Обезболивающий и противовоспалительный эффекты лорноксикама: вопросы эффективности и безопасности

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,603*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №25 от 22.12.2016 стр. 1676-1682
Рубрика: Болевой синдром

Для цитирования: Климова О.Ю., Бердникова Н.Г., Журавлева М.В. Обезболивающий и противовоспалительный эффекты лорноксикама: вопросы эффективности и безопасности // РМЖ. 2016. №25. С. 1676-1682

НПВП относятся к числу наиболее востребованных лекарственных средств, имеющих широкий спектр показаний к применению. Их механизм действия связан со способностью подавлять синтез простагландинов, играющих ключевую роль в развитии воспаления, боли и лихорадки. Циклооксигеназа является основной молекулярной мишенью для НПВП. Лорноксикам, который сбалансированно ингибирует два основных изофермента – ЦОГ-1 и ЦОГ-2, является неселективным НПВП.  Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики лорноксикама подчеркивают его высокую эффективность и безопасность. По силе анальгетической активности он сравним или даже превосходит большинство НПВП, такие как диклофенак, ибупрофен, индометацин и  другие, при этом, в отличие от других анальгетиков, он обладает сильным противовоспалительным эффектом. Переносимость  лорноксикама лучше, чем у многих других неселективных НПВП.  Лорноксикам может широко применяться в практике врачей различных специальностей с целью купирования болевого синдрома любого генеза независимо от степени его выраженности. Хороший профиль безопасности и противовоспалительная активность позволяют применять его у больных с различными воспалительными и дегенеративными заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Препарат выпускается в различных лекарственных формах, что увеличивает приверженность пациентов к лечению. 

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные  препараты (НПВП), лорноксикам, обезболивание, противовоспалительный эффект, лихорадка, циклооксигеназа, селективность, простагландины, остеоартроз, ревматоидный артрит, гастропатии, коморбидность. 


Analgesic and anti-inflammatory effects of lornoxicam: efficacy and safety
Klimova O.Yu., Berdnikova N.G., Zhuravleva M.V.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

NSAIDs are amongst the most popular medical agents with broad spectrum of indications for use. They acts via inhibiting the synthesis of prostaglandins which play the key pathogenic role in inflammation, pain, and fever. Cyclooxygenase (COG) is the major molecular target for NSAIDs. Lornoxicam inhibits both COG isoenzymes, i.e., COG-1 and COG-2, and is therefore nonselective NSAID. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of lornoxicam account for its high efficacy and safety. Its analgesic effect is similar or superior to most NSAIDs (diclofenac, ibuprofen, indomethacin etc.). Unlike other analgesics, lornoxicam is a potent anti-inflammatory agent. In addition, its tolerability is superior to other nonselective NSAIDs. Lornoxicam can be prescribed by different specialists to reduce pain of any origin regardless of its severity. Good safety profile and anti-inflammatory activity allow to use this agent for many inflammatory and degenerative disorders of musculoskeletal system. Various formulations of lornoxicam improve adherence to treatment.

Key words: non-steroidal anti-inflammatory drugs, lornoxicam, analgesia, anti-inflammatory effect, fever, cyclooxygenase, selectivity, prostaglandins, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, gastropathy, comorbidity.

For citation: Klimova O.Yu., Berdnikova N.G., Zhuravleva M.V. Analgesic and anti-inflammatory effects of lornoxicam: efficacy and safety // RMJ. 2016. № 25. P.1676 –1682.

Статья посвящена вопросам эффективности и безопасности лорноксикама

     С древнейших времен врачи предпринимали попытки облегчить боль у своих пациентов. Так, во времена Гиппократа применялись препараты из коры ивы для уменьшения боли во время родов и снижения температуры. В 1763 г. английский врач Э. Стоун описал использование экстракта коры ивы для лечения лихорадки у 50 больных. В 1860 г. Ф. Хоффман синтезировал ацетилсалициловую кислоту, которая начала выпускаться в 1899 г. компанией Bayer под коммерческим названием «аспирин». С тех пор количество нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) увеличивалось с каждым годом.
    В настоящее время НПВП относятся к числу наиболее востребованных лекарственных препаратов.  Их ежедневно принимают более 30 млн человек в мире, причем 40% этих пациентов –  старше 60 лет [1].  НПВП обладают обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами, что позволяет применять их для облегчения симптомов у больных с самыми разными заболеваниями.   
    На сегодняшний день достаточно хорошо описан механизм действия НПВП.  Во многом это связано с открытием двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего образование простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты. Именно ЦОГ является основной молекулярной мишенью для НПВП.  Данный механизм был открыт Д. Вейном, получившим впоследствии Нобелевскую премию за свое открытие. Вейн и его соисследователи предположили, что именно антипростагландиновая активность НПВП лежит в основе их противовоспалительного, жаропонижающего и анальгезирующего действия. Существует две основных изоформы ЦОГ: конституциональная, или физиологическая (ЦОГ-1), контролирующая образование гомеостатических ПГ, обладающих цитопротекторным эффектом в отношении слизистой оболочки желудка и регулирующих почечный кровоток, а также тромбоксана А2, влияющего на агрегацию тромбоцитов, и патологическая, или индуцированная (ЦОГ-2), образующаяся преимущественно в очаге воспаления (табл. 1).  «Воспалительная» ЦОГ-2 в норме отсутствует в большинстве тканей, однако ее экспрессия увеличивается в десятки раз на фоне воспаления, главным образом под влиянием «провоспалительных» цитокинов IL-1 и TNF-α, бактериальных полисахаридов, и подавляется «антивоспалительными» медиаторами (ГКС) и цитокинами (интерлейкин-4) [2]. Касаясь механизмов образования метаболитов арахидоновой кислоты в зоне воспаления, следует отметить, что последняя является важным компонентом фосфолипидов мембран различных клеток. Арахидоновая кислота выделяется из фосфолипидов мембран под влиянием фермента фосфолипазы А2. Этот фермент активируется разнообразными факторами инфекционной, иммуноаллергической и неинфекционной природы. В процессе избыточного освобождения арахидоновой кислоты возникает субстратная активация фермента ЦОГ, что приводит к быстрому увеличению продукции в зоне альтерации эндоперекиси ПГG2, который быстро трансформируется в ПГН2. Последний может преобразовываться в трех направлениях: с помощью фермента простациклинсинтетазы ПГН2 превращается в ПГI2 или простациклин; при участии фермента тромбоксансинтетазы из ПГН2 образуется тромбоксан А2; с помощью фермента простагландинизомеразы из ПГН2 синтезируются более устойчивые соединения ПГЕ2, ПГF2, ПГD2 (рис. 1). 


Таблица 1. Эффекты простагландинов и тромбоксана [3]

Рис.1. Биосинтез эйкозаноидов

    С антипростагландиновой активностью связан не только противовоспалительный эффект, но и жаропонижающее действие НПВП, поскольку известно, что развитие лихорадки зависит от индуцированного провоспалительными цитокинами синтеза ПГ. Однако было замечено, что не все препараты с высокой противовоспалительной активностью эффективно подавляют боль, и наоборот. Было сделано предположение об альтернативных, или ЦОГ-1/2-независимых механизмах, связанных с другими  эффектами НПВП, которые в последнее время активно обсуждаются [4]. Противовоспалительный эффект НПВП способен реализоваться с помощью следующих механизмов [4–6]: 
    • НПВП подавляют не только ЦОГ, но и NF-κB – фактор транскрипции генов, который необходим для синтеза ряда воспалительных цитокинов (IL-1, -6, -8, TNF-α) и молекул клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1). В отсутствие синтеза этих цитокинов снижается активность хронического воспалительного процесса.
    • Показано, что при воспалении в ткани активируется NO-синтаза II типа, которая образует оксид азота (NO) – мощный индуктор синтеза ЦОГ-2. НПВП связываются с NO-синтазой и нарушает продукцию NO. В результате в клетке снижаются синтез новых молекул ЦОГ-2 и продукция простагландинов под ее влиянием. 
    • НПВП тормозят процессы ПОЛ и нарушают процесс генерации свободных радикалов, стабилизируют мембрану лизосом и уменьшают выделение протеолитических ферментов из них в очаг воспаления, что в конечном итоге защищает клеточные структуры от повреждения.
     • НПВП изменяет конформацию фосфолипазы С и G-белков мембраны клетки. Это приводит к нарушению внутриклеточной передачи сигнала в клетках иммунной системы и подавлению хронической воспалительной реакции.
    • НПВП подавляет гликолиз и аэробное дыхание, снижает уровень дегидрогеназ дыхательной цепи, разобщает окисление и фосфорилирование. В результате этого снижаются синтез АТФ и энергетическое обеспечение воспалительного процесса.
Обеспечение анальгезирующего эффекта НПВП также реализуется с помощью   нескольких механизмов [5–7]: 
    • НПВП блокируют ЦОГ и нарушают синтез простагландинов (ПГЕ2 и ПГF2) в болевом очаге (периферический анальгетический эффект).
    • НПВП блокируют ЦОГ и нарушают синтез простагландинов (ПГЕ2 и ПГF2) в ядрах таламуса, где располагаются подкорковые центры проводящих путей болевой чувствительности. В отсутствие простагландинов передача болевых импульсов в ядрах таламуса затрудняется (центральный анальгетический механизм).
    • НПВП стимулируют синтез в нейронах кинурениновой кислоты, которая связывается с NMDA и AMPA рецепторами глютаминовой кислоты и блокирует эти рецепторы. Поскольку рецепторы глютамата блокируются, передача болевых импульсов нарушается.
    • НПВП вызывают выброс опиатных пептидов – эндорфинов из ядер антиноцицептивной системы. Эндорфины тормозят ноцицептиновую систему и нарушают проведение болевых импульсов.
     НПВП снижают повышенную температуру, но не влияют на нормальную температуру тела. Лихорадка — одно из проявлений защитной реакции организма на инфекцию, воспаление, злокачественную опухоль. Она возникает вследствие повышенного образования ПГЕ2 в преоптической области гипоталамуса в реакции, катализируемой ЦОГ-2. Индукторы этого фермента  – IL-1, -6, TNF-α, IF-α и -γ  и другие пирогены, поступающие из очага воспаления. В тепловом центре гипоталамуса ПГЕ2 вызывает накопление цАМФ, что нарушает нормальное соотношение ионов натрия и кальция и сопровождается преобладанием функции центра теплопродукции над деятельностью центра теплоотдачи (табл. 2) [8].  


Таблица 2. Сравнительная антипростагландиновая и аналгетическая активность неселективных НПВП [8, 9 с дополнениями]

    Положительные терапевтические эффекты НПВП связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) – с подавлением активности ЦОГ-1. Действительно, среди «стандартных» НПВП препараты более селективные в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, реже вызывают осложнения со стороны ЖКТ, чем менее селективные (табл. 3) [10]. 

Таблица 3. Классификация НПВП по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы [Drugs Therapy Perspectives, 2000, с дополнениями]

    С практической точки зрения важным является то, что препараты, относящиеся к одной и той же группе и даже близкие по химической структуре, несколько различаются как по силе эффекта, так и по частоте развития и характеру нежелательных реакций. НПВП группы оксикамов традиционно известны как высокоэффективный класс препаратов, применяющихся для терапии артритов/артрозов и послеоперационной боли и воспаления. Но, несмотря на их схожие химические структуры, они имеют различные биологические эффекты: так, мелоксикам относится к группе селективных ингибиторов ЦОГ-2, а фармакокинетические и фармакодинамические характеристики неселективного лорноксикама выгодно отличают его от других НПВП той же группы [11] (рис. 2).

Рис. 2. Химическая структура селективных ингибиторов ЦОГ-2 и оксикамов

    Отсутствие селективности в отношении ЦОГ характеризует лорноксикам как  НПВП с  выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью, а также низким риском возникновения нежелательных явлений, который, по мнению некоторых исследователей, связан с коротким периодом полувыведения (3–4 ч) по сравнению с другими оксикамами: так, период полувыведения для пироксикама и теноксикама составляет приблизительно 60 ч. 
    Исследователи подчеркивают, что длительный период полувыведения НПВП ассоциируется с повышенным риском возникновения нежелательных явлений [12]. Помимо класс-специфичного антипростагландинового механизма лорноксикам обладает другими ЦОГ-независимыми механизмами действия. Так, одной особенностью действия лорноксикама является стимуляция выработки эндогенного динорфина и эндорфина, что свидетельствует о возможности препарата оказывать влияние на центральные звенья патогенеза болевого синдрома. 
    Метаболизм препарата происходит в печени под действием цитохрома Р450 2С9 с образованием фармакологически неактивных метаболитов, 1/3 их выводится через почки, 2/3 – через ЖКТ. Этот двойной путь экскреции препарата снижает нагрузку на органы и улучшает переносимость, поэтому при легкой и умеренной степени печеночной и/или почечной недостаточности коррекции его дозы не требуется [13, 14]. Так же, как и у большинства других НПВП, связывание лорноксикама с белками плазмы (преимущественно с альбуминовой фракцией) составляет 99%. Объем распределения лорноксикама после приема стандартных таблеток или внутривенного введения колеблется в пределах 5–10 л у человека (0,1–0,2 л/кг), что свидетельствует о его незначительном накоплении в органах и тканях [14]. Примером этого может служить исследование, в котором было показано, что у пациентов с ревматоидным артритом соотношение лорноксикама в синовиальной жидкости и в плазме составляет приблизительно 0,5 после применения 4 мг 2 р./сут [14–16]. 
    Очень важен тот факт, что у лиц пожилого возраста, а также  пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не обнаружено значимых изменений фармакокинетики лорноксикама [14]. Рекомендуемая доза – 8–16 мг/сут при 2–3-кратном применении. Максимальная суточная доза – 16 мг. 
    Препарат выпускается в различных формах: таблетки, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения. Выпущен и пероральный препарат ускоренного действия, такой как Ксефокам Рапид 8 мг, в котором лорноксикам находится в гранулах с бикарбонатом натрия, что способствует быстрому растворению и, как следствие, быстрой абсорбции. Высвобождение действующего вещества начинается через 10 мин, а максимум действия отмечается примерно через 1 ч, что позволяет заменить парентеральный прием пероральным для купирования острого болевого синдрома [14]. 
    В некоторых случаях препараты, имеющие способность ингибировать ЦОГ-1 и -2, имеют более выраженную противовоспалительную и аналгезирующую активность. Анальгезирующий эффект лорноксикама достаточно высок, благодаря чему он может использоваться для купирования острой и хронической боли. В клинических и исследовательских целях используются такие характеристики ее интенсивности, как «слабая», «умеренная» и «сильная». Лорноксикам показан для устранения любой интенсивности боли,  независимо от ее генеза: например, при почечной колике, травмах, у онкологических больных, в послеоперационном периоде, при неврологических заболеваниях,  люмбоишиалгии,  ревматоидном артрите и остеоартрозе,  дисменорее. При применении лорноксикама происходит как нарушение генерации болевых импульсов, так и ослабление восприятия боли (особенно при хронических болях). При в/в введении препарат способен повышать уровень эндогенных опиоидов [17]. По силе действия лорноксикам сравним с морфином: 16 мг лорноксикама при в/в введении эквивалентны 10 мг морфина, 100 мкг фентанила или 100 мг трамадола [18].  При этом следует отметить, что лорноксикам, не связывающийся с опиатными рецепторами, не обладает характерными для морфина побочными эффектами [19]. 
    Принцип «лестницы», рекомендуемый ВОЗ для облегчения боли у онкологических больных, включает в себя последовательное назначение аналгетических препаратов, среди которых важнейшее место занимают НПВП [20]. Так, лорноксикам используется для регуляции боли у онкологических больных как самостоятельно, так и в комбинации с другими аналгетиками [21]. Этот подход позволяет снизить дозу последних и уменьшить их нежелательное действие [22]. В хирургической практике лорноксикам рекомендован для предоперационной подготовки [23]  и купирования послеоперационной боли [24]. 
     Лорноксикам показал высокую эффективность и безопасность при сравнении с такими препаратами, как метамизол натрия и кеторолак (табл. 4). 

