Бронхиальная астма: современные вопросы базисной терапии (в помощь практическому врачу)

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №18 от 17.09.2015 стр. 1074-1079
Рубрика: Болезни дыхательных путей

Для цитирования: Лещенко И.В., Эсаулова Н.А. Бронхиальная астма: современные вопросы базисной терапии (в помощь практическому врачу) // РМЖ. 2015. №18. С. 1074-1079
Для цитирования. Лещенко И.В., Эсаулова Н.А. Бронхиальная астма: современные вопросы базисной терапии (в помощь практическому врачу) // РМЖ. 2015. № 18. С. 1074–1079.

В настоящее время имеются многочисленные отечественные и зарубежные публикации, посвященные бронхиальной астме (БА), оценке тяжести заболевания и медикаментозной терапии.
БА можно успешно лечить, поэтому почти все больные могут:
– предотвратить беспокоящие симптомы заболевания;
– предотвратить серьезные обострения;
– использовать редко или совсем не использовать средства скорой медицинской помощи;
– вести полноценную, физически активную жизнь;
– иметь нормальную (или почти нормальную) функцию легких.
Основополагающими документами, в которых изложено, как проводить диагностику, лечение и профилактику заболевания, являются современные международные руководства и Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению БА [1, 2]. В соответствии с рекомендациями Global Initiative for Asthma (GINA) [1], объем базисной терапии БА зависит прежде всего от уровня контроля заболевания. Критерии контроля БА довольно просты для понимания и врачом, и пациентом и включают:
– выраженность хронических симптомов, в т. ч. ночных минимальных (в идеале – симптомы отсутствуют);
– обострения минимальны (редки);
– потребность в неотложной помощи отсутствует;
– использование b2-агонистов короткого действия «по потребности» – минимальное (в идеале – отсутствует);
– ограничения активности, в т. ч. физической, нет.
Даже одного признака степени тяжести достаточно для того, чтобы отнести пациента с БА к группе с частичным контролем или его отсутствием (табл. 1).
Опрос с использованием балльной оценки симптомов по опросникам Asthma Control Test (ACT) и Asthma Control Questionnaire (ACQ) является более чувствительным при оценке изменения уровня контроля симптомов БА [3, 4]. Весьма полезным для практического врача является опросник по контролю симптомов БА и риска обострений (ACQ), который представлен в таблицах 2 и 3 [4].
Цели лечения БА заключаются в достижении контроля заболевания, предотвращении обострений и побочных эффектов действия лекарственной терапии, улучшении качества жизни.
Факторы риска (триггеры) обострений или приступов БА:
– аллергены;
– табачный дым;
– вирусные инфекции;
– поллютанты;
– пищевые добавки;
– профессиональные вредности;
– физическая нагрузка;
– смех;
– холодный воздух;
– лекарственные препараты.
К независимым от триггерных влияний факторам риска обострений БА относятся анамнестические данные о госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии или интубация в связи с острой дыхательной недостаточностью на фоне обострения БА, а также одно или в более тяжелой форме обострение за 12 мес. [5, 6].

С целью предотвращения обострений БА особое внимание следует обратить на факторы риска, влияние которых можно уменьшить в результате врачебного вмешательства. К ним относят:
– неконтролируемые симптомы БА [7];
– прием более 200 доз (один ингалятор) короткодействующего бронходилататора (КДБД) в месяц, т. е. частое использование средств скорой помощи [8];
– применение неадекватных доз ингаляционных глюкокортикоидов (ИГК), например, в случае если пациенту они ранее не назначались или были рекомендованы в необоснованно низких дозах [9];
– недостаточный объем терапии ИГК из-за низкой приверженности к лечению [9];
– нарушение техники ингаляций [10];
– уменьшение объема форсированного выдоха в 1 с (ОФВ1), особенно до 60% от должных показателей [11];
– серьезные психологические или социально-экономические проблемы [11];
– воздействие внешних факторов (например, табачный дым [11]);
– контакт с аллергенами при наличии сенсибилизации [11];
– сопутствующие заболевания, такие как ожирение, риносинусит, подтвержденная непереносимость компонентов пищи;
– эозинофилия в крови или мокроте [9, 12];
– беременность [13].
При неправильном выборе терапии или недостаточной комплаентности больного возможно развитие побочных местных и системных эффектов от приема следующих препаратов [14], таких как:
– бронходилататоры, которые при бесконтрольном использовании могут вызывать тремор, тахикардию [15]. Их применение в превышенных дозах, особенно при гипоксемии, приводит к риску аритмических осложнений, нарушению обмена глюкозы, снижению уровня калия в сыворотке крови [15, 16], десенситизации b2–рецепторов, повышению риска внезапной смерти [1];
– ИГК, применение которых в высокой суточной дозе, а также неправильная техника ингаляций могут привести к локальным нежелательным явлениям (НЯ);
– системные глюкокортикоиды (СГК), которые при частом применении (один и более курсов в течение года) увеличивают риск формирования остеопороза [5], генерализации вирусных инфекций, асептического некроза головки бедренной кости, приводят к нарушению обмена глюкозы, повышают вероятность увеличения массы тела (ожирения) и образования пептических язв [5].
Назначение базисной терапии в соответствии с уровнем контроля БА способствует:
– уменьшению частоты обострений этого заболевания;
– минимизации побочных эффектов действия лекарств;
– сокращению потребности пациентов с БА в экстренной помощи;
– числа обращений к врачу и госпитализаций;
– прямых расходов на БА.
Выбор препаратов для базисной терапии БА осуществляется на основании доказательных данных об эффективности и безопасности препаратов, а также с учетом доступности и стоимости лечения. При недостаточном контроле БА необходимо выявить причины, из-за которых он отсутствует, и, при необходимости, изменить базисную терапию (ступень вверх) с учетом индивидуальных потребностей пациента.
Одной из важнейших задач, которая стоит перед врачом, является определение объема стартовой базисной терапии и объема лекарственной терапии у больных БА, получающих базисную терапию.
При назначении стартовой базисной терапии больным БА рекомендуется руководствоваться следующими принципами:
• Пациент не нуждается в базисной терапии, если он отмечает симптомы БА или потребность в КДБД реже 2 р./мес., у него отсутствуют факторы риска обострений заболевания или само обострение БА в течение последнего года (уровень доказательности D).
• Низкие дозы ИГК показаны пациентам с нечастыми симптомами БА (реже 2 р./мес.) при наличии одного или более факторов риска обострений БА (уровень доказательности D).
• Низкие дозы ИГК назначаются, если симптомы астмы или потребность в КДБД возникают реже 2 р./нед., но чаще 2 р./мес. или если пациент просыпается в ночные часы более 1 р./мес. из-за симптомов астмы (уровень доказательности B).
• Средние или высокие дозы ИГК либо комбинация низких доз ИГК с длительно действующими бронходилататорами (ДДБД) рекомендуются пациентам с симптомами астмы (которые беспокоят их большую часть недели) или с частыми пробуждениями ночью из-за астмы (1 и более р./нед.), особенно при наличии факторов риска обострений (уровень доказательности А).
Объем лекарственной терапии у больных БА, получающих базисную терапию, определяется в зависимости от уровня контроля заболевания. При этом следует руководствоваться следующими принципами:
• Ретроспективно (в течение последних 3–6 мес.) оценивается тяжесть БА в зависимости от объема базисной терапии, которая требуется для полного контроля заболевания и предотвращения его обострений [17–19]. Степень тяжести астмы не является постоянной характеристикой и может измениться через несколько месяцев или лет.
• Определяются показатели функции внешнего дыхания (ФВД), в частности, величина ОФВ1. Установлено, что показатели ФВД не имеют сильной корреляционной связи с симптомами БА у взрослых, они не всегда имеют решающее значение, однако низкая величина ОФВ1 является независимым предиктором риска обострений БА, даже при нечастых симптомах заболевания [20, 21].
Оценку эффективности базисной терапии и показатели ФВД, в частности уровень ОФВ1, целесообразно оценивать при определении объема стартовой терапии через 3–6 мес. после начала лечения пациента. При наличии полного контроля заболевания в это время необходимо сделать попытку уменьшить объем базисной терапии на одну ступень для определения минимально эффективного объема принимаемых лекарственных средств.
Безусловно, первоочередными препаратами для базисной терапии БА являются ИГК. При выборе ИГК важно учесть эффективность и безопасность препарата.

Пациенты с респираторной патологией относятся к группе повышенного риска развития активного туберкулеза, и данный риск увеличивается при использовании высоких доз ИГК. Несмотря на низкую системную биодоступность, ИГК все же обладают системными эффектами, и одним из них является повышенный риск развития сахарного диабета или его прогрессирования, особенно при использовании высоких доз ИГК [22]. Говоря о безопасности ИГК, необходимо подчеркнуть, что при анализе случаев глаукомы, требующей терапии, не было отмечено повышенного риска развития и прогрессирования данного заболевания на фоне терапии ИГК даже в случае длительного применения препаратов в высоких дозах [22]. При применении ИГК даже в высоких дозах во время беременности, по данным публикаций, не было продемонстрировано нарушения функции надпочечников у плода [23].
Заслуживают внимания предпочтения пациента в выборе лекарственного препарата для базисной терапии, который обладает максимальным эффектом. Поскольку в настоящее время существует множество ингаляционных устройств для базисной терапии, действенность лечения зависит от технических характеристик ингалятора и способности пациента правильно пользоваться ингаляционными устройствами. Кроме того, следует убедиться, что пациент ориентирован на регулярный прием базисных препаратов, особенно при недостаточном уровне контроля заболевания. Эквипотентные суточные дозы ИГК для взрослых и детей старше 12 лет приведены в таблице 4.
ИГК применяются в качестве монотерапии в низких дозах при лечении больных с легкой персистирующей астмой (2-я ступень) и в средних/высоких дозах при лечении больных со среднетяжелой БА (3-я ступень) [1, 2]. В таблице 5 представлена схема базисной терапии БА в соответствии с уровнями доказательств, отражающая ступенчатый подход [1].

В тех случаях, когда речь идет о монотерапии ИГК больных БА, одна из задач, стоящих перед лечащим врачом, заключается в выборе ИГК в качестве монотерапии или в сочетании ИГК с ДДБД.
Изучение эффективности и безопасности различных ИГК проведено в многочисленных клинических многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях на большой популяции больных БА легкой и средней тяжести.
Так, например, ретроспективная оценка эффективности предотвращения обострений, требующих госпитализации, у 1273 больных с персистирующей БА легкой степени показала достоверное преимущество мометазона фуроата (МФ) по сравнению с беклометазоном дипропионатом (БДП) (отношение шансов 0,51; р=0,0191) [24].
Сравнение эффективности и безопасности МФ дозированного порошкового ингалятора (МФ-ДПИ) и будесонида в 12-недельном многоцентровом слепом исследовании (57 клинических центров, 17 стран) с участием 730 больных со среднетяжелой БА показало [25]:
• МФ-ДПИ (200 мкг 2 р./сут и 400 мкг 2 р./сут) достоверно улучшал показатели ОФВ1 по сравнению с будесонидом (400 мкг 2 р./сут) начиная со 2-й нед. терапии.
• Различие в эффективности нарастало по мере продолжения лечения вплоть до 12-й нед., и в целом увеличение значений ОФВ1 со временем при приеме будесонида 400 мкг 2 р./сут было менее выражено, чем для всех режимов лечения МФ-ДПИ.
• Дополнительно терапия МФ-ДПИ (400 мкг/сут) приводила к достоверно более выраженному снижению ежедневной потребности в КДБА по сравнению с будесонидом.
• Отмечена хорошая переносимость терапии сравниваемыми препаратами; серьезных НЯ, связанных с лечением, не было ни в одной группе; влияния на уровень кортизола не наблюдалось; НЯ, такие как головная боль (4–8%), фарингит (4–5%), дисфония (2–5%), зарегистрированы с одинаковой частотой в обеих группах.
Авторы делают вывод о том, что МФ-ДПИ в средней суточной дозе 400 мкг/сут обеспечивает значимо большее улучшение показателей ФВД по сравнению с таковым при применении будесонида 800 мкг/сут у пациентов со среднетяжелой БА и хорошо переносится [25].
В метаанализе 6 рандомизированных контролируемых клинических исследований представлена сравнительная оценка эффективности и безопасности МФ и других ИГК в эквипотентных дозах при лечении 1354 пациентов со среднетяжелой/тяжелой БА, получавших прежде терапию каким-либо ИГК [26]. Продолжительность исследований составляла 4 нед. и более.
Результаты исследований показали превосходство МФ по сравнению с другими ИГК в отношении следующих показателей ФВД:
– ОФВ1;
– пиковая скорость выдоха;
– форсированная жизненная емкость легких;
– мгновенная объемная скорость выдоха на уровне 25–75%.
МФ оказался эффективнее других ИГК в отношении уменьшения потребления короткодействующих и b2-агонистов (КДБА) и утренних симптомов астмы. Частота НЯ, в т. ч. серьезных, была сопоставима во всех группах больных, в т. ч. лечившихся МФ.

Высокая эффективность МФ связана с его более высокой аффинностью к глюкокортикостероидному рецептору, чем у наиболее часто применяемых ИГК (рис. 1) [27, 28]. Кроме того, МФ характеризуется наименьшей системной биодоступностью среди сравниваемых ИГК, обеспечивая его высокую безопасность (рис. 2) [28].
Рекомендованные дозы МФ-ДПИ для лечения больных БА взрослых и подростков от 12 лет и старше представлены в таблице 6 [29].
Конечно, основная роль в базисной терапии в достижении контролируемого течения БА принадлежит комбинированной терапии ИГК и длительно действующим b2-агонистам (ДДБА). Комбинированные препараты назначаются больным БА в соответствии с необходимой суточной дозой ИГК для достижения контролируемого течения этой болезни. В таблице 7 даны схемы лечения ингаляционными комбинированными лекарственными средствами, назначаемыми в качестве базисной терапии больным БА средней и тяжелой степени в зависимости от необходимой суточной дозы ИГК для достижения контролируемого течения БА. Все препараты, названные в таблице 7, зарегистрированы в РФ.

Представленные в таблице 7 схемы лечения ИГК и ДДБА дают возможность лечащему врачу назначить различные комбинированные препараты в соответствии с эквипотентной дозой ИГК и в зависимости от уровня контроля астмы, т. е. выраженности симптомов БА и частоты обострений.
Одной из задач, стоящих перед практикующим врачом, является выбор ингаляционного комбинированного лекарственного препарата для базисной терапии. Одним из них является МФ/формотерола фумарат (МФ/Ф). Рекомендуемые дозы МФ/Ф приведены в таблице 8.
В ряде публикаций, в т. ч. в отечественной литературе, ранее представлены материалы, посвященные фармакологическим свойствам МФ/Ф, входящим в состав комбинированного препарата МФ и Ф, сравнительным клиническим исследованиям, в которых изучались эффективность МФ/Ф в отношении уменьшения частоты тяжелых обострений, увеличения ОФВ1 и безопасность по сравнению с монотерапией составляющих его лекарственных средств и плацебо [30, 31]. Сравнение показателей ФВД в рандомизированном многоцентровом исследовании в параллельных группах у больных БА при назначении МФ/Ф 100 мкг / 5 мкг – 2 дозы 2 р./сут (n=141) и 250 мкг / 25 мкг флутиказона/салметерола (ФЛ/САЛ) – 1 доза 2 р./сут (n=68) показало более быстрое начало действия (через 5 мин) при применении МФ/Ф по сравнению с ФЛ/САЛ, выражающееся в приросте ОФВ1 (8,5% против 4,3% соответственно, р<0,001) [32]. В данном исследовании подчеркивается, что распределение НЯ было равномерным между группами больных, получавших МФ/Ф и ФЛ/САЛ в средних и максимальных суточных дозах [30, 32].
Одним из достоинств фиксированной комбинации МФ/Ф является форма доставки препарата – дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ) со встроенным счетчиком доз, наличие которого повышает комплаентность пациентов. Показано, что подавляющее большинство пациентов с БА и хронической обструктивной болезнью легких (около 90% из 272 участвовавших в исследовании) положительно отозвались о применении МФ/Ф при помощи ДАИ со счетчиком доз [33].

Таким образом, принципы современной базисной терапии БА основаны на достижении контроля заболевания, критерии которого сводятся к определению частоты симптомов астмы и потребностей в КДБД. Контролируемое течение заболевания в значительной степени обеспечивает предотвращение обострений БА. Выбор препаратов для базисной терапии БА осуществляется на основании доказательных данных об эффективности и безопасности препаратов, а также с учетом доступности и стоимости лечения. В настоящее время первоочередными препаратами для базисной терапии БА являются ИГК или их комбинация с ДДБА. Применение комбинаций ИГК и ДДБА позволяет уменьшить стероидную нагрузку по сравнению с монотерапией ИГК и обеспечить с большей вероятностью контролируемое течение астмы.







Литература
1. Global strategy for asthma management and prevention, Online appendix, revised 2014. In: Global Initiative for Asthma. URL Aviable at http://www.ginasthma.org/local/uploads/content/files/GINA_Appendix_2014_Jun11.pdf.
2. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. 2013. Доступно на: http://pulmonology.ru/publications/guide.php.
3. Thomas M., Kay S., Pike J. et al. The asthma control test (ACT) as a predictor of GINA guideline-defined asthma control analysis of a multinational cross-sectional survey // Prim. Care Respir. J. 2009. Vol. 18. Р. 41–49.
4. Juniper E.F., O'Byrne P.M.,. Ferrieet P.J. et al. Measuring Asthma Control: Clinic Questionnaire or Daily Diary? Measuring Asthma Control: Clinic Questionnaire or Daily Diary? // Eur. Respir. J. 1999. Vol. 14. Р. 32–38.
5. Turner M.O., Noertjojo K., Vedal S. et al. Risk factors for near-fatal asthma. A case-control study in hospitalized patients with asthma // Am J Respir Crit Care Med. 1998. Vol. 157. Р. 1804—1809.
6. Miller M.K., Lee J.H., Miller D.P., Wenzel S.E. Resent asthma exacerbations: a key predictor of future exacerbations // Respir Med. 2007. Vol. 101. Р. 481—489.
7. Haselkorn T., Fish J.E., Zeiger R.S. et al. Consistently very poorly control asthma, as defined by the impairment domain of the Expert Panel Report 3 guidelines, increases risk for future severe asthma exacerbations in the Epidemiology and Natural History of asthma: Outcomes and Treatment Regimens (TENOR) study // J Allergy Clin Immunol. 2009. Vol. 124. Р. 895—902.
8. Sussia S., Ernst P., Boivin J.F. et al. A cohort analysis of excess mortality in asthma and the use of inhaled beta-agonists // Am J Respir Crit Care Med. 1994. Vol. 149. Р. 604—610.
9. Ernst P., Spitzer W.O., Suissa S. et al. Risk of fatal and near-fatal asthma in relation of inhaled corticosteroid use // JAMA. 1992. Vol. 268. Р. 3462—3464.
10. Melani A.S., Bonavia M., Cilenti V. et al. Inhaler mishandling remains common in real life and is associated with reduced disease control // Respir Med. 2011. Vol. 105. Р. 930—938.
11. Osborn M.L., Pedula K.L., O’Hollaren M. et al. Assessing future need for acute care in adult asthmatics: The Profile of Asthma Risk Study: a prospective health maintenance organization –based study // Chest. 2007. Vol. 132. Р. 1151—1161.
12. Belda J., Giner J., Casan P., Sanchis J. Mild exacerbation and eosinophilic inflammation in patients with stable, well-controlled asthma after 1 year of follow-up // Chest. 2001. Vol. 119. Р. 1011—1017.
13. Murphy V.E., Clifton V.L., Gibson P.G. Asthma exacerbations during pregnancy: incidence and association with adverse pregnancy outcomes // Thorax. 2006. Vol. 61. Р. 169—176.
14. Melani A.S., Bonavia M., Cilenti V. et al. Inhaler mishandling remains common in real life and is associated with reduced disease control // Respir Med. 2011. Vol. 105. Р. 930—938.
15. Matsumoto H. Effects of inhaled corticosteroid and short courses of oral corticosteroids on bone mineral density in asthmatic patients: a 4-year longitudinal study // Chest. 2001. Vol. 120 (5). Р. 1468–1473.
16. Chang K.F. New treatments for severe treatment-resistant asthma: targeting the right patient // Lancet Respir Med. 2013. Vol. 1. Р. 639—652.
17. Reddel H.K., Taylor D.R., Bateman E.D. et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society clinical practice // Am J Respir Crit Care Med. 2009. Vol. 180. Р. 59—99.
18. Taylor D.R., Bateman E.D., Boulet L.P. et al. A new perspectives on concepts of asthma severity and control // Eur Respir J. 2008. Vol. 32. Р. 545—554.
19. Chung K.F., Wenzel S.E., Brozek J.L. et al. International ERS/ATS Guidelines on Definition, Evaluation and Treatment of severe asthma // Eur Respir J. 2014. Vol. 43. Р. 343—373.
20. Kerstijens H.A., Brand P.L., de Jong P.M., Koeter G.H., Postma D.S. Influence of treatment on pick respiratory flow and its relation to airway hyperresponsiveness and symptoms. The Dutch CNSLD Group // Thorax. 1994. Vol. 49. Р. 1109—1115.
21. Jekins C.R., Thien F.C., Wheatley J.R., Reddel H.K. Traditional and patient-centred outcomes with three classes of asthma medication // Eur Respir J. 2005. Vol. 26. Р. 36—44.
22. Ernst P., Suissa S. Systemic effects of inhaled corticosteroids // Curr. Opin. Pulm. Med. 2012. Vol. 18 (1). Р. 85–89.
23. National Heart, Lung and Blood Institute. National Asthma Education and Prevention Program. NAEPP expert panel report. Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment-2004 update // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. Vol. 115. Р. 34–46.
24. Navaratnam P., Urdaneta E., McLaughlin J., Friedman H.S. Incidence of Exacerbations and Hospitalizations Is Reduced and Time to Exacerbations Is Prolonged with Mometasone Furoate Dry Powder Inhaler Versus Beclomethasone Dipropionate Hydrofluoroalkane Aerosol in Patients with Mild Asthma // Health Outcomes Res. Med. 2010. Vol. 1 (2). Р. 93–102.
25. Bousquest J., D’Urzo A., Hebert J. et al. Comparison of the efficacy and safety of mometasone furoate dry powder inhaler to budesonide Turbuhaler® // Eur. Respir. J. 2000. Vol. 16. Р. 808–816.
26. Yang D., Wang J., Bunjhoo H. et al. Comparison of the efficacy and safety of mometasone furoate to other inhaled steroids for asthma: a meta-analysis // Asian. Pac. J. Allergy Immunol. 2012. Vol. 31. Р. 26–35.
27. Sahasranaman S., Issar M., Hochhaus G. Metabolism of mometasone furoate and biological activity of the metabolites // Drug Metab. Dispos. 2006. Vol. 34 (2). Р. 225–233.
28. Padden J., Skoner D., Hochhaus G. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled glucocorticoids // Journal of Asthma. 2008. Vol. 45 (Suppl. 1). Р. 13–24.
29. Асманекс® Твистхейлер® [краткая характеристика препарата]. Ходдсдон, Хертфордшир, Великобритания: Merck Sharp & Dohme Limited, 2011, май.
30. Емельянов А.В. Мометазон фуроат/формотерол новая фиксированная комбинация для лечения бронхиальной астмы // Медицинский совет. 2013. № 11. С. 20–24.
31. Авдеев С.Н. Новый комбинированный препарат мометазона фуроат/формотерола фумарат (Зенхейл) для терапии бронхиальной астмы // Практическая пульмонология. 2013. № 4. С. 33–38.
32. Maspero J.F., Nolte H., Cherrez-Ojeda I. et al. Long-term safety of mometasone furoate/formoterol combination for treatment of patients with persistent asthma // J. Asthma. 2010. № 47. С. 1106–1115.
33. Weinstein C., Staudinger H, Scott I. et al. Dose counter performance of mometasone fu-roate/formoterol inhalers in subjects with asthma or COPD // Respir. Med. 2011. Vol. 105. С. 979–988.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak