Частными примерами хронической ноцицептивной боли могут служить такие заболевания опорно–дви­га­тель­ного аппарата, как остеоартроз, боли в нижней час­ти спины, фибромиалгия и др. Лечение ревматических болезней направлено на ограничение повреждения тканей в результате системного или локального воспаления и включает биологические агенты, болезнь–мо­ди­фи­цирующие препараты, кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные средства (НПВП). Подавление этими агентами медиаторного ответа на воспаление и повреждение тканей закономерно сопровождается уменьшением боли. Но иногда у больных хронической неонкологической болью значительной выраженности анальгетический эффект противоревматической терапии, включая НПВП, может быть недостаточным. В этих случаях встает вопрос об использовании более сильных обезболивающих средств, в частности, опиоидов. В последние годы применение опиоидных анальгетиков у больных неонкологическими заболеваниями активно обсуждается, а их применение заметно расширилось.
За последнее десятилетие во многих развитых странах появились нормативные документы и рекомендации, разрешающие и регулирующие применение опиоидов при нераковой боли [5,12,17]. Интерес к опиоидным анальгетикам усилился и в связи с появлением новых опиоидных препаратов с улучшенным профилем польза/риск, а также вынужденным ограничением использования НПВП из–за побочных действий. Так, недавно Американское общество кардиологов предложило но­вый алгоритм фармакотерапии мышечно–ске­лет­ной боли у больных с высокой степенью кардиоваскулярного риска [4]. Этот алгоритм представляет со­бой перевернутую пирамиду, на широком основании ко­торой располагаются препараты первой линии – «простые» анальгетики и опиоиды (рис. 1). Сужающиеся кни­зу ступени пирамиды означают ограничение показаний для НПВП, которые располагаются ниже опиоидов (да­же сильных).
Недавно в 16 странах Европы было предпринято мас­штабное изучение хронической боли, которое открыло новую главу в понимании этой проблемы. Это общеевропейское исследование проанализировало 46 тыс. больных умеренной и сильной болью (более 5 баллов по 10–балльной шкале) и доказало высокую распространенность выраженной хронической неонкологической боли в популяции. Оказалось, что примерно каждый пятый житель Европы (19%) годами вынужден жить с хронической болью, причем две трети испытывают умеренную (5–7 баллов) и одна треть – сильную боль (8–10 баллов). Треть больных испытывает боль 24 часа в сутки, 365 дней в году. Наиболее частые источники бо­ли – артриты и остеоартроз (35%), а также боли в спине (24%). [6]. Как оказалось, для лечения такой выраженной хронической боли чаще всего применяются нестероидные противовоспалительные средства (44%) и парацетамол (23%), а также опиоидные аналгетики. По силе анальгетического действия опиоиды условно разделяют на слабые (гидрокодон, пропоксифен, трамадол, кодеин и содержащие их комбинированные препараты), которые используют для лечения боли средней интенсивности, и сильные (морфин, фентанил, метадон, оксикодон, гидроморфон и др.), применяемые для лечения сильной боли. Частота приема слабых и сильных опиоидов была определена по ответам на вопрос: «Что вы принимаете в настоящее время для обезболивания?» Оказалось, что слабые опиоиды принимают в среднем 23% страдающих умеренной и сильной болью. При этом в Великобритании этот показатель составляет 50%, Швеции – 36%, Бельгии и Испании – 15–13%, а в Израиле – 5%. Сильные опиоиды принимали в среднем 5% опрошенных. В разных странах частота приема силь­ных опиоидов колебалась от 12 и 11% в Вели­ко­бри­тании и Дании до 4% в Германии и Франции и 0% в Ита­лии [6]. Полученные результаты позволяют заключить, что в реальной практике назначение опиоидов для лечения хронической неонкологической боли перестало быть редкостью. Это означает, что значительно более широкий круг врачей, ранее не имевший опыта их применения, выписывает опиоиды. Безопасное использование этой группы анальгетиков при нераковой боли требует знаний доступных препаратов, соответствующих показаний к применению, лекарственных форм и путей введения, а также возможных побочных эффектов и методов их профилактики и лечения.
Механизм действия опиоидных анальгетиков достаточно хорошо изучен. Опиоиды взаимодействуют с одним или несколькими подтипами опиоидных рецепторов, т.е. mu, delta и kappa на супраспинальном, спинальном и периферическом уровнях, вызывая аналгезию и множество других эффектов. Опиоидные рецепторы локализуются как в центральной нервной системе, так и на первичных ноцицептивных афферентах в периферических тканях. Современные сильнодействующие опиоидные анальгетики – это агонисты ?1–рецепторов, хотя и селективные дельта и каппа агонисты также могут вызывать аналгезию. Опиоиды действуют путем пресинаптического торможения выработки нейротрансмиттеров окончаниями С–волокон, постсинаптического подавления вызванной активности в ноцицептивных путях или снятия торможения остальных звеньев регуляции ноцицептивной импульсации. Супраспинальное действие опиоидов характеризуется усилением передачи нисходящего торможения спинальной ноцицептивной проводимости. Опиоидные анальгетики могут быть полными агонистами специфических опиоидных рецепторов, а именно m–рецепторов, смешанными агонист–анта­го­ни­ста­ми с противоположными эффектами на определенные подтипы рецепторов или час­тич­ны­ми m–агони­ста­ми.
Эффективность опиоидов при хронической неонкологической боли (ноцицептивной, и, в меньшей степени, невропатической) доказана в ряде контролируемых испытаний [3,8,14,16 и др.] и продемонстрирована с помощью мета–анализа испытаний с применением опиоидных анальгетиков [11].
Показания к назначению опиоидов при неонкологической боли достаточно узки. Опиоиды при неонкологической боли назначаются: 1) при тяжелых хронических болевых синдромах у больных с неэффективностью всей возможной неопиоидной анальгетический те­рапии; 2) больным с токсическими органными поражениями, возникшими от неопиоидной терапии; 3) при про­тивопоказаниях к неопиоидным анальгетикам (у боль­ных с почечной, печеночной недостаточностью, гастропатиями, высокой степенью кардиоваскулярного риска, бронхиальной астмой, с изменениями в крови и др.).
Все опиоидные агонисты обладают специфической способностью вызывать физическую и психическую зависимость и поэтому оцениваются как опасные лекар­ства или наркотики. Известно, что опиоидные анальгетики существенно различаются не только по механизмам взаимодействия с рецепторами эндогенной опиоидной системы, но и по наркогенному потенциалу, т.е. способности вызывать наркотическую зависимость [1]. С целью уменьшения неблагоприятных эф­фектов опиоидов постоянно разрабатываются новые препараты и новые способы введения опиоидов. В последние годы появились новые анальгетики, различающиеся по силе болеутоляющего эффекта и выраженности нежелательных реакций, в частности, по степени развития привыкания и пристрастия. Лучший профиль переносимости и безопасности у современных опиоидов объясняется тем, что в терапевтических дозах они обладают низкой аффинностью к опиатным ре­цеп­то­рам. Неко­то­рые из новых препаратов обладают на­столько низким наркогенным потенциалом, что не включены в списки нар­котических средств, а причислены к сильнодействующим препаратам. К ненаркотическим опиоидам отнесены трамадола гидрохлорид, буторфенола тартрат и налбуфин хлор. Разделение опиоидных анальгетиков на ненаркотические и наркотические (морфин и все остальные) важно в социальном плане, так как использование всех наркотических анальгетиков находится под строгим государственным контролем, предполагающим юридическую ответственность врачей и фармакологов.
Одной из проблем, связанных с длительным приемом наркотических анальгетиков, является развитие толерантности. Толерантность к опиоидам выражается в снижении терапевтического эффекта со временем, что требует постепенного повышения первоначально эффективной анальгетический дозы. Толерантность к анальгетическому действию наркотического анальгетика развивается довольно быстро и приводит к уменьшению продолжительности и качества аналгезии. Фак­то­ра­ми, приводящими к толерантности, могут быть особенности фармакокинетики (такие как нарушение распределения препарата или стимуляция образования ферментов) или фармакодинамики (изменение плотности рецепторов, их распределения и чувствительности). В последнее время появились работы, свидетельствующие об участии в развитии толерантности NMDA–ре­цепторов и оксида азота. Длительное лечение большими дозами опиоидов может быть небезопасным и малополезным, поэтому увеличение дозы должно быть очень веско обоснованным, в ином случае его следует избегать. При развитии толерантности иногда может быть полезной смена препарата, поскольку перекрестная толерантность к опиоидам не является полной. Поиск и исследование средств, препятствующих развитию толерантности к наркотическим анальгетикам, является одной из приоритетных задач фармакотерапии боли. Толе­рант­ность, физическая и психическая зависимость от наркотика являются главными опасными последствиями его длительного применения.
Физическая зависимость проявляется развитием симптомов отмены (абстиненции), когда пациент внезапно перестает получать препарат. Синдром отмены опиоидов включает боли во всем теле, диарею, “гусиную кожу”, потерю аппетита, нервозность и беспокойство, насморк, чихание, тремор, спастически боли в же­лудке, тошноту, бессонницу, потливость, зевоту, ас­те­нию, тахикардию и необъяснимую лихорадку. Боль­шин­ство опиоидных побочных эффектов, кроме “синдрома отмены”, могут быть устранены назначением селективных опиоидных антагонистов налоксона и налтрексона, (налоксон используется для парентерального введения, а налтрексон, длительнодействующий антагонист – для приема внутрь). При лечении опиоидами физическая зависимость тесно связана с толерант­ностью. При развитии толерантности, как правило, возникает и зависимость. Физическая зависимость проявляется в небольшой степени уже через неделю регулярного потребления опиоидов. Психологическая зависимость трактуется некоторыми авторами, как синоним привыкания, в то время как другие определяют ее, как сознательное стремление пациентов к приему лекарства (пристрастие) и их субъективное ощущение, что это обязательно восстановит их хорошее самочувствие. Привыкание – модель поведения, обусловленная употреблением лекарства, характеризующаяся постоянным или периодическим стремлением к повторному приему с компульсивным (принудительным) поиском препарата, непреодолимым вовлечением в процесс его добычи и употребления и с высокой степенью рецидивирующего течения. Привыкание не должно формироваться при правильном медицинском применении опиоидов. Проблема появляется, когда неправильно поставлен диагноз или когда опиоиды назначаются не по показаниям. Клиническая значимость развития зависимости – использование препарата не в терапевтических целях. При этом лекарство часто принимается в больших количествах в течение более длительного периода, использование его может продолжаться, несмотря на осложнения. Со­циаль­ное значение зависимости состоит в снижении профессиональной и оздоровительной активности, когда огромное время и усилия тратятся на доставание препарата. Лекар­ствен­ные зависимость, толерантность и привыкание могут быть главной проблемой при использовании опиоидов как для пациентов, так и для врачей и медперсонала.
По данным литературы, хронический болевой синдром, не ассоциированный с терминальной раковой болезнью, может быть успешно лечен опиоидами в стабильной дозе, с минимальным риском аддикции (зависимости), без нарушения когнитивных функций при использовании средних доз (при длительности курса лечения от нескольких недель до нескольких месяцев). В то же время известно, что риск развития привыкания при лечении опиоидами хронической неонкологической боли реален и случаи привыкания возникают. Однако потенциал привыкания опиоидов при нераковой хронической боли низкий. Считается, что пристрастие к наркотическим анальгетикам при правильном их использовании для лечения сильной боли развивается редко. Так, при лечении боли опиоидами в стационаре 11882 больных, развитие пристрастия было отмечено только у 4 [15].
В работе Mahowald M.L. и соавт., наблюдавших больных с патологией позвоночника (спондилолистез, спинальный стеноз, болезни межпозвонковых дисков и др.), получавших сильные опиоиды по поводу болевого синдрома в спине и прослеженных в течение 9 месяцев, признаки привыкания развились в 2% случаев. У большинства больных доза опиоидов оставалась стабильной, а увеличение дозы (в редких случаях) было связано с обострением заболевания позвоночника. Авторы делают вывод о том, что опиоидная терапия у больных с ортопедическими проблемами позвоночника является эффективной и безопасной [13].
В нашей стране действует сложная система контроля назначения и использования наркотических анальгетиков (включая трамадол и кодеин), что служит препятствием для адекватной опиоидной терапии сильной боли даже для онкологических больных [2], а при неонкологических хронических болевых синдромах они на практике не применяются вовсе. В то время как нормативная база для назначения опиоидов пациентам с хронической неонкологической болью в нашей стра­не су­ществует и в настоящее время определяется Приказом №110 от 12 февраля 2007 г. «О порядке на­зна­чения и вы­писывания лекарственных средств, изделий медицинского назначения и специализированных продуктов лечебного питания». Выписывание рецептов на наркотические средства льготным категориям больных с выраженным болевым синдромом неопухолевого генеза осуществляется лечащим врачом или врачом-специалистом по решению врачебной комиссии ЛПУ (Приложение №13 п. 2.4.2.). Назначение наркотических средств другим (нельготным) категориям больных при амбулаторном лечении производится лечащим врачом по решению врачебной комиссии (Приложение №12 п. 3.7.1.). Необходимо добавить, что многие врачи опасаются развития у пациентов зависимости от наркотика и психологически не приемлют его. Поэтому в настоящее время выбор средств лечения сильной неонкологической боли крайне ограничен, сильные опиоидные анальгетики врачи не выписывают, и больные превращаются в «узников комнаты», оставаясь наедине со своими проблемами. В то же время известно, что тканевые повреждения, приводящие к повреждениям ноцицептивных терминалей, ве­дут сначала к функциональной перестройке, а затем и к структурным (необратимым) изменениям в системе передачи боли. Если причина усиленной периферической импульсации сохраняется, феномен усиления боли возникает и в центральной нервной системе, что также поддерживает боль. В случае назначения недостаточной для устранения боли дозы анальгетика последняя сохраняется и начинает быстро нарастать за счет суммирования болевых стимулов и перевозбуждения проводящих боль нервных структур. В результате гипервозбудимости центральной и периферической нервной системы формируется трудно устранимый хронический болевой синдром. Поэтому сильные боли нужно лечить, при показаниях – опиоидами, но при этом хорошо знать особенности их применения с целью уменьшения риска развития нежелательных реакций.
Опиоиды имеют побочные действия, но не относятся к органотоксичным лекарствам. Обезболивание на основе традиционных опиоидов связано с такими по­боч­ными действиями, как тошнота, рвота, запоры, угнетение дыхания, седация. Повышенная чувствительность к опиоидам может проявляться в виде зуда, уртикарной сыпи или бронхоспазма. Серьезные побочные реакции, такие как серотониновый синдром, могут возникать, если фентанил, петидин или трамадол назначаются пациентам, получающим ингибиторы моноаминооксидазы, а именно меклобемид, фенелзин, транилципромин. Другие лекарственные средства с угнетающим влиянием на ЦНС, такие как седативные, снотворные, фенотиазины, анестетики и алкоголь, могут усиливать седативный и депрессивный эффекты опиоидов. Совместное применение опиоидов и антихолинергических препаратов может усилить риск запоров и/или задержки мочи.
Степень аналгезии, выраженность побочных действий и анальгетическая толерантность сильно варьируют среди пациентов с болью, поэтому лечение опиоидами подбирается индивидуально методом проб и ошибок. Если в начале лечения боль персистирует, а побочные реакции очень выражены, целесообразна замена (ротация) на другой опиоид. Иногда пациент плохо переносит один агонист m–рецепторов и без проблем принимает другой. Для адекватной ротации используют таблицы эквивалентных доз опиоидов.
В последние годы прилагаются большие усилия по оптимизации лечения опиоидами неонкологической боли. Разработан ряд рекомендаций по рациональному применению опиоидных анальгетиков, направленных на предупреждение неблагоприятных реакций, свойственных опиоидам. Большое значение для предупреждения привыкания и зависимости имеют разработанные программы выявления риска. Эти программы для выписывающих контролируемые лекарственные препараты определяют правила лечения больных опиоидами. Такие программы позволяют предупредить или выявлять ситуации, в которых может происходить нецелевое использование лекарства. Особое внимание уделяется прогнозированию возможного аберрантного (абузусного) поведения и зависимости [7,10,18]. Разрабо­тан целый ряд тестов и опросников для пациентов, позволяющих заподозрить возможное развитие этих осложнений. К факторам риска развития привыкания к опиоидам относятся пристрастие или проблемное поведение с лекарственными препаратами в анамнезе, семейный анамнез злоупотребления лекарствами, алкоголем; психические заболевания в семье, криминальные ситуации в анамнезе, особенно связанные с лекарствами, регулярный контакт с группами высокого риска, попадание в автомобильные аварии. Особенное внимание следует уделять больным с уже имеющейся алкогольной и/или лекарственной зависимостью, с хроническими болевыми синдромами, когда боль существует продолжительное время (мигрень, боль в пояснице, комплексные регионарные синдромы), и пациентам с хроническим панкреатитом и частыми почечными коликами. Эти состояния требуют хорошего взаимодействия между врачом общей практики и специалистами медицинских учреждений, оказывающими время от времени экстренную помощь пациентам, в том числе по поводу болей. Если факт злоупотребления каким–либо препаратом установлен, следует выяснить и ситуацию с приемом других медикаментов, поскольку в таких случаях характерна поливалентная зависимость. Необхо­ди­мо также учитывать, что среди аддитивных пациентов относительно много людей с психическими расстройствами: де­прес­сией, различными фобиями, деперсонализацией и др.
Например, одна из анкет, которая примерно в течение 5 минут заполняется перед осмотром врача, состоит всего из нескольких вопросов. Эти вопросы включают семейный и анамнез пациента в отношении употребления алкоголя и психических заболеваний, были ли сексуальные контакты до подросткового возраста, использовались ли запрещенные лекарства или препараты, выписываемые врачом на специальных бланках. Врач оценивает ответы в баллах, сумма которых отражает риск развития привыкания.
Проведение анкеты на практике среди 185 больных показало, что в группе низкого риска у 17 (94,4%) из 18 принимающих опиоиды не развилось аберрантного поведения. Напротив, в группе высокого риска у 40 (90,9%) из 44 больных аберрантное поведение развилось [18].
Опиоиды при ревматических болезнях могут значительно улучшить качество жизни пациентов, страдающих от сильной боли, но их применение требует особых мер предосторожности в отношении выбора конкретного опиата и выявления пациентов с высоким риском злоупотребления лекарствами.
В настоящее время за рубежом разработан стандартизованный подход к назначению опиоидов при длительном лечении хронической неонкологической боли. По возможности, к лечению опиоидами привлекают одного врача и одного фармацевта. При лечении опиоидами важно создание полного взаимопонимания между пациентом и врачом в отношении пользы и риска длительного использования опиоидов. Существенное значение имеет участие больного в процессе лечения (его права и обязанности). Ниже приводятся рекомендации для практических врачей, назначающих опиоидные анальгетики. Основное назначение этих рекоменда­ций – помочь врачу правильно и максимально безопасно применять наркотические препараты.
Основные этапы лечения опиоидами
хронической неонкологической боли
(с модификациями, по Сoluzzi с соавт. [9])
Этап 1. Обосновать показания для начала опиоидной терапии. Поскольку опиоиды назначаются при условии неэффективности адекватной терапии другими терапевтическими методами, необходимо уточнить диагноз основного заболевания и проводимую терапию, подтверждающие неэффективность предшествующей неопиоидной анальгетической терапии, изучить анамнез и ознакомиться с медицинскими документами (при необходимости сделать запрос в учреждение, где пациент лечился раньше).
Этап 2А. Выработка плана индивидуального лечения совместно с больным.
• Произвести тщательный осмотр больного, оценить выраженность боли и степень функциональной не­до­статочности и наметить схему начальной терапии опиоидами.
• Определить изменения настроения, нарушения сна, трудоспособность и уровень квалификации. Врач, назначающий опиоиды, должен хорошо знать психосоциальный статус больного.
Этап 2Б. Прогнозирование возможных осложнений и зависимости.
• Идентифицировать «красные флаги» возможного неадекватного отношения к лечению (аберрантного поведения). При выявлении этих флагов показана консультация нарколога. При высоком риске развития неадекватного поведения от лечения опиоидами целесообразно отказаться и обсудить альтернативные схемы лечения.
Этап 3. Опиоидная терапия.
• Необходимо ознакомить больного и членов его семьи с особенностями опиоидной терапии.
• Нужно объяснить, что проблемы толерантности, физической и психической зависимости – не самое главное в лечении опиоидами. Общими усилиями они могут быть предупреждены.
• Важно получить информированное согласие от больного на лечение опиоидами.
• Следует объяснить недопустимость нарушений врачебных рекомендаций и обсудить ситуации, которые приведут к прекращению лечения.
• Поставить реальные цели лечения и согласовать их с больным. Эти цели могут быть скромными, например, возможность жить с болью, уменьшение боли на 20% и улучшение сна и т.д. В зависимости от клинической ситуации возможно планирование и более значимого снижения боли, а также улучшение функции или качества жизни.
• Выбор начала терапии. Начинать рекомендуется с опиоидов короткого действия с последующим переходом на длительнодействующие. Наиболее целесообразно применение пролонгированных форм опиоидов (медленно высвобождающихся), а также пластырей и трансдермальных терапевтических систем.
• Для оптимального эффекта лечение следует начать с титрования – постепенного, медленного увеличения дозы.
• Следует тщательно мониторировать применение опиоидов пациентами. На фоне лечения проводится регулярный (ежемесячный в начале лечения) контроль статуса больного по наиболее важным параметрам – степень аналгезии, дневная активность, аберрантное поведение, побочные эффекты и т.д. Желательно использовать доступные способы оценки параметров (например, оценка боли по визуальной аналоговой шкале). При необходимости проводится коррекция целей и задач.
• Врач, применяющий в лечении пациентов опиоиды, должен распознавать и уметь лечить толерантность, синдром отмены, аномальное поведение, привыкание, завивисимость и псевдозависимость и другие неблагоприятные реакции.
• Обязательной является регистрация в медицинских документах всех этапов лечения опиоидами.
• Лечение опиоидами не должно рассматриваться как пожизненное.
В процессе лечения опиоидами могут возникнуть показания для прерывания лечения опиоидами или достигается возможность их отменить. Скорость отмены опиоида зависит от длительности приема препарата. Постепенное снижение дозы на 20% в сутки значительно снижает вероятность развития абстинентного синдрома. Если синдром отмены все же наступил, самым ра­зумным мероприятием является возобновление прие­ма небольших доз опиоидов. Другим вариантом мо­жет быть использование бензодиазепинов и клонидина. В трудных случаях необходима консультация нар­колога.
Опиоиды высокоэффективны при лечении сильных болевых синдромов неонкологической природы. Од­на­ко их применение в практике врачей общего профиля связано с рядом проблем: малая доступность препаратов, жесткие меры контроля и др. Эти проблемы носят социальный характер, и их решение не зависит от лечащего врача. Проблемы практического врача более узкие и конкретные. Главные терапевтические проблемы применения наркотических анальгетиков в широкой практике – прогнозирование возможных осложнений терапии и необходимость тщательного мониторинга. Как показывает обширный клинический опыт, в настоящее время возможна плановая профилактика, диагностика, предупреждение и лечение осложнений, возникающих при лечении опиоидами. Грамотное использование наркотических анальгетиков по строгим медицинским показаниям позволяет оказать адекватную помощь тяжелым больным с сильной неонкологической болью.

Литература
1. Осипова Н.А., Новиков Г.А., Прохоров Б.М. Хронический болевой синдром в онкологии. М.:Медицина, 1998, 178 с.
2. Чиссов В.И., Осипова Н.А. Наркотические аналгетики в онкологии и проблема их доступности для пациентов // В сб. докл. Всеросс. Конф. «Производство и обращение наркотических лекарственных средств в России. Проблемы и перспективы» М., 2001, с. 37–39.
3. Allan L., Hays H., Jensen N.H. e.a. Randomized crossover trail of transdermal fentanyl and sustained release oral morphine for treating chronic noncancer pain .BMJ, 2001,v.322.–p.1154–1158.
4. Altman E.M., Bennet J.S., Daugherty A. e.a. Use of nonsteroidal anti–inflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association // Circulation 2007.–v.115.–p.1634–1642.
5. American Academy of Pain Medicine, American Pain Society, American Society of Addiction Medicine. Public policy statement on the rights and responsibilities of healthcare professionals in the use of opioids for treatment of pain.2004,URL: //www.ampainsoc.org/advocacy/rights.htm.
6. Breivik H., Colett B., Ventafridda V. e.a. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment // Eur.J.Pain., 2006, v.10.–p. 287–333.
7. Butler S.F., Budman S.H., Fernandez K., Jamison R.N. Validation of a screener and opioid assessment measure for patients with chronic pain. Pain 2004.–v.112 .–N 1–2.–p.65–75.
8. Caldwell J.R., Hale M.E., Boyd R.E. e.a. Treatment of osteoarthritis pain with controlled release oxycodone or fixed combination oxycodone plus acetaminophen added to nonsteroidal antiinflammatory drugs: a double blind, randomized, multicenter, placebo controlled trial //J Rheumatol. 1999,v.26.–n4.–p.862–869.
9. F.Coluzzi, M.Pappagallo Opioid therapy for chronic noncancer pain: practice quidelines for initiation and maintenance of therapy // Minerva Anestesiol, 2005; v.71.–p.425–433.
10. Center for Substance Abuse Treatment.Pain Management Without Psychological Dependence: A Guide for Healthcare Providers. Substance Abuse in Brief Fact Sheet Summer 2006, Volume 4, Issue 1.
11. Furlan AD, JA. Sandoval, Angela Mailis–Gagnon and Eldon Tunks // Opioids for chronic noncancer pain: a meta–analysis of effectiveness and side effects// CMAJ , 2006.–v.174.–p11.
12. Kalso E., Allan L., Dellemijn P.L.I. e.a. Recommendations for using opioids in chronic non–cancer pain// Eur. J.Pain, 2003.–v7.–p. 381–386.
13. Mahowald M.L., Singh J.A., Majeski P. Opioid use by patients in an orthopedics spine clinic // Arthr. Rheum, 2005.–v.52.–p.312–321.
14. Peloso P.M., Bellamy N., Bensen W. e.a. Double blind randomized placebo controlled trail of controlled release codeine in treatment of osteoarthritis of the hip and knee // J.Rheumatol, 2000.–v.27.–p.764–771.
15. Porter J., Jick H. Addiction rare in patients treated with narcotics (letter) N.Engl.J.Ved., 1980, v.302.–p.123.
16. Roth S.H., Reder R. The role of opioids in the treatment of osteoarthritis // Resident Staff Physician. 1998.–v.44.–p.31–36.
17. Simpson K. Opioids for persistent non–cancer pain : recommendations for clinical practice // Br J Anaesth. 2004.–v.92.–p.326–328.
18. Webster L.R., Webster R.M. Predicting aberrant behaviors in opioid–treated patients: preliminary validation of the Opioid Risk Tool // Pain Med 2005; v.6.–N6.–p.432–442.