых синдромах оказалась существенно ниже. Исключение составляет эсциталопрам, показавший в двойных слепых контролируемых исследованиях достоверную анальгетическую эффективность, не зависящую от наличия у пациента психических проявлений депрессии и не уступающую таковой СИОЗСиН при более высоком профиле безопасности. 
      2. Антиконвульсанты. Блокируя натриевые каналы на мембранах нервных волокон, противосудорожные (карбамазепин, ламотриджин) и антиаритмические (мексилетин) препараты снижают возбудимость нейронов ноцицептивных структур. Это приводит к тому, что болевая импульсация перестает генерироваться ядрами задних рогов спинного мозга и волокнами черепно-мозговых нервов (тройничного, языкоглоточного и др.). В большей степени регрессу подвергаются пароксизмальные стреляющие боли, парестезии и гипералгезии. Причем более выраженный анальгетический эффект наблюдается при лечении краниальных невралгий, чем болей в нижней части тела. Однако выраженный седативный эффект, головокружение и атаксия, возникающие вследствие неселективности подавления активности натриевых каналов (изменяется функциональная активность структур головного мозга, не вовлеченных в процессы патологической алгогенной гипервозбудимости) на фоне приема антиконвульсантов, могут настолько снижать качество жизни пожилых пациентов в первые дни приема, что они нередко вынуждены отказываться от лечения. И хотя со временем эти побочные эффекты значительно ослабевают или полностью регрессируют, терапия блокаторами натриевых каналов у пожилых больных не всегда возможна.
     Лучший профиль переносимости отмечен у габапентиноидов: габапентина (Габагамма) и прегабалина – жирорастворимых аминокислот, по химическому строению схожих с эндогенным тормозным медиатором γ-аминомасляной кислотой (ГАМК), нейротрансмиттером, участвующим в передаче и модуляции боли. В основе развития различных видов спонтанной и стимул-зависимой боли у пожилых больных лежат механизмы, связанные с растормаживанием генерации болевой афферентации на уровне задних рогов спинного мозга и таламуса, т. е. сенситизация алгогенных структур ноцицептивной системы. Именно эти процессы и являются мишенью для патогенетического воздействия габапентина, который значимо уменьшает выраженность болевого синдрома, не снижая качество жизни больных, т. к. частота побочных эффектов при его применении минимальна. 
     Габапентин обладает рядом биохимических свойств, позволяющих воздействовать на патогенез хронического невропатического болевого синдрома: 
• взаимодействие с α2-δ2-субъединицами потенциал-зависимых Са2+-каналов и торможение входа ионов Са2+ в нейроны – таким образом снижается гипервозбудимость клеточных мембран, уменьшается сенситизация ноцицептивных нейронов;
• увеличивается синтез ГАМК (продукция которой с возрастом снижается [14, 15, 22]), что стимулирует активность глутаматдекарбоксилазы, это приводит к повышению активности антиноцицептивной системы;
• ингибирование синтеза глутамата (возбуждающего нейромедиатора, к тому же обладающего эксайтотоксичностью) ведет к снижению возбудимости структур ноцицептивной системы и предотвращению гибели нейронов; 
• модуляция активности NMDA(N-methyl-D-aspartate)-рецепторов воздействует на процессы формирования «болевой памяти».
     Наши собственные клинические наблюдения эффективности и безопасности габапентина (Габагаммы) в лечении невропатического болевого синдрома при дистальной сенсомоторной диабетической полиневропатии и других видов невропатической боли показывают эффективность препарата в отношении всех видов спонтанных и стимул-зависимых невропатических болей. При этом частота возникновения и выраженность побочных эффектов, характерных для антиконвульсантов (тошнота, головокружение, сонливость, тремор, нистагм, сухость во рту), были значительно ниже, чем у других препаратов этой группы. Неоспоримым преимуществом Габагаммы перед остальными габапентиноидами является гибкая линейка дозировок: наличие промежуточной дозировки 400 мг позволяет осуществлять более индивидуализированный подбор терапии в зависимости от клинических особенностей пациента и его болевого синдрома. Начальная рекомендованная доза габапентина составляет 300 мг в 1-й день, 600 мг (в 2 приема) во 2-й день и 900 мг (в 3 приема) в 3-й день, дальнейшее увеличение суточной дозы осуществляется последовательным прибавлением 300 мг до достижения оптимальной дозы 1800 мг/сут. Для достижения максимального эффекта возможно дальнейшее увеличение суточной дозы до 2400 мг при нормальной переносимости начиная с 15-го дня применения, и до 3600 мг –с 21-го дня. Однако, по нашим наблюдениям, у крупных (выше среднего роста и/или страдающих ожирением) пациентов лучше начинать прием Габагаммы с 400 мг, прибавляя соответственно по 400 мг/сут, достигая в 1-ю нед. титрования дозы 1200 мг/сут и, при недостаточной эффективности терапии в 1-ю нед. приема – 2400 мг/сут во 2-ю и 3600 мг/сут в 3-ю нед. приема Габагаммы. Это позволяет быстрее достичь максимально эффективной суточной дозы препарата, не уменьшая комплаентности больного и не вызывая выраженных побочных эффектов.
     При ночной экзацербации болевого синдрома (даже для пациентов обычного телосложения) более эффективна схема назначения 400 мг Габагаммы вечером, 300 мг утром и 300 мг днем во избежание дневной сонливости. Далее возможно повышение дозировок до 2000 мг/сут во 2-ю нед. приема и 3000 мг/сут в 3-ю. Габагамма хорошо переносится вплоть до максимальной дозы 3600 мг/сут, как пожилыми пациентами, так и пациентами, принимающими другие лекарственные средства. Однако, по нашим наблюдениям, большинству пациентов с невропатической болью при полиневропатиях бывает достаточно 900 или 1000 мг/сут (при ночной экзацербации боли), и лишь пациентам с декомпенсированным сахарным диабетом требуется субмаксимальная или максимальная дозы Габагаммы. Вероятно, это объясняется изменением пространственной конфигурации α2-δ2-субъединиц потенциал-зависимых Са2+-каналов  вследствие их неферментативного гликозилирования при гипергликемии. После проведения патогенетического лечения диабетической полиневропатии Тиогаммой и Мильгаммой, активирующего транскетолазу и снижающего неферментативное гликирование белков-рецепторов, дозы Габагаммы, необходимые для контроля болевого синдрома, снижаются как минимум вдвое.
     В целом габапентиноиды (габапентин, прегабалин) показывают более высокую эффективность в лечении спонтанной невропатической боли при распространенных поражениях ПНС (полиневропатиях, плексопатиях), однако включение прегабалина в перечень лекарственных средств для медицинского применения, подлежащих предметно-количественному учету согласно приказу № 634н от 10.09.2015 г. «О внесении некоторых изменений в некоторые приказы Министерства здравоохранения и социального развития РФ и Министерства здравоохранения РФ» привело к существенным сложностям назначения этого препарата административного характера. Габапентин (Габагамма) не вызывает лекарственной зависимости и не входит в перечень лекарственных средств для медицинского применения, подлежащих предметно-количественному учету, поэтому назначение этого препарата для лечения невропатической боли в настоящий момент является оптимальным. Безопасная схема перехода пациентов с приема прегабалина на габапентин представлена в таблице 6.

154-8.png

     3. Наркотические анальгетики (фентанил, бупренорфин) и синтетические опиоиды (трамадол, буторфанол) блокируют проведение боли на уровне задних рогов спинного мозга, воздействуя через сегментарные и нисходящие ингибиторные нейроны желатинозной субстанции, а также подавляя высвобождение альгогенного нейромедиатора – субстанции Р. Целесообразность использования наркотических анальгетиков для лечения невропатической боли продолжает оставаться дискуссионной – анальгетическая эффективность этих препаратов существенно выше при ноцицептивной боли, а выраженные побочные эффекты (когнитивные нарушения, атаксия, нарушение перистальтики ЖКТ, зуд, усугубление сонных апноэ за счет угнетения дыхательного и сосудодвигательного центра и т. д.) и развитие лекарственной зависимости ограничивают их применение в лечении невропатических болевых синдромов. Возможно применение трансдермальных систем с медленным высвобождением наркотических анальгетиков для паллиативного лечения паранеопластических болевых синдромов в тех случаях, когда все остальные возможности неинвазивных и интервенционных методов аналгезии исчерпаны.
     4. Местные анестетики. Трансдермальные системы анестезии (пластыри и гели с 2,5- и 5-процентным содержанием лидокаина), как и антиконвульсанты, оказывают анальгетическое воздействие за счет блокады натриевых каналов, но уже на уровне периферических ноцицепторов. Препараты наносят местно на кожу в области боли и гипералгезии. Данный вид аналгезии у пожилых больных наиболее безопасен. Из острых побочных эффектов помимо аллергических реакций может наблюдаться раздражение кожи в области нанесения; чаще оно незначительное и быстро проходит. Если площадь зоны невропатической боли не очень большая и находится в доступном для использования анестетика месте, применение лидокаина в большинстве случаев помогает купировать боль при периферических невропатиях – таких, как диабетическая полиневропатия, опоясывающий герпес, постмастэктомические боли, комплексный регионарный болевой синдром. Продолжительность действия трансдермальных систем с лидокаином составляет около 12 ч, что приводит к высокой стоимости лечения хронических болевых синдромов. 
     5. Агонисты ваниллоидных рецепторов подавляют активность периферических ноцицепторов за счет селективной стимуляции тонких немиелинизированных С-волокон периферических нервов, вызывающей высвобождение в концевых терминалях субстанции Р и других алгогенных нейротрансмиттеров. Последовательное истощение запасов субстанции Р приводит к уменьшению болевой афферентации в ЦНС и десенситизации ваниллоидных рецепторов. Однократное местное применение 8% капсаицина в виде трансдермальной системы (Кутенза) на 1 ч эффективно на срок до 3 мес. в лечении локализованной невропатической боли, например, при постгерпетической невралгии, не вызывает при этом выраженных системных побочных эффектов. Усиление болевого синдрома во время аппликации (60 мин на туловище, 30 мин на стопах) трансдермальной системы с капсаицином предотвращается нанесением крема, содержащего местный анестетик (эмла) на участок кожи за 1 ч до аппликации трансдермальной системы с капсаицином, а возникающее ближе к концу аппликации жжение можно купировать приложением контейнера со льдом.
     6. Интервенционные методы лечения боли включают в себя эпидуральные и периневральные инфильтрации (блокады) периферических нервов и сплетений растворами местных анестетиков и глюкокортикоидов. В случаях частых рецидивов болевого синдрома на фоне успешного купирования невропатического болевого синдрома местными анестетиками может применяться высокочастотная денервация сенсорных нервов. Как альтернативная схема, например, при постгерпетической невралгии, может использоваться ботулинотерапия. Оперативное нейрохирургическое лечение назначается больным с моторными формами радикулопатий и тоннельных синдромов, а также при безуспешности консервативных методов лечения боли.

     Клинические особенности (фенотип) поражения ПНС, вызвавшего невропатическую боль, определяют эффективность симптоматической терапии (рис. 3). Так, невропатическая боль при распространенных поражениях ПНС (полиневропатии, множественные мононевропатии и плексопатии) чаще уменьшается при применении антидепрессантов, если у больного преобладает аллодиния, а антиконвульсанты – блокаторы кальциевых каналов (габапентиноиды) более эффективны в случае преобладания спонтанной жгучей, стреляющей боли. У пациентов с локальным поражением (радикулопатии, мононевропатии) более эффективными оказываются интервенционные методы лечения боли, а также блокаторы натриевых каналов – лечение тригеминальной, языкоглоточной и прочих невралгий рекомендуется начинать с карбамазепина или окскарбазепина. 

154-7.png

     Наличие локализованной невропатической боли, например, при постгерпетической невралгии (кроме лица) или ВИЧ-индуцированной полиневропатии является основанием для применения локальных аппликаций трансдермальных систем с капсаицином, при этом системная терапия невропатической боли отменяться не должна (по крайней мере в течение 1-й нед. после аппликации). Назначение комбинации из 2 и более симптоматических препаратов, по-разному воздействующих на механизмы формирования невропатической боли, целесообразно только при резистентных к монотерапии невропатических болевых синдромах [1, 5, 6] ввиду возможности усугубления побочных явлений у пожилых и соматически отягощенных больных. 
     Применение симптоматической анальгетической терапии у пожилых больных имеет ряд особенностей [1, 3]: 
• Путь введения препарата должен быть наименее инвазивным: парентеральные пути введения не дают преимуществ по безопасности со стороны желудочно-кишечного тракта, зато чреваты инфекционными осложнениями (абсцессами, флебитами) в местах введения.
• Предпочтительно применение анальгетиков с быстрым наступлением эффекта и коротким периодом полувыведения для предотвращения кумуляции препарата.
• Лечение необходимо начинать с минимальных доз препарата, постепенно увеличивая дозу, следует избегать высоких доз НПВП и их длительного применения; комбинировать между собой средства для симптоматической терапии боли целесообразно лишь при резистентности болевого синдрома к монотерапии.
• При необходимости длительного применения антиконвульсантов, антидепрессантов и НПВП рекомендуется периодически мониторировать побочные эффекты (желудочно-кишечные кровотечения, функцию печени и почек, артериальную гипертензию и гипергликемию).

     В случае, когда у пациента купируется только болевой синдром без улучшения функции нерва, исчезновение боли как сигнала опасности не побуждает пациента продолжать лечение, что в итоге приводит к усугублению сенсомоторных и вегетативно-трофических нарушений (вплоть до формирования контрактур и трофических язв с последующим развитием гангрены и ампутацией конечностей, а также кардиальной автономной невропатии, приводящей к фатальным нарушениям ритма, ортостатической гипотензии и нарушениям мозгового кровообращения). Изолированное лечение боли без восстановления функции периферических нервных волокон (патогенетической терапии) в конечном итоге приводит к усугублению дефицитарных расстройств и развитию осложнений основного заболевания [1, 4, 6]. 
     Применение симптоматической терапии невропатической боли целесообразно сочетать с этиотропной терапией основного заболевания, приведшего к развитию болевого синдрома и повреждению ПНС, а также с патогенетической терапией периферической невропатии. Для патогенетической терапии невропатий в зависимости от преобладающих механизмов поражения нервов также могут применяться антиоксиданты, витамины группы В, ингибиторы холинэстеразы (неостигмина метилсульфат, ипидакрин), ацетил-L-карнитин. Целью применения патогенетической терапии при невропатических болевых синдромах является не только уменьшение боли, но и восстановление функции пораженных нервов, что позволяет рекомендовать ее как базовое лечение у пожилых пациентов. Патогенетическая терапия характеризуется одновременным улучшением всех основных проявлений невропатии – как ее симптомов, так и клинических/физиологических показателей пораженных нервов [1, 6–9, 30]. 
     Роль окислительного стресса считается одной из ведущих как в патогенезе периферических невропатий, так и при физиологическом старении нервной системы [4, 14, 18]. Естественным в связи с этим выглядит применение для патогенетического лечения невропатий, особенно у пожилых пациентов, препаратов, обладающих антиоксидантным действием (α-липоевой кислоты), которые доказали как эффективность, так и безопасность в ходе ряда двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [2, 4, 7, 10, 30]. На первом этапе лечения умеренных и выраженных периферических невропатий применяется в/в введение -липоевой кислоты (Тиогаммы-турбо) в течение 15 дней с последующим переходом на прием внутрь по 600 мг утром натощак, за 30 мин до приема пищи. Длительность приема Тиогаммы составляет от 1 до 12 мес. и зависит от степени тяжести невропатии и скорости восстановления функции нервного волокна по данным ЭНМГ и клинического исследования расстройств чувствительности и вегетативных нарушений.
     Для активации регенеративных процессов в периферических нервах используются нейротропные комплексы, содержащие большие дозы витаминов группы В (В1 В6, B12), например Мильгамма. Одновременное применение тиамина (В1), пиридоксина (В6) и цианокобаламина (В12) влияет на стимуляцию аксоплазматической части транспорта структурных элементов мембраны или миелиновой оболочки, например холина. Таким образом, нейротропные комплексы витаминов группы В улучшают скорость проведения нервного импульса, улучшают репаративные процессы в периферическом нерве. Добавление к раствору Мильгаммы 20 мг лидокаина обеспечивает безболезненность в/м введения, повышая таким образом комплаентность пациентов. Применение инъекционной формы введения Мильгаммы позволяет преодолеть синдром мальабсорбции у пациентов с поражением вегетативной нервной системы и гарантированно достичь терапевтической концентрации метаболитов тиамина, пиридоксина и цианокобаламина в плазме и тканях. Однако имеются убедительные данные, свидетельствующие о небезопасности длительного приема цианокобаламина ввиду увеличения риска развития онкологических заболеваний легких и системы кроветворения, а также повышает риск смертности от ССЗ [11]. Именно поэтому после короткого (от 5 до 15 инъекций в зависимости от выраженности болевого синдрома и степени неврологического дефицита) курса в/м введения Мильгаммы целесообразно продолжить патогенетическую терапию нейротропными комплексами, не содержащими витамин В12 (раствор нейрогаммы или таблетки Мильгамма-композитум содержат витамин В1 и В6), пока не будет достигнут значимый регресс дефицитарных невропатических расстройств. 
     Наивысшую доказательную базу антиоксиданты и витамины группы В имеют в лечении неврологических осложнений сахарного диабета и алкоголизма, тем не менее их потенциал в лечении других нозологических форм поражения ПНС требует дальнейшего изучения. 
     Имеются данные о целесообразности использования ацетил-L-карнитина в патогенетическом лечении периферических невропатий. Антихолинэстеразные препараты (АХЭП) также используются в терапии поражения периферических нервов. В основе механизма их действия лежат блокада калиевой проницаемости мембраны и обратимое ингибирование холинэстеразы, что приводит к стимулирующему влиянию на проведение импульса в нервно-мышечном синапсе. Обладая полисинаптическим действием, ипидакрин оказывает влияние как на пре-, так и на постсинаптические звенья передачи импульса, а с влиянием на проницаемость мембраны для натрия можно связать и анальгезирующие свойства этого препарата при невропатической боли [1, 6].
     Иногда начало патогенетической терапии приводит к усилению болевого синдрома вследствие усиления периферической афферентации по регенерирующим нервным волокнам, причем болевой синдром при монотерапии АХЭП или антиоксидантами регрессирует медленнее, чем при симптоматической терапии трициклическими антидепрессантами, СИОЗСиН или антиконвульсантами, поэтому при выраженном невропатическом болевом синдроме лечение невропатической боли целесообразно начинать с назначения комбинированной патогенетической и симптоматической обезболивающей терапии с последующей отменой симптоматической терапии по мере купирования болевого синдрома [1, 3, 5, 8].
     Наличие у больных невропатиями вегетативно-трофических нарушений (например, трофических язв) может обусловливать добавление к комбинированному лечению препаратов, способствующих регенерации тканей, и антибактериальной терапии, а при сопутствующей макроангиопатии и ретинопатии – фибратов. Наличие ортостатической гипотензии может ограничить применение трициклических антидепрессантов и потребовать добавления симптоматической терапии. Для терапии ортостатической гипотензии используют минералокортикоиды (флудрокортизона ацетат в дозе 0,1–1,0 мг/сут). К препаратам второго ряда, применяемым в качестве дополнительной терапии ВН при неэффективности флудрокортизона или в качестве монотерапии при невозможности его назначения, относят синтетические аналоги вазопрессина (десмопрессина ацетат, лизин-вазопрессин), эритропоэтин, кофеин. Особенно важно у пожилых больных с ВН рациональное использование антигипертензивных лекарственных средств [7].
     У пожилых пациентов наиболее безопасны нефармакологические методы коррекции ортостатической гипотензии: 
–  медленное, постепенное изменение положения тела; 
–  избегание напряжения, натуживания и изометрических упражнений;
–  использование компенсаторных физических упражнений;
– сон с приподнятым головным концом;
–  диета с высоким содержанием натрия (поваренной соли);
–  специально разработанные комбинезоны, сдавливающие нижнюю часть тела.
     К основным задачам лечения пациентов с болевыми синдромами при поражении ПНС относятся выявление этиологического фактора и назначение этиотропной терапии с параллельным симптоматическим лечением боли («позитивной» симптоматики) и улучшение функциональных показателей периферических нервов патогенетической терапией (рис. 3). Контроль эффективности лечения должен включать как оценку симптомов и клинических проявлений заболевания, приведшего к развитию болевого синдрома, так и измерение объективных параметров функций нервов: электронейромиографию, количественное сенсорное и вегетативное тестирование. При лечении невропатий рекомендуется проведение нейрофизиологических исследований через 3 мес. после начала патогенетической терапии. В случае нормализации объективных показателей функции периферических нервов и вегетативной иннервации патогенетическое лечение невропатии и ВН можно остановить. Контроль неврологического дефицита для решения вопроса о целесообразности возобновления патогенетического лечения у таких пациентов должен проводиться не реже 1 раза в год для решения вопроса о необходимости повторного проведения патогенетической терапии.

Литература
1. Алексеев В.В., Баринов А.Н., Кукушкин М.Л. и др. Боль: руководство для врачей и студентов /под ред. Н.Н. Яхно. М., 2009.
2. Аметов А.С., Баринов А.Н., Новосадова М.В. и др. Долговременный эффект после 3-недельного курса внутривенного введения альфа-липоевой кислоты при диабетической полиневропатии с клиническими проявлениями // Терапевтический архив. 2010. № 12. С. 6.
3. Ахмеджанова Л.Т., Баринов А.Н., Махинов К.А. Боль и старение – особенности лечения пожилых пациентов // Фарматека. 2014. № 20. С. 39–49.
4. Баринов А.Н. Роль окислительного стресса в заболеваниях нервной системы – пути коррекции // Трудный пациент. 2012. № 1. С. 6–10.
5. Махинов К.А., Баринов А.Н. Патогенетическая терапия невропатической боли при диабетической полиневропатии // Неврол. журнал. 2015. №; 20 (2). С. 4–13.
6. Мурашко Н.К., Баринов А.Н., Яворский В.В. и др. Невропатическая боль при поражении периферической нервной системы: стратификация лечения. Медицинский совет. 2013; № 4, С. 54–62.
7. Новосадова М.В., Баринов А.Н. Вегетативная невропатия при сахарном диабете: клинические проявления, диагностика и лечение. Неврология, нейропсихиатрия и психосоматика. 2011; № 2, с. 1–8.
8. Яхно Н.Н., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Лечение болевого синдрома при дистальной диабетической полиневропатии. Боль. 2005; № 1(6), с. 8–15.
9. Bell J.T., Loomis A.K., Butcher L.M., et al. Differential methylation of the TRPA1 promoter in pain sensitivity. Nat Commun. 2014; № 5, p. 2978–2985.
10. Dyck P.J., Ametov A.S., Barinov A.N., et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with a-lipoic acid. Diabetes Care. 2003; № 26(3), p. 770–76.
11. Ebbing M; Bønaa KH; Nygård O. et al Cancer Incidence and Mortality After Treatment With Folic Acid and Vitamin B12 // JAMA. 2009; № 302(19), p. 2119-2126.
12. Emerson N., Zeidan F., Lobanov O., et al. Pain sensitivity is inversely related to regional grey matter density in the brain. Pain 2014; http://dx.doi.org/10.1016/j.pain.2013.12.004
13. Ewing D.J., Martin C.N., Young R.J., Clarke B.F. The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care. 1985; № 8, p. 491–98.
14. Finnerup N.B., Attal N., Haroutounian S et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: systematic review, meta-analysis and updated NeuPSIG recommendations. Lancet Neurol. 2015 February ; № 14(2), p. 162–173.
15. Gagliese L. Pain and aging: The emergence of a new subfield of pain research. J. Pain. 2009; № 10, p. 343–353.
16. Gibson S.J., Farrell M. A review of age differences in the neurophysiology of nociception and the perceptual experience of pain. Clin. J. Pain. 2004; № 20, p. 227–239.
17. Gibson S.J., Helme R.D. Age-related differences in pain perception and report. Clin. Geriatr. Med. 2001; № 17, p. 433–456.
18. Hof P.R., Mobbs C.V. Fundamental Neurobiology of Aging. New York: Academic Press; 2001.
19. Hughes KA, Reynolds RM. Evolutionary and mechanistic theories of aging. Ann. Rev. Entomol. 2005; № 55, p. 421–445.
20. Iwata K., Tsuboi Y., Shima A., et al. Central neuronal changes after nerve injury: Neuroplastic influences of injury and aging. J. Orofac. Pain. 2004; № 18, p. 293–298.
21. Melzack R. From the gate to the neuromatrix. Pain. 1999; № 82(Suppl. 1), P. 121–126.
22. Novak J.C., Lovell J.A., Stuesse S.L., et al. Aging and neuropathic pain. Brain Res. 1999; № 833, p. 308–10.
23. Novembre G., Zanon M., Silani G. Empathy for social exclusion involves the sensory-discriminative component of pain: a within-subject fMRI study. Soc. Cogn. Affect Neurosci. 2014; № 9, p. 9. doi:10.1093/scan/nsu038
24. Ochoa J., Mair W.G. The normal sural nerve in man. II. Changes in the axons and Schwann cells due to ageing. Acta. Neuropathol. 1969; № 13, p. 217–39.
25. Pollack M., Leeuwenburgh C. Molecular mechanisms of oxidative stress in aging: Free radicals, aging, antioxidants and disease. In: Sen CK, Packer L, Hanninen O, eds. Handbook of Oxidants and Antioxidants in Exercise. New York: Elsevier;1999. P. 881–923.
26. Riley J.L., III, Wade J.B., Robinson M.E., Price D.D. The stages of pain processing across the adult lifespan. J. Pain. 2000; № 1, p. 162–70.
27. Schaible H.G., Ebersberger A., Von Banchet G.S. Mechanisms of pain in arthritis. Ann N Y Acad. Sci. 2002; № 966, p. 343–54.
28. Seals D.R., Esler M.D. Human ageing and the sympathoadrenal system. J. Physiol. 2000; №528, p. 407–17.
29. Wang S., Albers K.M. Behavioral and cellular level changes in the aging somatosensory system. Ann N.Y. Acad. Sci. 2009;1170, p. 745–49.
30. Ziegler D., Ametov A.S., Barinov A.N., et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care. 2007; № 29, p. 2365–70.
31. Zimmerman M. Pathology of neuropathic pain. Eur. J. Pharmacol. 2001; № 429, p. 23–37.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak