Бронхиальная астма и заболевания полости носа и околоносовых пазух: единство патологических процессов в дыхательной системе

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №18 от 10.10.2015 стр. 1132-1136
Рубрика: Болезни дыхательных путей

Для цитирования: Чичкова Н.В. Бронхиальная астма и заболевания полости носа и околоносовых пазух: единство патологических процессов в дыхательной системе // РМЖ. 2015. №18. С. 1132-1136

В последние годы большое внимание уделяется влиянию коморбидной патологии на течение бронхиальной астмы (БА). Среди заболеваний, часто сопутствующих БА, особо выделяют гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), нарушение жирового обмена, курение табака, респираторные инфекции, дисгормональные нарушения. Однако наиболее важная роль среди сопутствующей БА патологии принадлежит заболеваниям верхних дыхательных путей (ДП), в частности, аллергическому риниту (АР) и полипозному риносинуситу (ПРС). Это определяется высокой частотой указанных заболеваний у пациентов с БА, а также их влиянием на достижение контроля БА. По данным различных эпидемиологических исследований, более чем 85% больных БА страдают АР, а у 10–40% больных АР диагностируют БА [1–3].

Между тем данные о частоте встречаемости БА и ПРС неоднородны: у 45–76% больных ПРС диагностируют БА, из них у 14% пациентов выявляется непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [4, 5]. Обнаружена четкая связь развития ПРС у больных БА по мере увеличения возраста. Так, отмечено, что у больных БА старше 40 лет ПРС встречается в 4 раза чаще, чем у пациентов до 40 лет (12,4% против 3,1%) [6].
Первая работа, посвященная проблеме взаимосвязи патологических изменений верхних и нижних ДП, была опубликована в 1844 г. v. Herc. В 1871 г. F. Vоltolini отметил прекращение приступов удушья у нескольких больных БА после удаления полипов носа и высказал предположение о том, что полипозные разрастания оказывают рефлекторное влияние на бронхиальное дерево, проявляющееся спазмом гладких мышц бронхов.
Формы взаимосвязи заболеваний верхних и нижних ДП могут быть разными. Возможность каналикулярного и лимфогематогенного путей инфицирования бронхов и легких при патологии полости носа (ПН) и околоносовых пазух (ОНП) приводит к развитию многих заболеваний дыхательной системы. Принято считать, что дыхательная система функционально разделена на проводящую систему и систему газообмена. Проводящая система анатомически представлена ПН, гортанью, трахеей и бронхами, она обеспечивает продвижение воздуха к респираторным бронхиолам и альвеолам, где и происходят процессы газообмена [7]. Нос, будучи начальным отделом дыхательной системы, выполняет несколько важных функций: дыхательную, защитную, обонятельную; в ПН осуществляются согревание и увлажнение поступающего воздуха. Если дыхание осуществляется через рот, то сопротивление воздушному потоку ослабляется, что приводит к исчезновению разницы между отрицательным и положительным давлением в грудной и брюшной полостях, необходимой для нормального функционирования сердечно-сосудистой системы. При дыхании через рот вентиляция легких уменьшается на 25–30%, что в значительной степени влияет на насыщение крови кислородом и углекислым газом [8].

Слизистая оболочка (СО) ПН представлена многорядным реснитчатым эпителием, который участвует в удалении инородных частиц и последующей их инактивации. Реснитчатый эпителий с бокаловидными, промежуточными и базальными клетками в трахее и бронхах, а также слизистый секрет участвуют в «очищении» ДП, обеспечивая мукоцилиарный транспорт. В состав слизи, вырабатываемой клетками СО ПН и бронхов, входят иммуноглобулины (Ig) А, М, G, Е, ферменты: лизоцим, лактоферрин, фибронектин, а также интерфероны. Следует отметить, что Ig секретируются плазматическими клетками и представлены в слизи ПН преимущественно секреторным IgA, который предотвращает микробное насыщение СО, усиливает фагоцитоз, активно участвует в формировании иммунного ответа, а также потенцирует антибактериальные эффекты лизоцима и лактоферрина. В противомикробной защите дистальных отделов бронхиального дерева участвует главным образом IgG. Основные эффекты IgG — опсонизация и взаимодействие с компонентами комплемента. Опсонизация ускоряет фагоцитоз микробов при связывании IgG с Fc-рецепторами на поверхности нейтрофилов, моноцитов, макрофагов и естественных киллеров [8, 9].
Главным отличием в строении СО ПН и бронхов является наличие гладкомышечных клеток в эпителиальной выстилке СО бронхов. Вместе с тем следует отметить, что способность к терморегуляции и кондиционированию воздуха в ПН обусловлена особенностями кровоснабжения СО. В толще СО носовых раковин имеются пещеристые сплетения — кавернозные тела, являющиеся варикозно-расширенными венозными образованиями, имеющими мышечную стенку, благодаря чему они могут изменяться в объеме. Такие образования отсутствуют в нижних ДП.

Иннервация носа и бронхов осуществляется при участии чувствительной и вегетативной нервной системы. Чувствительная иннервация носа представлена окончаниями тройничного, глазного, обонятельного и верхнечелюстного нервов. Вегетативная иннервация осуществляется симпатическим и парасимпатическим фрагментами. Парасимпатические волокна иннервируют железы, симпатические волокна контролируют кровоток в сосудистом русле СО носа. Помимо холинергической и адренергической передачи в СО ПН обнаружено большое количество нейропептидов (вазоактивный интестинальный пептид, нейрокинин, А, нейропептид Y, субстанция P и др.) [10]. Механическое, химическое или иное раздражение СО ПН приводят к усилению рефлекторных реакций, результатом которых является возникновение чихания и выделений из носа. Показано также, что раздражение волокон тройничного нерва может вызывать мощный респираторный и кардиоваскулярный ответ, включающий в себя ларингоспазм, брадикардию и апноэ.

В бронхах представлен преимущественно парасимпатический фрагмент вегетативной нервной системы (ветви блуждающего нерва), контролирующий тонус гладкой мускулатуры бронхов, выделение бронхиальной слизи и кровоток. Значимую роль в регуляции тонуса бронхов играют нейропептиды СО бронхов, обладающие как бронхоспазмолитическим, так и бронхоспазмогенным эффектами. Показано также, что воспаление СО ПН и бронхов сопровождается формированием гиперреактивности. Симпатическая регуляция тонуса бронхов осуществляется при участии неиннервируемых β2-адренорецепторов [7].
В течение многих лет обсуждается вопрос о существовании сложного нервно-рефлекторного механизма — назобронхиального рефлекса у пациентов с БА и поражением ПН и ОНП. Этот рефлекс был обнаружен у животных и описан J. Kaufmann в конце 1960-х гг. [11]. Было показано повышение сопротивления нижних ДП в течение 10 мин после ингаляции через нос раствора натрия хлорида. Опубликованные в 1971 г. результаты исследования J. Hoehne и C. Reed [12], проведенного у больных БА, свидетельствуют о повышении бронхиального сопротивления в ответ на назальную провокацию аллергеном, что подтверждает существование назобронхиального рефлекса у больных БА. Однако последующие наблюдения показали, что после назальной провокации аллергеном значимое снижение легочной функции отмечено через 6 ч, что соответствовало поздней фазе аллергической реакции [13, 14]. Было высказано предположение о том, что указанные изменения в большей степени связаны с системной аллергической реакцией на аллерген и не являются отражением существования назобронхиального рефлекса. Вместе с тем B. Undem et al. обнаружили, что механическое или химическое раздражение рецепторов ПН может приводить к развитию удушья, возникновению кашля или бронхоспазма у больных БА [15].
Большинство пациентов с АР демонстрируют повышенную бронхиальную реактивность при проведении провокационного теста с метахолином или гистамином, особенно в период цветения растений. Степень бронхиальной реактивности у пациентов с АР значимо меньше, чем у больных БА, но и достоверно выше, чем у здоровых добровольцев [14–16].

Сходные иммунные реакции развиваются в различных отделах дыхательной системы с участием медиаторов воспаления и цитокинов, а также макрофагов, эозинофилов, тучных клеток, Т-лимфоцитов, что формирует особый иммунный ответ в дыхательной системе. Многочисленные триггерные воздействия на дыхательную систему определяют ее повреждение на различных уровнях. Среди них — вирусы и бактерии, различные аллергены, продукты горения табака, повреждающие факторы внешней среды. Воспаление, развивающееся в верхних и нижних ДП, приводит к уменьшению их просвета, увеличению количества назального и бронхиального секрета, формированию гиперреактивности. Несмотря на то, что результатом воспаления является уменьшение просвета ДП, механизмы, реализующие его, неодинаковы в верхних и нижних ДП. Так, в ПН это обусловлено переполнением кавернозных синусов, а в бронхах — спазмом гладкой мускулатуры. Хроническое воспаление приводит к структурным изменениям как в ПН, так и в бронхах, однако процессы ремоделирования в большей степени характерны для нижних ДП [17].
Таким образом, появление новых данных о сходстве и различии строения СО ПН и бронхиального дерева, кровоснабжения, нервной регуляции, иммунных реакциях, сходных триггерных механизмах формирования воспалительной реакции подтверждают концепцию «единой дыхательной системы». В 2001 г. впервые была принята (последняя редакция — в 2010 г.) программа Всемирной организации здравоохранения «Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму»; (Allergiс Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA)), в которой подчеркивается общность патологических процессов, развивающихся в дыхательной системе при БА и АР, определена необходимость тщательного обследования больных для выявления как БА, так и АР [18]. Пульмонологи рассматривают АР как фактор риска развития БА, что нашло свое отражение в новой редакции программы «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы»; пересмотра 2014 г. (Global Strategy for Asthma management and prevention (GINA)) [1]. Таким образом, и пульмонологи, и оториноларингологи определяют стратегию комбинированного лечения БА и заболеваний верхних ДП как единственно эффективную для ведения данной категории больных [18–21].
Следует отметить также, что в настоящее время АР рассматривается как фактор риска развития БА, в том числе неконтролируемой [1, 22].
В пользу указанного положения свидетельствуют результаты многочисленных исследований, в которых прослежена очевидная корреляция наличия АР и тяжести течения БА [23, 24]. Результаты длительного наблюдения (в течение 23 лет), полученные W. Greisner et al., показали существование более тяжелого течения АР у пациентов с сопутствующей БА [25].

Сочетание БА и ПРС также характеризуется клинически более тяжелым течением БА. Показано, что ПРС является фактором риска формирования тяжелой, плохо контролируемой БА. Этим пациентам чаще необходимы госпитализации в связи с обострением БА, а лечение обострения БА требует более длительного времени [4, 6, 26]. В большинстве случаев у пациентов с БА и ПРС обнаруживают непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВП, что позволяет диагностировать у них так называемую аспириновую триаду. Имеются данные о том, что непереносимость НПВП у больных с аспириновой триадой всегда развивается на фоне хронического воспаления верхних и нижних ДП [26]. В последние годы в зарубежной литературе используется термин «aspirin-exacerbated respiratory disease» (AERD) — заболевание органов дыхания, обостряющееся после приема ацетилсалициловой кислоты, или аспирин-индуцированное респираторное заболевание, что подтверждает патогенетическую взаимосвязь БА и ПРС [6, 27]. Среди больных тяжелой гормонально зависимой БА более 40% пациентов имеют аспириновую триаду. Полагают, что аспириновой триадой страдают люди среднего возраста, чаще женщины с хроническим риносинуситом в анамнезе [26].
Дополнительным подтверждением связи и взаимного влияния патологических процессов в верхних и нижних отделах дыхательной системы являются сведения об эффективности ряда лекарственных средств у больных БА с сочетанным поражением ПН и ОНП. Современные клинические рекомендации по ведению больных БА четко определяют задачи лечения: достижение и поддержание контроля над симптомами болезни; минимизация риска обострения болезни и развития необратимой бронхиальной обструкции, а также предотвращение нежелательных эффектов противоастматической терапии [1, 19, 20]. С учетом значимого влияния на течение БА сопутствующих АР и ПРС восстановление нормального носового дыхания с контролем воспалительных реакций в ПН и ОНП является необходимым условием успешной терапии БА. В связи с этим в настоящее время доказано, что единый подход к терапии обоих заболеваний определяет успешный результат лечения как БА, так и АР и ПРС. Несмотря на то, что имеются определенные особенности лечения каждого заболевания, основные группы противовоспалительных лекарственных средств для лечения БА, АР и ПРС представлены глюкокортикостероидами (ГКС) (для ингаляционного и интраназального применения), антилейко­триеновыми препаратами, кромонами, моноклональными антителами к IgE [1, 4, 18–20].
В течение многих лет в Первом МГМУ им. И. М. Сеченова проводится совместная научная и лечебная работа, осуществляемая сотрудниками факультетской терапевтической клиники им. В. Н. Виноградова и клиники болезней уха, горла и носа по изучению взаимовлияния верхних и нижних ДП у больных БА, ХОБЛ, хроническим бронхитом (проф. С. И. Овчаренко, академик РАМН Ю. М. Овчинников, проф. Н. П. Константинова, проф. Н. В. Чичкова, проф. А. С. Лопатин и др.).

В 2012 г. закончено исследование, в которое были включены 411 больных БА с заболеваниями ПН и ОНП, находившихся на лечении в клинике им. В. Н. Виноградова [28]. Оториноларингологическое обследование, проведенное на базе клиники болезней уха, горла и носа, выявило у 251 (61,1%) больного АР, а у 160 пациентов (38,9%) — ПРС (рис. 1). Сравнительный анализ характера поражения ПН и ОНП у больных БА различной степени тяжести показал отчетливую связь между тяжестью течения БА и тяжестью поражения ПН и ОНП. Так, АР достоверно чаще (p<0,001) диагностирован у больных легкой БА — 90 пациентов (78,2%), ПРС — у пациентов со среднетяжелым (47,9%) и тяжелым (41,2%) течением БА (рис. 2).
Проводилось развернутое клиническое, оториноларингологическое, иммунологическое и рентгенологическое обследование всех больных с целью выявления у них особенностей клинического течения БА, ранней диагностики сопутствующих заболеваний ПН и ОНП и определения тактики их лечения в стационаре и при последующем амбулаторном наблюдении. Обследование позволило разработать алгоритм оценки состояния больного БА, включающий в себя пульмонологический и оториноларингологический фрагменты, которые должны оцениваться одновременно (рис. 3).

Предложенный подход к обследованию пациентов с БА позволяет диагностировать сопутствующие заболевания ПН и ОНП, оценить их тяжесть уже при первом обращении больного в клинику и начать комплексное лечение.
Стационарный этап лечения БА осуществляли в соответствии с национальными и международными клиническими рекомендациями [19, 28], причем целями последнего были купирование обострения БА и подбор адекватной противовоспалительной терапии для амбулаторного периода наблюдения. Вместе с тем уже при первичной госпитализации после оториноларингологического обследования больным было начато лечение сопутствующих заболеваний ПН и ОНП в соответствии с клиническими рекомендациями по ведению больных АР и ПРС [4, 18]. Консервативная терапия АР включала в себя применение интраназальных ГКС (ИнГКС) в дозах 200–400 мкг/сут (беклометазона дипропионат, мометазона фуроат) у 172 (68,5%) пациентов (табл. 1). Лечение было начато в стационаре и продолжено в течение 1–3 мес. после госпитализации, при ухудшении состояния больным возобновляли курс лекарственной терапии. В качестве дополнительных противовоспалительных лекарственных средств в лечении БА и АР или ПРС 74 пациентам, большинство из которых имели непереносимость НПВП, применяли антагонисты лейкотриеновых рецепторов — зафирлукаст (40 мг/сут) и монтелукаст (10 мг/сут). Длительность применения этих препаратов составила не менее 6 мес.
Наиболее сложной проблемой ведения больных БА является лечение сопутствующего ПРС. Результаты настоящей работы свидетельствуют о том, что ПРС преимущественно сочетается с БА среднетяжелого и тяжелого течения, в связи с этим хирургические методы лечения ПРС не являются приоритетными у данной категории больных. Консервативная терапия включала в себя применение ИнГКС всем 160 больным БА и ПРС. Использовали беклометазона дипропионат в дозе 600 мкг/сут или мометазона фуроат 400 мкг/сут. В комплексную терапию БА и ПРС у 20% пациентов заболевания были включены антагонисты лейкотриеновых рецепторов (табл. 1). Курс лечения составлял не менее 6 мес.

Вместе с тем у части больных были обнаружены абсолютные показания к проведению оперативного вмешательства. Среди них — наличие обтурирующих полипов при неэффективности проводимой ранее консервативной терапии; полипозно-гнойное поражение ОНП, а также значимые аномалии строения анатомических структур ПН, резко затрудняющие носовое дыхание. Из 160 наблюдаемых пациентов 67 (41,9%) для восстановления нормального носового дыхания были выполнены различные хирургические вмешательства (табл. 2).
Возможность проведения оперативного лечения и тактику предоперационной подготовки определяли совместно пульмонологи и оториноларингологи. Противопоказаниями к хирургическому лечению ПРС являлись: обострение БА, наличие других соматических заболеваний в стадии декомпенсации, а также период цветения растений и последующие 1–2 мес. при наличии у больного поллиноза. В связи с тем, что ринобронхиальный рефлекс у больных БА определяет возможность развития тяжелого обострения БА во время операции и в раннем послеоперационном периоде, оперативное вмешательство проводили лишь в случае стабильного контролируемого течения БА.
Предоперационную подготовку осуществляли всем больным, она включала в себя назначение системных ГКС коротким курсом за 3 дня до планируемого оперативного вмешательства и в течение последующих 3-х дней с последующей полной отменой препарата. Назначение системных ГКС в предоперационном периоде приводило к значимому уменьшению отечности СО носа, размера полипов и, в связи с этим, сокращению объема планируемого оперативного вмешательства. Продолжение лечения системными ГКС в течение 3-х дней после операции было обусловлено необходимостью проведения различных манипуляций в ПН, что, в свою очередь, также могло привести к тяжелому обострению БА. Схема лечения включала в себя дексаметазон (8–16 мг/сут в/в капельно) либо преднизолон (20–25 мг/сут внутрь) в течение 3-х дней до операции и 3-х дней после оперативного вмешательства с последующей полной отменой препарата. Подобная тактика ведения больных БА и ПРС позволила избежать ухудшения течения БА у всех оперированных больных.
С учетом возможности частых рецидивов полипозных разрастаний в ПН и ОНП всем больным, перенесшим оперативное вмешательство, были назначены ИнГКС. Длительность терапии составляла не менее 6 мес., применяли беклометазона дипропионат (600 мкг/сут) или мометазона фуроат (400 мкг/сут).

После выписки больных из стационара на фоне комплексной терапии БА и сопутствующих заболеваний ПН и ОНП осуществляли динамическое наблюдение пациентов в течение последующих 3-х лет с оценкой конечных точек исследования: количества обострений БА, требовавших госпитализации, а также количества хирургических вмешательств по поводу ПРС.
На фоне комплексной терапии по поводу БА и сочетанного АР или ПРС отмечено статистически значимое уменьшение количества обострений БА у больных в течение 3-х лет наблюдения (рис. 4). Также на фоне консервативного лечения получен отчетливый положительный эффект у больных БА и ПРС. В последующие 3 года наблюдения количество оперативных вмешательств, выполненных по поводу ПРС, достоверно снизилось (рис. 5).
Таким образом, исследование подтвердило тесную взаимосвязь патологических изменений верхних и нижних ДП у больных БА с сопутствующими АР и ПРС, что определяет необходимость комплексного подхода к обследованию и лечению данной категории пациентов с участием пульмонологов и оториноларингологов. Предложенная тактика стационарного лечения и длительного амбулаторного наблюдения позволяет значимо уменьшить фактор негативного влияния сопутствующих АР и ПРС на формирование тяжелого течения БА, a также добиться контроля над заболеванием.


Литература
1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Workshop Report (updated 2014). www.ginasthma.org.
2. Boulet L.-P., Boulay M.-E. Asthma-related comorbidities // Expert Rev Respir Med. 2011.Vol. 5 (3). P. 377–393.
3. Hayden M.L. Allergic rhinitis: diagnosis, treatment, and its effect on asthma // J Asthma Allergy educators. 2010. Vol. 1 (1). P. 8–11.
4. Fokkens W.L., Lund V., Mullol J. et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps – EPOS 2012 // Rhinology 2012. Vol. 50 (suppl. 23). P. 1–299.
5. Cindi G., Muluk N.B., Cobanoglu B. et al. Nasobronchial interaction // World J Clin Cases. 2015. Vol. (6). P. 499–503.
6. Kowalski M. L., Asero R., Bavbek S. et al. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Allergy. 2013. Vol. 68 (10). P. 1219–1232.
7. Wallaert B., Chanez P., Gordard P. The nose and lung diseases // Eur Resp Monograph 2001. Vol. 6 (18). P. 1–183.
8. Пискунов Г.З., Пискунов С.З. Клиническая ринология: Руководство для врачей. М., 2006. 205 с.
9. Порядин Г.В. Молекулярные и клеточные механизмы иммунопатологии (состояние и перспективы развития исследований). Актовая речь. М., 2008. 48 с.
10. Baraoody F.M. How nasal function influences the eyes, ears, sinuses and lungs // Proc Am Thorac Soc. 2011. Vol. 8 (1). P. 53–61.
11. Kaufman J., Wright G. The effect of nasal and nasopharyngeal irritation on airway resistance in man // Am Rev Respir Dis. 1969. Vol. 100. P. 626–630.
12. Hoehne J.Y., Reed C.E. Where is the allergic reaction in ragweed asthma? // J Allergy Clin Immunol. 1971. Vol. 48 (1). P. 36–39.
13. Braunstahl G-J., Overbeek S., KleinJan A. et al. Nasal allergen provocation induces adhesion molecules expression and tissue eosinophilia in upper and lower airways. // J Allergy Clin Immunol. 2001. Vol. 3 (107). P. 469–476.
14. Corren J., Adinoff A., Irvin C. Changes in bronchial responsiveness following nasal provocation with allergen // J Allergy Clin Immunol. 1992. Vol. 89 (2). P. 611–618.
15. Undem B.J., McAlexander M., Hunter D.D. Neurobiology of the upper and lower airways // Allergy. 1999. Vol. 54 (suppl. 57). P. 81–93.
16. Shaaban R., Zureik M., Soussan D. et al. Allergic rhinitis and onset of bronchial hyperresponsiveness: A population-based study // Am J Resp Crit Care Med. 2007. Vol. 176 (7). P. 659–666.
17. Watelet J-B., Van Zele T., Gjomarkaj M. et al. Tissue remodeling in upper airways: where is the link with lower airway remodeling? // Allergy. 2006. Vol. 61 (11). P. 1249–1258.
18. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA). www.whiar.org.
19. Бронхиальная астма: Клинические рекомендации / под ред. А.Г. Чучалина. М., 2008. 224 с.
20. Федеральные рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. М., 2013.
21. Baldacci S., Maio S., Simoni M. et al. The ARGA study with general practitioners: impact of medical education on asthma/rhinitis management // Respir Med. 2012. Vol. 106 (6). Р. 777–785.
22. Bush A., Zar H.J.. WHO universal definition of severe asthma // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011. Vol. 11 (2). Р. 115–121.
23. Cazzola M., Calzetta L., Bettoncelli G. et al. Asthma and comorbid medical illness // Eur Resp J. 2011. Vol. 38 (1). Р. 42–49.
24. Bousquet J., Schunemann H.J., Samolinski B. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA): Achievements in 10 years and future needs // J Allergy Clin Immunol. 2012. Vol. 130. P. 1049–1062.
25. Greisner W.A., Settipane R.G, Settipane G.A. The course of asthma parallels that of allergic rhinitis: a 23-year follow-up study of college students // Allergy Asthma Proc. 2000.Vol. 21 (6). Р. 371–376.
26. Бондарева Г.П. Астматическая триада. Клинико-иммунологическая характеристика. Пути формирования. Терапевтические подходы: Дисс. … докт. мед. наук. М., 2009. 270 с.
27. Фисенко В.П., Чичкова Н.В. Лейкотриены: участие в патогенезе аллергического ринита, бронхиальной астмы и возможности фармакологического воздействия // Врач. 2007. № 10. С. 14–19.
28. Чичкова Н.В. Бронхиальная астма у пациентов с заболеваниями полости носа и околоносовых пазух: клиническое течение, принципы диагностики и лечения: Дисс. … докт. мед. наук. М., 2012. 277 с.
29. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Workshop Report (updated 2009). www.ginasthma.org.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak