Дифференцированный подход к терапии боли: роль нестероидных противовоспалительных препаратов

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №0 от 31.10.2013 стр. 18
Рубрика: Болевой синдром

Для цитирования: Пилипович А.А., Данилов А.Б. Дифференцированный подход к терапии боли: роль нестероидных противовоспалительных препаратов // РМЖ. 2013. С. 18

Боль – это защитная реакция организма, предупреждающая об опасности, вредных воздействиях окружающей среды или патологических процессах, происходящих в нашем организме. Определение боли, данное Международной ассоциацией по изучению боли [Merskey, Bogduk, 1994], гласит: «Боль – это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, возникающие в связи с настоящей или потенциальной угрозой повреждения тканей или описываемые терминами такого повреждения».

Первично возникающая боль обычно бывает острой, резкой, интенсивной, проходит при устранении раздражителя и восстановлении поврежденной ткани или органа. Такая боль выполняет сигнальную функцию и обеспечивает активацию систем организма, направленную на устранение повреждающего фактора. Но боль не всегда возникает в ответ на повреждение, часто оно уже устранено, а боль остается, будучи не защитным, а повреждающим фактором. Это так называемая «патологическая боль», которая является следствием нарушения функционирования нервной системы. Компонент такой боли обязательно присутствует у пациентов, страдающих хроническими болями.
Хроническая боль, по определению ВОЗ, – «неприятное ощущение и эмоциональное переживание (определяемые сенсорной информацией, аффективными реакциями и когнитивной деятельностью больного), которые связаны с действительным или возможным повреждением тканей или описываемые в терминах такого повреждения, продолжающиеся сверх нормального периода заживления – более 3 мес., неподдающиеся обычному медикаментозному лечению, эффективному при острой боли». В какой момент времени происходит хронизация боли, остается неясным. Нет единого временного критерия хронической боли: по данным Международной ассоциации по изучению боли, хроническая боль длится не менее 3 мес., а в соответствии с критериями DSM-IV – более 6 мес.
Хроническая боль часто становится самостоятельной болезнью, являясь единственным симптомом, длительно беспокоящим пациента, зачастую так и не удается определить причину этой боли. Таким образом, для хронического болевого синдрома свойственно отсутствие прямой связи с органической патологией.
Хронической болью страдают в среднем 15–20% населения. По большей части это пожилые люди, имеющие несколько заболеваний, которые провоцируют развитие болевого синдрома комплексной этиологии. Чаще всего встречаются боли, связанные с мышечно-скелетными проблемами [1].
Кроме разделения боли по временному фактору на острую и хроническую существует и патофизиологическая классификация болей. На сегодняшний день наиболее распространено выделение трех типов боли: ноцицептивного, нейропатического и дисфункционального, отличающихся анатомическими и патофизиологическими характеристиками и имеющих различные терапевтические подходы.
Ноцицептивная боль (соматогенная, соматическая) возникает вследствие активации болевых рецепторов различными механическими, тепловыми, химическими раздражителями, например, при травме, воспалении, ишемии, отеке. Главные механизмы этой боли – воспаление и мышечный спазм. При повреждении поверхностных тканей боль, как правило, острая, хорошо локализованная. При патологии внутренних органов возникают глубокие, схваткообразные боли без четкой локализации. Чаще всего ноцицептивная боль является защитной реакцией и проходит после исчезновения повреждения. Однако при хроническом воспалении, например при ревматоидных болях, адаптивное значение боли утрачивается [2]. Ноцицептивный тип боли терапевтически чувствителен к морфину и другим наркотическим анальгетикам, а также и к НПВП.
Нейропатическая боль (нейрогенная) является следствием первичного повреждения или дисфункции нервной системы и не объясняется повреждением ноцицепторов. К этому типу боли относятся боли при поражении нервов, диабетической невропатии, постгерпетической невралгии, травме мозга, постинсультная центральная боль. Характерным примером являются боли и неприятные ощущения, возникающие в парализованной конечности, несмотря на повреждение волокон и полное отсутствие чувствительности у больных с инсультами или рассеянным склерозом. Причиной данного феномена является вовлечение в патологический процесс структур, формирующих боль на уровне центральной нервной системы (ЦНС). Основные механизмы, лежащие в основе данного типа болей, – периферическая сенситизация (избыточная активность натриевых каналов), центральная сенситизация (гипервозбудимость центральных сенсорных нейронов) и дезингибиция (недостаточность нисходящих антиноцицептивных влияний). Нейропатическая боль не является сигналом о повреждении и не имеет защитной функции [2]. Общими характеристиками невропатической боли являются персистирующий характер, большая длительность, неэффективность анальгетиков, многообразие сенсорных проявлений (гиперестезия, гипералгезия, аллодиния, выпадение разных видов чувствительности), сочетание с вегетативными расстройствами (снижение кровотока, гипер- и гипогидроз в болевой области) и двигательными нарушениями [3].
Дисфункциональная боль – еще один вид боли, возникающий без видимого органического повреждения и активации ноцицепторов. Эта боль обусловлена изменением функционального состояния отделов ЦНС, участвующих в контроле боли (так называемый «синдром центрального усиления боли»). Основными механизмами ее развития считаются дезингибиция и центральная сенситизация. Главное отличие дисфункциональной боли от двух первых типов болей – невозможность выявить ее причину либо органическое заболевание, объясняющее ее появление. Основными факторами, влияющими на развитие дисфункциональной боли, являются эмоциональные, социальные и психологические. Они приводят к дисфункции нисходящих норадренергических и серотонинергических систем, в результате чего обычные, неболевые стимулы начинают восприниматься как болевые. Примерами такой боли являются фибромиалгия, головная боль напряжения, психогенная боль при соматоформных расстройствах [2].
Большинство болей имеют смешанный характер, но определить наличие того или иного компонента в структуре болевого синдрома необходимо для правильного подбора терапии.
Какой бы ни была боль, часто она настолько мучает человека, что он без разбора принимает обезболивающие препараты. Бесконтрольный прием лекарств, особенно при длительных хронических болях, не может не привести к возникновению побочных эффектов и страданию внутренних органов (печени, желудка, почек и др.). К сожалению, анальгетики являются небезопасными средствами, все они имеют свои побочные действия и свои показания и противопоказания к применению.
Принципы терапии боли основаны на оценке интенсивности, определении типа боли и механизма ее развития (центральная или периферическая сенситизация, недостаточность нисходящих ингибиторных влияний, мышечный спазм, воспаление), после чего подбираются адекватные фармакологические и нефармакологические методы лечения. Последние имеют большое значение в борьбе с психогенным компонентом боли, плохо поддающимся лекарственной терапии. Методики биологической обратной связи, релаксационный тренинг, поведенческая терапия и гипноз могут оказаться полезными в некоторых рефрактерных к лечению случаях.
Современная медикаментозная терапия имеет в своем арсенале различные препараты, дифференцированно применяющиеся при разных типах боли [2]:
1. Средства, применяемые при ноцицептивной боли:
• действующие на воспалительный компонент: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы фактора роста нервов (танезумаб), хондропротекторные препараты (хондроитин, глюкозамин), ингибиторы фактора некроза опухоли-α (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт и др.);
• действующие на мышечный спазм: миорелаксанты (толперизон, баклофен, тизанидин, флупиртин, ботулотоксин).
2. Средства, применяемые при нейропатической боли:
• уменьшающие периферическую сенситизацию (лидокаин, капсоицин), антиконвульсанты (ламотриджин, карбамазепин, окскарбамазепин, топирамат), ботулотоксин;
• уменьшающие центральную сенситизацию: антиконвульсанты (габапентин и прегабалин), активаторы калиевых каналов (флупиртин);
• уменьшающие дезингибицию: антидепрессанты (трициклические: амитриптилин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: дулоксетин, венлафаксин, милнаципран), опиоиды.
3. Средства, применяемые при дисфункциональной боли:
• уменьшающие центральную сенситизацию: антиконвульсанты, активаторы калиевых каналов (флупиртин);
• уменьшающие дезингибицию: антидепрессанты.
Так как очень часто болевой синдром имеет комплексный характер и включает несколько типов боли, перечисленные средства комбинируются индивидуально для каждого пациента.
Нестероидные противовоспалительные препараты относятся к числу наиболее часто применяемых средств. Анальгетический эффект НПВП проявляется прежде всего в отношении ноцицептивных болей воспалительного генеза слабой и умеренной интенсивности, а также в комплексной терапии интенсивной боли. Эта группа препаратов широко назначается для купирования острого или хронического болевого синдрома, связанного с дегенеративными заболеваниями позвоночника, без НПВП невозможно обойтись при терапии артритов, артрозов, миотонических синдромов. К сожалению, применение многих НПВП связано с возникновением ряда побочных эффектов, диспепсией, болями в желудке, тошнотой, снижением свертываемости крови и др., что ограничивает длительность приема. Поэтому ведется постоянная разработка новых форм НПВП, способных оказывать более эффективное действие при низком риске возникновения нежелательных явлений.
Основные терапевтические эффекты НПВП – анальгетический, противовоспалительный и жаропонижающий – основаны на снижении синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты посредством ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ существует в двух формах: ЦОГ-1 – постоянно присутствует во всех тканях, ЦОГ-2 – синтезируется на фоне воспаления. Большинство НПВП и ненаркотических анальгетиков ингибируют оба вида ЦОГ. Блок ЦОГ-1 обусловливает большинство побочных эффектов, поэтому в клиническую практику была введена новая группа НПВП – селективные ингибиторы ЦОГ-2. Эти препараты обеспечивают более низкий уровень возникновения нежелательных явлений (НЯ), особенно со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Однако не следует забывать, что побочные эффекты селективных ЦОГ-2 НПВП связывают с повышенными сердечно-сосудистыми рисками. [4].
Понимание различной роли изоформ ЦОГ в воспалении и генезе побочных эффектов препаратов группы НПВП привело к созданию и внедрению в клиническую практику, наряду с «классическими», относительно селективных и высокоселективных ЦОГ-2 ингибиторов. Эти препараты имеют меньшую гастроэнтерологическую токсичность. Дискуссии о том, всегда ли хороша высокая селективность в отношении ЦОГ-2 и не может ли она носить чрезмерный и нежелательный для организма пациента характер, начались после получения данных о кардиоваскулярных рисках использования высокоселективных ЦОГ-2 ингибиторов. Знаковыми стали результаты клинического исследования VIGOR, в котором проводилось сопоставление эффективности и безопасности напроксена и рофекоксиба в симптоматической терапии ревматоидного артрита [20]. Данные о существенном увеличении риска кардиоваскулярных катастроф при использовании рофекоксиба были получены и в других исследованиях. Сбалансированное ингибирование ЦОГ–1/ЦОГ-2 позволяет максимально нивелировать побочные эффекты.
Ксефокам (лорноксикам) является сбалансированным ингибитором ЦОГ-1/ЦОГ-2. Благодаря особенностям механизма действия Ксефокам обладает рядом преимуществ:
– выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью;
– способностью стимуляции выработки эндогенного динорфина и эндорфина, т.е. влиянием на центральные звенья патогенеза болевого синдрома;
– низким риском возникновения побочных реакций;
– более коротким периодом полувыведения (3–5 ч) по сравнению с другими оксикамами, например пироксикамом и теноксикамом (60 ч), что способствует снижению частоты возникновения НЯ, особенно со стороны ЖКТ [7];
– при метаболизме (в печени под действием цитохрома Р450) образуются фармакологически неактивные метаболиты;
– двойной путь экскреции препарата (1/3 метаболитов выводится через почки, 2/3 – через ЖКТ) снижает нагрузку на органы и улучшает переносимость, поэтому при легкой и умеренной степени печеночной и/или почечной недостаточности коррекции его дозы не требуется [8].
Ксефокам обладает высокой эффективностью и хорошим профилем безопасности. Тем не менее при применении препарата возможно возникновение класс-специфических побочных реакций.
Анальгетический и противовоспалительный эффекты Ксефокама неоднократно доказаны в клинических исследованиях, показано его положительное действие при острых и хронических воспалительных болях [10, 11] разной степени выраженности – от легких до интенсивных [12]. При сильных послеоперационных болях Ксефокам обеспечивает обезболивание, эквивалентное тому, которое достигается при применении опиоидов, таких как морфий, петидин и трамадол [13, 14].
Анальгетическая эффективность Ксефокама была изучена в 3-х метаанализах, включающих 13 плацебо-контролируемых исследований по оценке различных форм препарата и дозировок – от 2 до 32 мг. В 10 из них изучались постоперационные боли (после хирургического удаления третьего коренного зуба, расширенных операций общего характера, послеродовая боль вследствие эпизиотомии, боль после операции на колене). Три исследования включали пациентов с болью в пояснице (1 – с острым ишиасом и 2 – с хронической болью в пояснице). Для сравнения в метаанализ были включены данные, полученные при применении конкурентных препаратов. Результаты проведенного анализа показали, что относительно малые дозы Ксефокама обладают эффективностью, сравнимой с эффективностью высоких доз кеторолака и ибупрофена и средних доз морфия, и имеют большую силу воздействия, чем ацетилсалициловая кислота, напроксен и низкие дозы ибупрофена. Для примера можно привести следующие соотношения: таблетки Ксефокама 4 мг по эффективности являются эквивалентными таблеткам ацетилсалициловой кислоты 650 мг и ибупрофена 200 мг, таблетки Ксефокама 8–16 мг соответствуют таблеткам ибупрофена 400–800 мг и кеторолака 10 мг, при послеоперационных болях в/в инъекции Ксефокама 8–16 мг по эффективности эквивалентны инъекциям морфия 20 мг, петидина 100 мг и трамадола 50 мг [14, 15].
Для усиления обезболивающего эффекта часто приходится прибегать к комбинированной терапии несколькими обезболивающими препаратами. Опыт применения Ксефокама с наркотическими анальгетиками и парацетамолом свидетельствует об эффективности таких комбинаций. Показано, что Ксефокам может совместно применяться с другими обезболивающими веществами для облегчения послеоперационных болей. Комбинированное применение Ксефокама с опиоидными препаратами дает так называемый опиоид-экономный эффект, т.е. позволяет уменьшить количество опиоидов и свести к минимуму связанные с ними НЯ [13, 14].
Особо следует остановиться на комбинации Ксефокама с препаратами, содержащими витамины группы В. Так, для купирования боли у пациентов с невропатиями высокоэффективна комбинированная терапия Ксефокама и препарата Нейробион, содержащего 100 мг В1, 100 мг В6 и 1 мг В12. Помимо высокой эффективности Нейробион отличается высоким уровнем безопасности, оказывает нейропротективное и метаболическое действие. Использование Нейробиона в сочетании с НПВП (Ксефокам) при вертеброгенном болевом синдроме пояснично-крестцовой области потенцирует и пролонгирует эффекты НПВП, способствует значительному снижению (в 1,5–2 раза) выраженности синдрома по данным ВАШ, числовой шкалы оценки боли и болевого опросника Мак-Гилла в сравнении с использованием отдельных форм витаминов группы В [16].
В результате проведенных исследований официально утверждены следующие показания к применению Ксефокама [15, 17, 18]: кратковременное лечение острых болей (послеоперационные боли, боль в спине, зубная боль), симптоматическое лечение боли и воспаления при остеоартрите и ревматоидном артрите, лечение боли, вызванной острым пояснично-крестцовым радикулитом (люмбаго, ишиас).
Безусловным достоинством препарата является разнообразие его форм: стандартные таблетки 4 и 8 мг, порошок для в/в и в/м инъекций 8 мг и недавно появившиеся на российском рынке быстро абсорбируемые таблетки Ксефокам Рапид 8 мг, заслуживающие отдельного упоминания.
Быстро абсорбируемая таблетированная форма Ксефокам Рапид была разработана специально для быстрого и эффективного лечения острой боли. Обезболивание начинается приблизительно через 30 мин. после перорального приема Ксефокама Рапид, что сопоставимо со скоростью наступления эффекта при в/м инъекции Ксефокама и в 2 раза быстрее, чем действие стандартной таблетированной формы (45–60 мин.). Это достигается благодаря уникальному составу и конструкции таблетки Ксефокам Рапид: лорноксикам в ней помещен в микрогранулы, покрытые буферным веществом. Покрытие гранул, вступая в реакцию с желудочным соком, создает слабощелочную среду, в которой лорноксикам быстро растворяется и всасывается в кровь [17]. Эффективность и безопасность применения данной формы препарата были доказаны в ряде исследований. В частности, было продемонстрировано, что у пациентов с острой болью в пояснице Ксефокам Рапид оказался эффективней, чем диклофенак калия, и что применение Ксефокама Рапид в дозе 8 мг 2 р./сут не дает синдрома отмены [15].
Итак, необходимо помнить о важности дифференцированного подхода к терапии болей, учитывать их этиологию, тип, механизмы возникновения и возможность сочетания в рамках одного болевого синдрома. При наличии воспалительного компонента в составе боли НПВП являются незаменимой группой препаратов, способных оказать эффективное анальгетическое и противовоспалительное действие, например Ксефокам.
Ксефокам может применяться для лечения болей любой выраженности как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Доказана его высокая эффективность для лечения острых болевых синдромов. Существует специальная форма выпуска препарата – быстро абсорбируемая таблетка Ксефокам Рапид, купирующая боль вдвое быстрее стандартной.
Особенно актуальными для практикующего невролога являются результаты исследований, демонстрирующие эффективность Ксефокама при болях в спине, т.к. данный вид болей очень широко распространен (их распространенность составляет 40–80% [15, 19], ежегодная заболеваемость – приблизительно 4–5%). Ксефокам с успехом применяется при остром радикулите, острых и хронических скелетно-мышечных болях и заболеваниях суставов, остеохондрозе [18]. Целесообразность применения Ксефокама в данном случае обусловлена не только его выраженным анальгетическим действием, но и противовоспалительным эффектом, т.к., как известно, воспалительный компонент занимает большое место в патогенезе вертебралгий. Благоприятный профиль безопасности препарата позволяет применять его длительно, при хронических болях.

Литература
1. Воробьева О.В. Хронические болевые синдромы в клинике нервных болезней: вопросы долговременной аналгезии // Справочник поликлинического врача. 2006. Т. 4. № 6.
2. Данилов А.Б., Данилов Ал.Б. Управление болью. М.: АММ ПРЕСС, 2012. 568 с.
3. Данилов А.Б. Нейропатическая боль. Избранные лекции по неврологии / под ред. В.Л. Голубева. М., 2006. С. 203–223.
4. Yener G., Uner M., Gonullu U. et al. Design of Meloxicam and Lornoxicam Transdermal Patches: Preparation, Physical Characterization ex Vivo and in Vivo Studies // Chem. Pharm. Bull. 2010. Vol. 58. № 11. P. 1466–1473.
5. Hamza Yel-S., Aburahma M.H. Design and in vitro Evaluation of novel sustained-release double-layer tablets of Lornoxicam: Utility of cyclodextrin and xanthan gum combination // AAPS Pharm Sci Tech. 2009. Vol. 10. P. 1357–1366.
6. Balfour J.A., Fitton A., Barradell L.B. Lornoxicam. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of painful and inflammatory conditions // Drugs. 1996. Vol. 51. № 4. P. 639–657.
7. Jiao H., Ren F. Pretreatment with lornoxicam, a cyclooxygenase inhibitor, relieves postoperative immuno-suppression after total abdominal hysterectomy // Tohoku J Exp Med. 2009. Vol. 219. № 4. P. 289–294.
8. Гришаева Т.П., Балабанова Р.М. Применение Ксефокама (лорноксикама) для купирования острого и хронического болевого синдрома // РМЖ. 2005. Т. 15. С. 1009–1011.
9. Sathiyaraj S., Ramya D. Devi, Vedha B.N. Hari. Lornoxicam gastro retentive floating matrix tablets: Design and in vitro evaluation // J Adv Pharm Technol Res. 2011. Vol. 2. P. 156–162.
10. Bolukbasi N., Ersanli S., Basegmez C. et al. Efficacy of quick-release lornoxicam versus placebo for acute pain management after dental implant surgery: a randomised placebo-controlled triple-blind trial // Eur J Oral Implantol. 2012. Vol. 5. P. 165–173.
11. Hall P.E., Derry S., Moore R.A. et al. Single dose oral lornoxicam for acute postoperative pain in adults // Cochrane Database Syst Rev. Published Online: 7 Oct 2009.
12. Mowafi H.A., Elmakarim E.A., Ismail S. et al. Intravenous lornoxicam is more effective than paracetamol as a supplemental analgesic after lower abdominal surgery: a randomized controlled trial // World J Surg. 2012. Vol.6. P. 39–44.
13. Moote C. Efficacy of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the management of postoperative pain // Drugs. 1992. Vol. 44. P. 14–29.
14. Arslan M., Cicek R., Celep B. et al. Comparison of the analgesic effects of intravenous paracetamol and lornoxicam in postoperative pain following thyroidectomies // Agri. 2011. Vol. 23. P. 160–166.
15. Nycomed. Xefocam® Монография. medi.ru. 2008.03.
16. Товажнянская Е.Л., Марковская Е.В., Наврузов М.Б. и др. Эффективность витаминов группы В и лорноксикама в комплексном лечении вертеброгенных болевых синдромов пояснично-крестцового отдела позвоночника // Международный неврологический журнал. 2011. № 8 (46). С. 23–27.
17. Данилов Ал.Б., Гак С.Е. Ксефокам (лорноксикам): возможности применения для лечения болевых синдромов. // РМЖ. Болевой синдром (спец. выпуск). 2011. С. 37–39.
18. Ahmed M.O., Al-Badr A.A. Lornoxicam // Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol. 2011. Vol. 36. P. 205–239.
19. Данилов А.Б. Боль в спине. Избранные лекции по неврологии II / под ред. В.Л. Голубева. 2012. С. 181–192.
20. Bombardier C., Lane L., Reicin A. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis // New Engl J Med. 2000. Vol. 343. P. 1520–1528.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak