Сегодня ИГКС являются наиболее эффективным противоастматическим классом препаратов и рекомендованы в качестве терапии первой линии для пациентов всех возрастных групп, которые страдают персистирующей астмой любой степени тяжести [5].
Роль мелких дыхательных путей
в патофизиологии бронхиальной
астмы
Некоторые авторы связывают недостаточный контроль БА с присутствием воспаления на уровне мелких дыхательных путей (МДП) [6–10]. Мелким бронхам, внутренний диаметр которых составляет менее 2 мм, долгое время не придавалось особого значения при БА. Их роль стала предметом более пристального изучения после того, как Mead и соавт. [11] в своей статье описали МДП как «немую зону» из–за того, что их сопротивление составляет всего лишь 10% от общего сопротивления дыхательных путей (рис. 1).
Сегодня уже есть морфологические и физиологические подтверждения того, что при тяжелой БА воспаление на уровне МДП выражено в большей степени, чем на уровне крупных бронхов [12,13]. Объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) и максимальная скорость выдоха в основном отражают функцию крупных дыхательных путей и дают недостаточно информации о воспалении МДП [6,14].
Методы диагностики
воспаления МДП
Существует целый ряд легочных функциональных маркеров нарушения проводимости МДП вследствие воспаления (табл. 1).
Сегодня не совсем ясно, является ли воспаление МДП при БА характерным только для определенного специфического фенотипа или оно имеет место у всех больных БА. В одном из исследований [15] изучалась группа больных БА с частыми повторяющимися обострениями (более двух обострений за предыдущий год, трудно контролируемая астма, n=513) по сравнению с группой больных с адекватно контролируемой тяжелой астмой без периодических обострений (стабильная астма, n=515). Все пациенты были обследованы во время клинической ремиссии заболевания. Было показано, что пациенты с БА и частыми обострениями имели более высокие показатели остаточного объема легких (ОО) и функциональной остаточной емкости (ФОЕ) по сравнению с больными с контролируемой тяжелой БА без частых обострений. Это отмечалось даже после приема бронходилататоров в периоды адекватного контроля заболевания [16].
 Полученные результаты показали, что высокие показатели объема закрытия дыхательных путей (closing volume (CV)) даже в клинически стабильные периоды могут быть фактором риска развития частых тяжелых обострений у больных БА. Эти данные демонстрируют взаимосвязь между присутствием воспаления в МДП и фенотипом тяжелой БА.
Данные компьютерной томографии высокого разрешения продемонстрировали в одном из исследований, что аэрозольный мелкодисперсный противовоспалительный препарат вызывает повышение бронхиальной проводимости в дистальных отделах легкого. Было показано, что гидрофлюороалкан (HFA)–ИГКС уменьшал воздушные ловушки в большей степени, чем хлорфлюорокарбон (фреон) (CFC)–содержащий аналогичный ИГКС [16].
Влияние циклесонида на функцию МДП и факторы повышения
эффективности препарата
Метаболизм препарата. В связи с высокой липофильностью циклесонид быстро абсорбируется и задерживается в эпителиальных клетках [17]. Циклесонид предсталяет собой пролекарство, которое быстро активируется после ингаляции, в основном в эпителиальных клетках легких при участии эстераз [18,19]. Активный метаболит дезциклесонид обладает высоким сродством к глюкокортикоидным (ГК) рецепторам [20]. Дезциклесо­нид образует конъюгаты с липидами в легких, что обусловливает продолжительное противовоспалительное действие [21].
Влияние препарата на транскрипцию ДНК обусловливает высокую противовоспалительную активность [22]. Циклесонид активирует противовоспалительные гены и препятствует транскрипции провоспалительных генов.
Средство доставки. Важным фактором, определяющим эффективность и безопасность применения ИГКС, является способ ингаляционной доставки препарата в легкие. Распределение ИГКС в легких и особенно их депозиция на уровне мелких бронхов представляются очень важными для адекватного контроля течения БА и улучшения качества жизни пациента [23]. Доставка препарата и его депозиция в мелких бронхах зависят от степени присутствия мелкодисперсных частиц в общем объеме ингалируемого препарата.
Одними из лучших средств доставки на уровень мелких бронхов являются дозируемые аэрозольные ингаляторы, использующие в качестве пропеллента HFA, не оказывающий отрицательного влияния на окружающую среду. При их использовании в полученном аэрозоле высокий процент частиц имеют размер 1,1 мкм. Такие частицы обла­дают высокой способностью преодолевать анатомический ротоглоточный барьер и достигать уровня бронхов размером менее 2 мм. В этом случае депозиция и противовоспалительное действие осуществляются именно в том месте, где это более всего необходимо (рис. 2).
Обратимая эстерификация и пролонгированный противовоспалительный эффект. Фактором, способствующим эффективности применения циклесонида 1 раз/сут., является задержка его активного метаболита – дезциклесонида в дыхательных путях вследствие формирования его внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот).
Связывание ИГКС и жирных кислот происходит благодаря наличию гидроксильной группы в позиции С–21 у дезциклесонида [24]. За счет этого дезциклесонид способен образовывать внутри клеток конъюгаты (эфиры в 21 положении) с длинноцепочечными жирными кислотами (олеиновой, стеариновой, пальмитиновой, пальмитолеиновой). Эти конъюгаты отличаются исключительно высокой липофильностью, которая значительно превышает таковую у других ИГКС.
При снижении концентрации свободного дезциклесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, которые высвобождают из эфиров жирных кислот дезциклесонид. Высвобождающийся препарат вновь связывается с ГК–ре­цептором. Данный механизм способствует пролонгированию противовоспалительного эффекта, делает возможным назначать препарат 1 раз/сут. и может оказаться более важным фактором, определяющим активность циклесонида, чем его сродство к рецептору. Необходимо отметить, что конъю­гация с длинноцепочечными жирными кислотами является уникальной особенностью препарата, благодаря чему создается внутриклеточное депо и обеспечивается его продолжительное действие.
Cвязывание с белками. Для ИГКС связь препарата с белками плазмы имеет очень большое значение, так как только свободная фракция или не связанный с белками препарат оказывает фармакологическое действие, в то время как связь с белками предотвращает поступление ИГКС в ткани [25]. Поэтому высокая степень (98,4–99%) связывания с белками современных ИГКС, таких как дезциклесонид, свидетельствует о том, что свободная фармакологически активная фракция препарата, поступающая в кровоток, очень низка – ≤1,5% (табл. 2).
Недавно было проведено исследование, в котором сравнивали эффекты циклесонида и флутиказона пропионата на функцию МДП у 30 пациентов с легкой персистирующей БА, ранее получавших флутиказона пропионат 200 мкг/сут. [26]. Пациенты были распределены в группы, принимавшие циклесонид 160 мкг 1 раз/сут. или флутиказона пропионата 100 мкг 2 раза/сут. в течение 8 нед. Функция МДП оценивалась с помощью импульсной осциллометрии. Кроме этого, у пациентов обеих групп измеряли содержание эозинофилов в индуцированной мокроте.
Полученные данные показали, что циклесонид достоверно уменьшал сопротивление МДП и их гиперреактивность, а также степень эозинофильного воспаления по сравнению с флутиказона пропионатом (рис. 3).
Другое сравнительное 12–недельное исследование с участием 399 больных, страдающих персистирующей БА, в котором сравнивались циклесонид 320 мкг 1 раз/сут. и будесонид 400 мкг 1 раз/сут. в течение 12 нед., а первичным критерием эффективности была ОФВ1, показало, что в группе циклесонида отмечались достоверно более высокие уровни показателей ОФВ1 через 12 нед., а пиковая скорость выдоха – уже на 2–й день и в течение всего лечебного периода (рис. 4) [27].
Еще в одном многоцентровом рандомизированном открытом сравнительном исследовании, в котором сравнивались циклесонид HFA 320 мкг/сут. (без спейсера), циклесонид HFA 640 мкг/сут. (без спейсера) и беклометазона дипропионата CFC 800 мкг/сут. (со спейсером) у 319 пациентов с умеренной или тяжелой БА, циклесонид в дозе 640 мкг/сут. показал способность более эффективно влиять на пиковую скорость выдоха (ПСВ) у пациентов с астмой средней и тяжелой степени. Статис­тически достоверное уменьшение баллов симптоматики астмы достигается при одновременном снижении потребности в препаратах неотложной помощи (рис. 5) [28].
У 528 пациентов в возрасте от 12 до 75 лет, имевших в анамнезе умеренную или тяжелую БА, диагностированную не менее 6 мес. назад, и принимавших циклесонид в дозе 640 мкг/сут. или флутиказона пропионат 1000 мкг/сут. в течение 6 мес., было показано, что у пациентов, получавших циклесонид, достоверно реже возникали побочные эффекты в области ротоглотки по сравнению с пациентами, принимавшими флутиказон [29].
В плацебо–контролируемом исследовании с участием 141 больного с тяжелой персистирующей стероид–зависимой БА взрослого и подросткового возраста (≥12 лет) пациенты получали циклесонид (640 мкг/сут. или 1280 мкг/сут. или плацебо в течение 12 нед.). Еженедельно проводили обследование пациентов для определения показаний к снижению дозы преднизолона.
Полученные результаты продемонстрировали, что переход с различных ИГКС в высокой дозе на циклесонид 320 мкг или 640 мкг 2 раза/сут. достоверно уменьшал дозу перорального стероидного препарата в среднем на 62,5% (рис. 6). Было также показано, что в группе циклесонида у 30% пациентов преднизолон отменили; у 85,4% пациентов дозу стероидного препарата уменьшили; ОФВ1 достоверно не снижался; подавление кортизола в сыворотке было значительно меньше по сравнению с исходным значением [30]. Таким образом, добавление циклесонида в высоких дозах к терапии ИГКС приводит к раннему и продолжительному снижению дозы стероидного препарата. Это позволяет поддерживать контроль БА при минимальном системном воздействии.
Влияние ингаляционного циклесонида на рост детей с легкой персистирующей астмой изучалось в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании [31]. После полугодового вводного периода пациентам (661 ребенок) в возрасте от 5,0 до 8,5 года были назначены либо циклесонид в дозах 40 или 160 мкг, либо плацебо 1 раз/сут. утром в течение 52 нед.
Период последующего наблюдения составил 8 нед. Первичным критерием эффективности была скорость линейного роста на протяжении периода двойного слепого лечения. Было показано, что среднее изменение длины тела по сравнению с исходным значением достоверно не отличалось в группах, получавших циклесонид и плацебо. Данные результаты продемонстрировали, что влияние препарата на рост организма сопоставимо с плацебо.
Таким образом, циклесонид (Альвеско®) является ИГКС препаратом нового поколения для лечения взрослых пациентов и детей, страдающих БА. Уникаль­ными особенностями препарата являются высокий уровень депонирования в легких и распределения в МДП, определяющие его эффективное лечебное воздействие на уровне не только крупных, но и мелких дыхательных путей; минимальные побочные эффекты; быстродействие и более эффективный контроль БА по сравнению с другими ИГКС.

Литература
1. Crompton G. A brief history of inhaled asthma therapy over the last fifty years // Primary Care Respiratory Journal. 2006. Vol. 15. Р. 326–331.
2. Cameron S.J., Cooper E.J., Crompton G.K., Hoare M.V., Grant I.W. Substitution of beclomethasone aerosol for oral prednisolone in the treatment of chronic asthma // British Medical Journal. 1973. Vol. 4. Р. 205–207.
3. Hodson M.E., Batten J.C., Clarke S.W., Gregg I.. Beclomethasone dipropionate aerosol in asthma. Transfer of steroid-dependent asthmatic patients from oral prednisone to beclomethasone dipropionate aerosol // The American Review of Respiratory Disease 1974. Vol. 110. Р. 403–408.
4. Vilsvik J.S., Schaanning J. Beclomethasone dipropionate aerosol in adult steroid-dependent obstructive lung disease // Scandinavian Journal of Respiratory Disease.1974 Vol. 55. Р. 169–175.
5. National Heart Lung and Blood Institute. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Institutes of Health, US Department of Health and Human Services. 2007.
6. Cohen J., W.R. Douma, N.H.T. ten Hacken et al. Ciclesonide improves measures of small airway involvement in asthma // EurRespir J. 2008. Vol. 31. Р. 1213–1220.
7. Bellamy D., Harris T. Poor perceptions and expectations of asthma control: results of the International Control of Asthma Symptoms (ICAS) survey of patients and general practitioners // Prim Care Respir J. 2005. Vol. 14. Р. 252–258.
8. Rabe K.F., Vermeire P.A., Soriano J.B., Maier W.C. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study // Eur Respir J. 2000. Vol. 16. Р. 802–807.
9. Carlton B.G., Lucas D.O., Ellis E.F., Conboy-Ellis K., Shoheiber O., Stempel D.A. The status of asthma control and asthma prescribing practices in the United States: results of a large prospective asthma control survey of primary care practices // J Asthma. 2005. Vol. 42. Р. 529–535.
10. Leach C.L. Improved delivery of inhaled steroids to the large and small airways // Respir Med. 1998. Vol. 92. Suppl. A. Р. 3–8.
11. Mead J., Takishima T., Leith D. Stress distribution in lungs: a model of pulmonary elasticity // J Appl Physiol. 1970. Vol. 28. Р. 596–608.
12. Woolcock A.J. Effect of drugs on small airways // Am J RespirCrit Care Med. 1998. Vol. 157. Р. 203–207.
13. Balzar S., Wenzel S.E., Chu H.W. Transbronchial biopsy as a tool to evaluate small airways in asthma // EurRespir J. 2002. Vol. 20. Р. 254–259.
14. Contoli M. et al. // Allergy. 2010; Vol. 65. Р. 141–15.
15. Burgel P.-R. The role of small airways in obstructive airway diseases // Review.EurRespirRev. 2011. Vol. 20. 119. Р. 23–33.
16. Martin R.J. Therapeutic significance of distal airway inflammation in asthma // J Allergy Clin Immunol. 2002. Vol. 109 (2 Supply.). Р.447–460.
17. Nonaka T., Nave R., McCracken N., et al. Ciclesonide uptake and metabolism in human alveolar type II epithelial cells (A549). BMC Pharmacol. 2007 Sep 27;7:12.
18. Mutch E., Nave R., McCracken N., et al. The role of esterases in the metabolism of ciclesonide to desisobutyryl–ciclesonide in human tissue.Biochem Pharmacol. 2007 May 15;73(10):1657–1664.
19. Nave R., McCracken N. Metabolism of ciclesonide in the upper and lower airways: review of available data.J Asthma Allergy. 2008 Sep 7;1:11–18.
20. Stoeck M., Riedel R., Hochhaus G., et al. In vitro and in vivo anti–inflammatory activity of the new glucocorticoid ciclesonide.J Pharmacol Exp Ther. 2004 Apr;309(1):249–258.
21. Nave R., Meyer W., Fuhst R., Zech K. Formation of fatty acid conjugates of ciclesonide active metabolite in the rat lung after 4–week inhalation of ciclesonide.Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(6):390–396.
22. EU SmPC Alvesco, 2011.
23.Nave R., Herzog R., Laurent A., Wingertzahn M.A. Pharmacokinetics of ciclesonide and desisobutyryl ciclesonide after administration via aqueous nasal spray or hydrofluoroalkane nasal aerosol compared with orally inhaled ciclesonide: an open label, single dose, three period crossover study in healthy volunteers. Clin Ther. 2009; 31: 2988–2999.
24. Tunek A., Sjodin K., Hallstrom G. Reversible formation of fatty acid esters of budesonide, an antiasthma glucocorticoid, in human lung and liver microsomes // Drug MetabDispos. 1997 Nov. Vol. 25(11). Р. 1311–1317.
25. Winkler J., Hochhaus G., Derendorf H. How the lung handles drugs: pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(4):356–63. Review.
26. Hoshino M. Comparison of effectiveness in ciclesonide and fluticasone propionate on small airway function in mild asthma. Allergol Int 2010;59 (1):59–66.
27. Ukena D., Biberger C., Steinijans V., von Behren V., Malek R., Weber H.H., et al. Ciclesonide is more effective than budesonide in the treatment of persistent asthma.Pulm Pharmacol Ther. 2007;20(5):562–70.
28. Adachi M., Ishihara K., Inoue H., et al. Efficacy and safety of inhaled ciclesonide compared with chlorofluorocarbon beclomethasone dipropionate in adults with moderate to severe persistent asthma.Respirology. 2007 Jul;12(4):573–80.
29. Bateman E.D., Linnhof A.E., Homik L., et al. Comparison of twice–daily inhaled ciclesonide and fluticasone propionate in patients with moderate–to–severe persistent asthma.Pulm Pharmacol Ther. 2008;21(2):264–75.
30. Bateman E, Karpel J, Casale T, et al.Ciclesonide reduces the need for oral steroid use in adult patients with severe, persistent asthma.Chest. 2006 May;129(5):1176–87.
31. Skoner D.P., Maspero J., Banerji D., et al. Assessment of the Long–term Safety of Inhaled Ciclesonide on Growth in Children With Asthma. Pediatrics Vol. 121, N. 1, January 2008, е1–е14