Таблица 4. Сравнительная характеристика метамизола натрия, кеторолака и лорноксикама при остром болевом синдроме на догоспитальном этапе [25]

    Не менее важной проблемой остается необходимость купировать не только острую боль, но и хроническую, являющуюся симптомом огромного количества неврологических и ревматических заболеваний. Применение НПВП обусловлено наличием у данных препаратов     противовоспалительного и обезболивающего эффекта. В современных рекомендациях по лечению остеоартроза  и остеоартрита (ESCEO (European Society for Clinicaland Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis) указано на необходимость применения НПВП в составе комплексной терапии данных заболеваний. При этом терапия не должна быть длительной, но допускаются повторные курсы [26].  В отличие от других НПВП, имеются данные о том, что лорноксикам способен стимулировать синтез протеогликанов, предотвращая дегенерацию суставного хряща. Это дает ему дополнительное преимущество при терапии артрита/артроза, с учетом того, что многие НПВП, напротив, отрицательно влияют на хрящ [27]. 
    Противовоспалительный и обезболивающий эффект лорноксикама дозозависим. Проводилось изучение взаимосвязи между дозой НПВП, эффективностью и распространенностью побочных эффектов у пациентов с ревматоидным артритом и остеоартозами. Одно из таких исследований было опубликовано в 2002 г. Emery P. et al. и включало 8 РКИ, где сравнивалась эффективность, и 4 РКИ, которые оценивали неблагоприятные последствия применения высоких и низких доз одного и того же НПВП. При изучении лорноксикама был показан дозозависимый эффект. Применение 6 мг лорноксикама 2 р./сут позволяло значительно лучше облегчить боль, чем 6 мг/сут, а 8 мг 2 р./сут было  эффективнее, чем 4 мг 3 р./сут. При этом анализ неблагоприятных побочных эффектов выявил, что применение 8 мг лорноксикама 2 р./сут переносится хуже, чем 4 мг 3 р./сут [28].
    При хронических скелетно-мышечных болевых синдромах медикаментозная терапия включает в себя НПВП, максимальный срок применения —до 14 дней [29].   Исследование Н.Н. Яхно и соавт.  показало, что лорноксикам может являться препаратом выбора при болях в пояснице [30]. При сравнении лорноксикама с диклофенаком при обследовании 171 пациента с люмбоишиалгией, при котором пациенты получали лорноксикам 8–24 мг/сут или диклофенак 100–150 мг, или плацебо, была выявлена высокая эффективность лорноксикама, сходная с таковой диклофенака и превосходящая эффективность плацебо. При этом переносимость была оценена как очень хорошая [31]. 
    Обычно применение лорноксикама обусловлено его выраженной анальгетической способностью. Однако при заболеваниях, сопровождающихся суставным синдромом, когда требуется длительное применение препаратов с обезболивающим и противовоспалительным эффектом, лорноксикам может быть препаратом выбора. Так, в 12–недельном проспективном рандомизированном мультицентровом двойном слепом сравнительном исследовании напроксена и лорноксикама у пациентов с ревматоидным артритом было показано, что лорноксикам демонстрирует эффективность, сравнимую с таковой напроксена. Другое сравнительное исследование лорноксикама и селективного ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба у 2520 пациентов с остеоартрозом продолжительностью 25 дней продемонстрировало уменьшение болевого синдрома в обеих группах, при этом в конце лечения было отмечено, что утренняя скованность была достоверно ниже в группе лорноксикама (р<0,01). Нежелательные явления были зарегистрированы у 5,4% всех пациентов, получающих лорноксикам, по сравнению с 12,0% пациентов на фоне приема рофекоксиба (р<0,001). Нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ не отличались у пациентов, получающих лорноксикам или рофекоксиб [32].
    Переносимость НПВП является крайне важной проблемой, особенно в терапии хронических заболеваний. Назначение НПВП всегда связано с риском развития побочных эффектов, прежде всего со стороны ЖКТ. НПВП могут вызывать диспепсию (тошнота, рвота, диарея, запоры, изжога, боль в эпигастрии), которые наблюдаются у  30–40% больных при длительной терапии. Настораживает то, что развитие диспепсии не коррелирует с истинными НПВП-гастропатиями: геморрагиями, эрозиями, язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, перфорациями, энтеропатиями, которые ассоциируются с состояниями, угрожающими жизни [9]. Риск поражения ЖКТ зависит от многих факторов – прежде всего от длительности применения препарата, наличия в анамнезе язвенной болезни или желудочно-кишечных кровотечений  (риск возрастает в 14 раз), возраста (у лиц старше 60 лет риск возрастает в 4 раза),  дозы препарата, его селективности, одновременного приема других препаратов (ГКС, антикоагулянтов) (табл. 5). Значительно снизить риск гастропатий возможно путем одновременного назначения ингибиторов протонной помпы. 

Таблица 5. Клинически значимые межлекарственные взаимодействия оксикамов

    Метаанализ 60 исследований, включающий 34 исследования у пациентов с умеренной и сильной болью (n=7661) и 24 исследования у пациентов с симптомами ревматической боли (n=3621), был посвящен оценке безопасности лорноксикама в сравнении с другими неселективными НПВП. 6420 пациентов получали лорноксикам, из них пациентов с острой болью было 4065, с ревматической болью – 2355, группу сравнения составили 3770 пациентов, которые получали диклофенак, напроксен, индометацин, ибупрофен, аспирин или морфин, группа плацебо включала 1192 пациента. Принимаемая доза лорноксикама составляла 8–16 мг/сут на протяжении не менее 1 мес.
    Лорноксикам при сравнении с другими НПВП показал лучший профиль безопасности и меньший риск развития нежелательных побочных эффектов на верхние отделы желудочно-кишечного тракта, тем не менее назначение его требует осторожности, особенно у пациентов с язвенным анамнезом и коморбидностью (рис. 3) [8]. 

Рис. 3. Нежелательные побочные реакции лорноксикама, плацебо и препаратов сравнения

    Обсуждая вопросы кардиоваскулярных рисков, нельзя не учитывать тот факт, что селективные НПВП оказывают нежелательное действие на сердечно-сосудистую систему, повышая риск развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсульта и др. В основе этих осложнений лежит отсутствие у селективных ингибиторов ЦОГ-2 антиагрегантного эффекта, свойственного традиционным НПВП. Исследование эффективности и безопасности лорноксикама в течение 15 дней у больных с ОКС без подъема сегмента ST, нуждающихся в получении ингибиторов ЦОГ с противовоспалительной и/или обезболивающей целями, продемонстрировало наличие кардиопротективных свойств и низкий риск развития желудочно-кишечных осложнений при одновременном применении с аспирином [33-35]. 

    Заключение

    Высокая аналгезирующая способность лорноксикама позволяет использовать его при болевом синдроме любой выраженности и длительности. Противовоспалительная активность, основанная на способности ингибировать ЦОГ-1 и ЦОГ-2, обусловливает его эффективность при терапии хронических заболеваний, сопровождающихся болью и воспалением. По сравнению с другими неселективными НПВП лорноксикам обладает лучшим профилем безопасности. При использовании НПВП для снятия боли воспалительного генеза необходимо учитывать, что развитие анальгезирующего эффекта не совпадает по времени с противовоспалительным действием препарата. Уменьшение боли может наступать через 30–120 мин после однократного приема, а противовоспалительный эффект развивается через несколько дней регулярного приема [36].  
    Дело в том, что механизм анальгетического действия складывается из нескольких компонентов [36, 37]. Во-пер-вых, угнетение синтеза простагландинов в очаге воспаления (в т. ч. простагландинов E2, F2) способствует уменьшению сенсибилизации болевых рецепторов к действию медиатора боли брадикинина. Кроме того, НПВП обладают прямым антибрадикининовым действием, что уменьшает раздражение болевых рецепторов и приводит к снижению болевой импульсации. Уменьшение отека ткани дополнительно способствует снижению механического сдавления нервных окончаний и ослаблению боли. Это периферический компонент анальгетического действия НПВП. 
    Во-вторых, НПВП блокируют продукцию простагландинов в ЦНС и ослабляют их влияние на     таламические центры болевой чувствительности, что приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре и уменьшают восприятие боли. Это центральный компонент анальгетического действия НПВП. 
    Таким образом, вследствие наличия центрального и периферического компонента в развитии анальгетического действия НПВП наступление обезболивающего эффекта опережает развитие противовоспалительного. 
    Помимо основного ЦОГ-опосредованного механизма, НПВП обладают ЦОГ-независимыми механизмами противовоспалительного эффекта. Среди этих механизмов: 
    • Подавление активности свободных радикалов кислорода, что уменьшает повреждение клеточных мембран в очаге воспаления. Стабилизация лизосомальных мембран препятствует выходу лизосомальных ферментов и повреждению клеточных структур, что способствует снижению распространения и прогрессирования воспаления. 
    • Торможение хемотаксиса, фагоцитарной активности макрофагов и нейтрофилов, пролиферации Т-лимфоцитов и пр. 
    • Уменьшение активности провоспалительных цитокинов. Установлено, что у пациентов с острым панкреатитом лорноксикам (Ксефокам) способствовал снижению концентрации в крови провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-8 на 3-и сут заболевания [38]. В то же время к 7-м сут, на фоне прекращения терапии лорноксикамом, наблюдалось некоторое повышение выработки цитокинов по сравнению с состоянием на 3-и сут. Известно, что они являются медиаторами системной прогрессии и разрушения тканей при тяжелых заболеваниях. Так, у больных с острым панкреатитом массивный выброс данного пула цитокинов имеет существенное значение в патогенезе системных проявлений в виде легочной, сердечно-сосудистой, почечной и печеночной недостаточности [39]. Кроме того, ИЛ-8 играет ключевую роль в механизмах развития повреждения тканей при гипоксии с последующей реперфузией [40]. Уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 у больных острым панкреатитом имеют важное прогностическое значение и коррелируют с тяжестью заболевания [40].
    • Ингибирование трансформации лимфоцитов и торможение пролиферативной фазы воспаления [36, 37, 41].
    Для реализации всего комплекса противовоспалительных механизмов в полной мере требуется больше времени, чем для развития анальгетического эффекта. 
    Показано, что не только при воспалительных, но и при дегенеративных заболеваниях суставов (остеартроз) длительное непрерывное применение НПВП может обеспечить лучший контроль симптомов болезни, чем их использование в режиме «по требованию» [42].
     Сочетание обезболивающей способности, противовоспалительных свойств, фармакокинетические параметры, наличие различных лекарственных форм и хороший профиль безопасности позволяют рассматривать лорноксикам как один из препаратов выбора для лечения пациентов с острой, хронической болью и воспалением.


Литература
1. Игнатов Ю.Д., Кукес В.Г., Мазуров В.И. Клиническая фармакология нестероидных противововоспалительных средств. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 262. [Ignatov Ju.D., Kukes V.G., Mazurov V.I. Klinicheskaja farmakologija nesteroidnyh protivovovospalitel'nyh sredstv. M.: GJeOTAR-Media, 2010. S. 262 (in Russian)].
2. Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров. Томск: STT, 1998. C. 480. [Vengerovskij A.I. Lekcii po farmakologii dlja vrachej i provizorov. Tomsk: STT, 1998. C. 480. (in Russian)].
3. pharmacology.by/wp-content/uploads/2015/10/NPVS.doc.
4. Díaz-González F., Sánchez-Madrid F. NSAIDs: learning new tricks from old drugs // Eur J Immunol. 2015. Vol. 45(3). P. 679–686.
5. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. М.: Практика, 2006. С. 533–545 [Klinicheskaja farmakologija po Gudmanu i Gilmanu. M.: Praktika, 2006. S. 533–545 (in Russian)].
6. Шимановский Н.Л., Епинетов М.А., Мельников М.Я. Молекулярная и нанофармакология. М.: Физматлит, 2010. С. 492–500 [Shimanovskij N.L., Epinetov M.A., Mel'nikov M.Ja. Molekuljarnaja i nanofarmakologija. M.: Fizmatlit, 2010. S. 492–500 (in Russian)].
7. Ortí E., Coirini H., Pico J.C. Site-specific effects of the nonsteroidal anti-inflammatory drug lysine clonixinate on rat brain opioid receptors // Pharmacology. 1999. Vol. 58(4). P. 190–199.
8. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты. М.: Анко, 2000. С. 27 [Nasonov E.L. Nesteroidnye protivovospalitel'nye preparaty. M.: Anko, 2000. S. 27-86 (in Russian)].
9. McCormack K., Brune K. Dissociation between the antinociceptive and anti-inflammatory effects of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A survey of their analgesic efficacy // Drugs. 1991. Vol. 41(4). P. 533–547.
10. Насонов Е.Л. Современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ-2: новые аспекты применения мелоксикама // Научно-практическая ревматология. 2003. № 4(68). С. 58–62 http://medi.ru/doc/250716.htm [Nasonov E.L. Sovremennoe uchenie o selektivnyh ingibitorah COG-2: novye aspekty primenenija meloksikama // Nauchno-prakticheskaja revmatologija. 2003. № 4(68). S. 58-62 (in Russian)].
11. Lúcio S.M., Ferreira H., Lima J., Reis S. Interactions Between Oxicams and Membrane Bilayers: an Explanation for Their Different COX // Medicinal Chemistry. 2006. Vol. 2. P. 447–456.
12. Parada L., Marstein J.P., Danilov А. Tolerability of the COX-1/COX-2 inhibitor lornoxicam in the treatment of acute and rheumatic pain // Pain Manag. 2016. Vol. 6(5). P. 445–454. doi:10.2217/pmt.16.7.
13. Шевченко Е.В., Пилипович А.А., Данилов А.Б. Лорноксикам (Ксефокам) в терапии болевого синдрома // РМЖ. 2012. № С. 23 [Shevchenko E.V., Pilipovich A.A., Danilov A.B. Lornoksikam (Ksefokam) v terapii bolevogo sindroma // RMZh. 2012. S. 23(in Russian)].
14. Ксефокам® (Xefocam®) Монография для специалистов. 2008 [Ksefokam® (Xefocam®) Monografija dlja specialistov. 2008 (in Russian)]. http://medi.ru/doc/a7922101.htm
15. Balfour J.A., Fitton A., Barradell L.B. Lornoxicam. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of painful and inflammatory conditions // Drugs 1996. Vol. 51(4). P. 639–657.
16. Radhofer-Welte S., Dittrich P. Determination of the novel non-steroidal anti-inflammatory drug lornoxicam and its main metabolite in plasma and synovial fluid // J. Chromatogr. B Biomed. Sci. 1998. Vol. 707 (1-2). P. 151–159, doi:10.1016/S0378-4347(97)00597-5
17. Cтрачунский Л.С., Козлов С.Н., Нестероидные противовоспалительные средства. Методическое пособие. Смоленск. 1997 [Ctrachunskij L.S., Kozlov S.N., Nesteroidnye protivovospalitel'nye sredstva. Metodicheskoe posobie. Smolensk. 1997 (in Russian)].
18. Swarnamba U.N., Veena K., Shaikh S.I. Comparison of the efficacy of lornoxicam and fentanyl in attenuating the hemodynamic response to laryngoscopy and intubation // Anesth Essays Res. 2016. Vol. 10(3). P. 478–482, doi: 10.4103/0259-1162.177521.
19. Rosenow D.E., Albrechtsen M., Stolke D. A comparison of patient-controlled analgesia with lornoxicam versus morphine in patients undergoing lumbar disk surgery // Anesth Analg. 1998. Vol. 86(5). P. 1045–1050.
20. http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en.
21. Медицинский форум «Ведение пациентов с хронической болью». 2013. http://www.umedp.ru/articles/vedenie_patsientov_s_khronicheskoy_bolyu.html [Medicinskij forum Vedenie pacientov s hronicheskoj bol'ju. 2013 (in Russian)].
22. Зотов П.Б., Ральченко С.А., Хисматуллина А.Б. Хронический болевой синдром в паллиативной онкологии: клинические аспекты лекарственной терапии // Тюменский медицинский журнал. 2015. № 3(17). С. 42–46 [Zotov P.B., Ral'chenko S.A., Hismatullina A.B. Hronicheskij bolevoj sindrom v palliativnoj onkologii: klinicheskie aspekty lekarstvennoj terapii // Tjumenskij medicinskij zhurnal. 2015. № 3(17). S. 42-46 (in Russian)].
23. Bilir S., Yurtlu B.S., Hancı V., Okyay R.D. et al. Effects of peroperative intravenous paracetamol and lornoxicam for lumbar disc surgery on postoperative pain and opioid consumption: A randomized, prospective, placebo-controlled study // Agri. 2016. Vol. 28(2). P. 98–105, doi: 10.5505/agri.2015.45220.
24. Петрова В.В., Осипова В. А., Береснев В. А. и соавт. Лорноксикам(ксефокам) как средство профилактики и лечения послеоперационного болевого синдрома среди других НПВП // Анестезиология и реаниматология. 2005. №5 С.39–43 http://medi.ru/doc/a792208.htm [Petrova V.V., Osipova V. A., Beresnev V. A. i soavt. Lornoksikam(ksefokam) kak sredstvo profilaktiki i lechenija posleoperacionnogo bolevogo sindroma sredi drugih NPVP // Anesteziologija i reanimatologija. 2005. № 5. S. 39–43 (in Russian)].
25. Верткин А.Л., Вовк Е.И., Наумов А.В., Горулева Е.И. Некоторые вопросы дифференцированного назначения современных лекарственных препаратов для терапии острой боли // Медицина неотложных состояний. 2006. № 1(2). С.91–98 http://www.mif-ua.com/archive/article/1472 [Vertkin A.L., Vovk E.I.,Naumov A.V., Goruleva E.I. Nekotorye voprosy differencirovannogo naznachenija sovremennyh lekarstvennyh preparatov dlja terapii ostroj boli // Medicina neotlozhnyh sostojanij. 2006. № 1(2). S. 91-98 (in Russian)].
26. Bruyère O., Cooper C., Pelletier J.P., Branco J. et al. An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: a report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) // Semin Arthritis Rheum. 2014. Vol. 44(3). P. 253–263, doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.05.014.
27. Pruss T.P., Stroissnig H., Radhofer-Welte S., Wendtlandt W. Overview of the pharmacological properties, pharmacokinetics and animal safety assessment of lornoxicam // Postgrad Med J. 1990. Vol. 66 (4). P. 18–21.
28. Emery P., Kong S.X., Ehrich E.W., Watson D.J., Towheed T.E. Dose-effect relationships of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a literature review // Clin Ther. 2002. Vol. 24(8). P. 1225–1291.
29. Кукушкин М.Л., Табеева Г.Р., Подчуфарова Е.В. Болевой синдром :патогенез, клиника, лечение / под ред. акад. РАМН Н.Н. Яхно. М.: Има-Пресс, 2011. С. 64 [Kukushkin M.L., Tabeeva G.R., Podchufarova E.V. Bolevoj sindrom: patogenez, klinika, lechenie / pod red. akad. RAMN N.N. Jahno. M.: Ima-Press. 2011. S. 64 (in Russian)].
30. Yakhno N., Guekht A., Skoromets A., Spirin N. et al. Analgesic efficacy and safety of lornoxicam quick-release formulation compared with diclofenac potassium: randomised, double-blind trial in acute low back pain // Clin Drug Investig. 2006. Vol. 26(5) P. 267–277.
31. Herrmann W.A., Geertsen M.S. Efficacy and safety of lornoxicam compared with placebo and diclofenac in acute sciatica/lumbo-sciatica: an analysis from a randomised, double-blind, multicentre, parallel-group study // Int J Clin Pract. 2009. Vol. 63(11). P. 1613–1621.
32. Rose P., Steinhauser C. Comparison of Lornoxicam and Rofecoxib in Patients with Activated Osteoarthritis (COLOR Study) // Clin Drug Investig. 2004. Vol. 24(4). P. 227–236.
33. Parada L., Marstein J.P., Danilov A. Tolerability of the COX-1/COX-2 inhibitor lornoxicam in the treatment of acute and rheumatic pain. doi:10.2217/pmt.16.7.
34. Ломакин Н.В., Груздев А.К. Эффективность и безопасность нестероидного противовоспалительного средства лорноксикам у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST // Kardiol serdečno-sosud hir. 2010. Vol. 1 ( 19). P. 19–22. http://www.cchp.ru/InFo-data/item_013/file_0002520.pdf [Lomakin N.V. Gruzdev A.K. Jeffektivnost' i bezopasnost' nesteroidnogo protivovospalitel'nogo sredstva lornoksikam u bol'nyh s ostrym koronarnym sindromom bez pod#ema segmenta ST. 2010 (in Russian)].
35. Журавлева М.В., Кукес В.Г., Прокофьев А.Б., Сереброва С.Ю., Бердникова Н.Г и соавт. Рациональное применение НПВП – баланс эффективности и безопасности //
36. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016. № 6 (4). С. 687–696 [Zhuravleva M.V., Kukes V.G., Prokof'ev A.B., Serebrova S.Ju., Berdnikova N.G i soavt. Racional'noe primenenie NPVP – balans jeffektivnosti i bezopasnosti // Mezhdunarodnyj zhurnal prikladnyh i fundamental'nyh issledovanij. 2016. № 6 (4). S. 687–696 (in Russian)]. Карамышева Е.И. Возможности использования нестероидных противовоспалительных препаратов при воспалительных заболеваниях челюстно-лицевой области. Российская стоматология. 2011;4(5):55-60 [Karamysheva Ye.I. Vozmozhnosti ispol'zovaniya nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov pri vospalitel'nykh zabolevaniyakh chelyustno-litsevoy oblasti. Rossiyskaya stomatologiya. 2011;4(5):55-60 (in Russian)]
37. Вдовиченко В.П. Фармакологияи фармакотерапия. 2014. – Минск: Донарит. – 880 с. [Vdovichenko V.P. Farmakologiyai farmakoterapiya. 2014. – Minsk: Donarit. – 880 s. (in Russian)]
38. Агапов М.А. Современные подходы к терапии болевого синдрома, сопровождающегося выраженной воспалительной реакцией. Manage pain.2016;2:3-7. [Agapov M.A. Sovremennyye podkhody k terapii bolevogo sindroma, soprovozhdayushchegosya vyrazhennoy vospalitel'noy reaktsiyey. Manage pain.2016;2:3-7. (in Russian)]
39. Kylanpaa ML, Repo H, Puolakkainen PA. Inflammation and immunosuppression in severe acute pancreatitis. World J Gastroenterol. 2010;16(23):2867-72.
40. Novovic S., Andersen A.M., Ersboll A.K., Nielsen O.H. et al. Proinflammatory cytokines in alcohol or gallstone induced acute pancreatitis. A prospective study. Journal of Pancreas 2009;10(3):256-61.
41. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Нестероидные противовоспалительные средства. Метод. пособие. Саратов: СГМА 2002; 54 [Strachunskiy L.S., Kozlov S.N. Nesteroidnyye protivovospalitel'nyye sredstva. Metod. posobiye. Saratov: SGMA 2002; 54 (in Russian)]
42. Каратеев А.Е. Как правильно использовать нестероидные противовоспалительные препараты. РМЖ. 2009;21:1426-33 [Karateyev A.Ye. Kak pravil'no ispol'zovat' nesteroidnyye protivovospalitel'nyye preparaty. RMZH. 2009;21:1426-33 (in Russian)]

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak