Диагностика и лечение инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 05.02.2008 стр. 74
Рубрика: Болезни дыхательных путей

Для цитирования: Утешев Д.Б. Диагностика и лечение инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей // РМЖ. 2008. №2. С. 74

Инфекционные заболевания нижних дыхательных путей (ИЗНОД), и прежде всего внебольничные пневмонии – распространенная и важная клиническая проблема, с которой сталкиваются врачи во всем мире. Этиология этой группы заболеваний непосредственно связана с нормальной микрофлорой “нестерильных” отделов верхних дыхательных путей (полости рта, носа, рото– и носоглотки). Из множества видов микроорганизмов, колонизирующих верхние дыхательные пути, лишь некоторые, обладающие повышенной вирулентностью, способны при проникновении в респираторные отделы легких вызвать воспалительную реакцию даже при минимальных нарушениях защитных механизмов. Типичными бактериальными возбудителями являются:

• Streptococcus pneumoniae – грамположительные кокки, самые частые возбудители пневмонии во всех возрастных группах (30% и более всех случаев);
• Haemophilus influenzae – грамотрицательные палочки, ответственные за развитие пневмонии у 5–18% взрослых, чаще у курильщиков и больных хроническим обструктивным бронхитом;
• Moraxella (Branhamella) catarrhalis – грамотрицательные коккобациллы, неактуальный возбудитель пневмонии (у 1–2% больных), имеет этиологическое значение, как правило, у больных с сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом.
Другие часто выявляемые этиологические агенты ИЗНОД отличаются от перечисленных выше микроорганизмов несколько иной патогенностью и некоторыми другими биологическими свойствами. Бессимптомная колонизация верхних дыхательных путей этими микроорганизмами маловероятна.
Начиная с 40–х годов прошлого столетия, для интерстициального или сегментарного поражения легких более легкого течения, чем типичная пневмококковая долевая пневмония, использовался термин «атипичная» пневмония. Позднее атипичной стали считать пневмонию с необычными клиническими проявлениями, которые могут протекать как в стертой форме, так и с выраженным интоксикационным синдромом. В настоящее время атипичной пневмонией стали обозначать еще и эпидемические случаи вирусной пневмонии в странах Индокитая, однако для клинической практики наибольшее значение имеют пневмонии, вызванные микроорганизмами преимущественно внутриклеточной локализации: микоплазменные, хламидийные и легионеллезные.
Основными способами заражения микрорганизмами при внебольничной пневмонии (ВП), вызванной «атипичными» возбудителями, являются аспирация содержимого ротоглотки и ингаляция микробного аэрозоля в случае легионеллезной пневмонии. В нормальных условиях ряд микроорганизмов, например, S. pneumoniae, может колонизировать ротоглотку, но нижние дыхательные пути при этом остаются стерильными. Микроаспирация секрета ротоглотки – физиологический феномен, наблюдающийся у 70% здоровых лиц, преимущественно во время сна. Однако слаженная работа мукоцилиарного клиренса, наряду с бактерицидным действием находящихся в бронхиальном секрете лактоферрина, лизоцима, интерферона и секреторного иммуноглобулина класса А, препятствует адгезии и колонизации микроорганизмов и последующему развитию ВП.
Рассмотрим некоторые биологические свойства возбудителей «атипичных» ВП: Mycoplasma pneumoniae – микроорганизм, лишенный внешней мембраны, что обусловливает его природную устойчивость к b–лак­тамным антибиотикам, для него характерна тесная ассоциация с мембраной эукариотических клеток (мембранотропный патоген), возможна внутриклеточная локализация; Chlamydia pneumoniae – микроорганизм, являющийся исключительно внутриклеточным паразитом, близким по строению к грамотрицательным бактериям; вызывает пневмонию в 2–8% случаев, как правило, нетяжелого течения. В последнее время накапливаются данные о частом выделении этого микроорганизма в ассоциации с другими «легочными» патогенами; микроорганизмы рода Legionella – грамотрицательные палочки, являющиеся облигатными патогенами. Legionella spp. (прежде всего Legionella pneumophila) – нечастый возбудитель внебольничной пневмонии (2–10%); однако легионеллезная пневмония занимает второе место (после пневмококковой) по частоте смертельных исходов заболевания.
Частота микоплазменных пневмоний возрастает во время эпидемических вспышек, повторяющихся каж­дые 4–5 лет, и может достигать в среднем 20% от общего числа ВП в осенне–зимний период. Этот возбудитель чаще вызывает заболевания у молодых людей. Кли­ническая картина обычно включает лихорадку, фарингит, миалгии, астению и внелегочные осложнения. Заболевание может излечиваться спонтанно в течение 1–2 недель, но нередко продолжается на протяжении 4–6 нед. со всеми проявлениями болезни, включая кашель со слизистой мокротой. Культуральная диагностика микоплазменной инфекции затруднительна. Диагноз может быть подтвержден выявлением 4–кратной сероконверсии специфических антител класса IgM к микоплазме с помощью теста Elisa.
Пневмонии, вызванные хламидиями, стали известны сравнительно недавно. Cll. pneumoniae вызывает инфекцию, по крайней мере, у 10% больных молодого возраста. Клиническая картина этой инфекции, кроме проявлений собственно бронхита и пневмонии, включает фарингит и ларингит. Обычными признаками являются осиплость голоса, небольшая лихорадка и постоянный кашель, который часто остается сухим, а отделяемая мокрота обычно слизистая и не бывает гнойной. У больных бронхиальной астмой хламидийная инфекция нередко провоцирует учащение приступов удушья. Воспаление бронхов, вызванное хламидией, как правило, встречается у молодых больных и практически не наблюдается в старческом возрасте. Диагноз может быть подтвержден данными сероконверсии (наиболее современным считается тест Elisa). В настоящее время для диагностики микоплазменной и хламидийной инфекции стали использовать полимеразно–цепную реакцию.
Пневмония, вызванная L. pneumophila, не является частым возбудителем ВП, но обычно приводит к тяжелому течению заболевания с развитием системной воспалительной реакции и экстрапульмональной симптоматикой. В крупных мегаполисах, где часто встречаются системы открытого кондиционирования воздуха (например в метро) существует высокий риск массового заболевания легионеллезной инфекцией. Наиболее высокой природной активностью против легионелл обладает рифампицин, который часто используют в комбинации с эритромицином. Также эффективны другие макролиды (особенно кларитромицин и азитромицин, создающие высокие концентрации в бронхиальном секрете), новые и ранние фторхинолоны.
Клинико–рентгенологические
симптомы и признаки «атипичных»
внебольничных пневмоний
В результате проведенных крупных мультицентровых исследований, основанных на принципах доказательной медицины, было убедительно показано, что в большинстве случаев, основываясь на анализе клинико–рентгено­логи­чес­кой картины заболевания, не удается с определенностью высказаться о вероятной этиологии ВП. В частности, разделение ВП на «типичную» (например, пневмококковую) и «атипичную» (микоплазменную или хламидийную) лишено особого клинического значения, так как не влияет на выбор стартового антибиотика для эмпирической терапии. Одна­ко были отмечены некоторые особенности АВП, такие как: образование полостей деструкции в легких не характерно для пневмококковой, микоплазменной и хламидийной пневмоний, а скорее, свидетельствует в пользу стафилококковой инфекции, аэробных грам­отрицательных энтеробактерий и анаэробов; ретикулонодулярная инфильтрация в базальных отделах легких характерна для микоплазменной ВП (в 20% случаев микоплазменная пневмония может сопровождаться очагово–слив­ной инфильтрацией в проекции нескольких сегментов или доли).
Лабораторная диагностика
«атипичных» внебольничных пневмоний
Серологическая диагностика инфекций, вызванных M. pneumoniae, C. pneumoniae и Legionella spp., не рассматривается в ряду обязательных методов исследования, поскольку с учетом повторного взятия сыворотки крови в острый период болезни и в период реконвалесценции (через несколько недель от начала заболевания) это не клинический, а эпидемиологический уровень диагностики.
В последнее время получил распространение иммуноферментный тест – с определением в моче специфичного растворимого антигена L. pneumophila (1–й серотип), однако в нашей стране использование этих методов экспресс–ди­агностики не вышло за рамки отдельных клинических центров.
В настоящее время перспективным является метод ПЦР для диагностики таких возбудителей, как Cll. pneumoniae и M. pneumoniae. Однако место полимеразной цепной реакции еще не определено и этот метод не может быть рекомендован для широкой клинической практики. В зарубежной медицинской практике существует следующий алгоритм лабораторной диагностики ВП, вызванных атипичными возбудителями: при поступлении пациента в стационар следует брать образец сыворотки крови для серологического исследования и сохранять его в замороженном виде. При тяжелом течении ВП, неэффективности b–лактамных антибиотиков, наличии эпидемиологических факторов риска, а также в других случаях необходимости установления точного этиологического диагноза через 7–10 дней получают повторный образец сыворотки и тестируют его одновременно для выявления нарастания титров антител к «атипичным» (легионеллы, микоплазмы, хламидии и др.) возбудителям. По тем же показаниям и при наличии возможностей используют дополнительные методы диагностики, включая определение легионеллезного антигена в моче, полимеразную цепную реакцию (согласно рекомендациям Британского торакального общества).
Лечение «атипичных»
внебольничных пневмоний
Распространенную в некоторых регионах Рос­сийской Федерации практику широкого использования аминогликозидов (гентамицин и др.) при лечении ВП следует признать ошибочной, так как они не активны в отношении пневмококка и атипичных возбудите­лей. M. pneumoniae обладают природной устойчивостью к b–лактамным антибиотикам, поскольку лишены клеточной стенки и ее составной части – пептидогликана, который является мишенью действия b–лактамов. Вы­сокой активностью характеризуются новые фторхинолоны, из ранних фторхинолонов наиболее активным против хламидий является офлоксацин. Левофлоксацин рекомендуется наз­на­чать больным, которые не переносят препараты первой линии. Этот фторхинолон имеет расширенный спектр активности, позволяющий использовать его при инфекциях дыхательных путей. Он удобен тем, что вводится однократно в сутки.
Наибольшей природной активностью обладают макролиды, это препараты выбора для лечения ВП, вызванных атипичными возбудителями. Однако в России потребление макролидов меньше, чем в Европе или Северной Америке.
Среди макролидов особого внимания заслуживает азитромицин (15–членный полусинтетический макролид–аза­лид), который быстро абсорбируется из ЖКТ, что обусловлено его устойчивостью в кислой среде и липофильностью, хорошо проникает в дыхательные пути. Азитромицин (Азитрокс и др.), как и все макролиды, нарушает синтез белка рибосомами микробной клетки. Азитромицин проникает внутрь клеток, создавая там высокие концентрации, что обусловливает его эффективность при лечении инфекций, вызванных внутриклеточно расположенными возбудителями.
Препарат обладает уникальными фармакокинетическими характеристиками – высокой степенью накопления в тканях (внутриклеточная депозиция), превышающей уровни в плазме крови в 10–100 раз. Данное свойство обусловлено высокой липофильностью препарата. Максимальная концентрация азитромицина отмечается в легочной ткани, в отличие от эритромицина, различий в уровнях в плазме крови и в легочной ткани у которого не отмечается. Благодаря накоплению азитромицина в фагоцитах препарат распределяется в очаги инфекционного воспаления. Концентрация антибиотика в очаге инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях.
Азитромицин относится к антибактериальным препаратам с концентрационно–зависимой активностью. Спо­собность азитромицина накапливаться преимущественно в лизосомах особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудителей. Доказано, что фагоциты доставляют азитромицин в места локализации инфекции, где он высвобождается в процессе фагоцитоза. Концентрация азитромицина в очагах инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях (в среднем на 24–34%) и коррелирует со степенью воспалительного отека. Несмотря на высокую концентрацию в фагоцитах, в отличие от кларитромицина, азитромицин не оказывает существенного влияния на их функцию.
Этому уникальному представителю макролидов присуща метаболическая устойчивость. Действует длительно (Т1/2 = 2–4 дня.) с наличием постантибиотического эффекта (поддержание эффективных концентраций в очаге инфекции в течение 3–5 дней после отмены препарата) против S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, L. pneumophila, причем по продолжительности постантибиотического действия по отношению к H. in­flu­enzae, L. pneumophila азитромицин превосходит кларитромицин. Это обусловливает исключительную особенность азитромицина в терапии инфекций дыхательных путей – эффективность 3–5–дневных курсов лечения. Через гематоэнцефалический барьер не проникает. Элиминация ренальная в неизмененном виде и с желчью. При почечной и печеночной недостаточности длительность периода полуэлиминации не изменяется. Препарат не влияет на микросомальную систему печени (цитохром Р450), следовательно, не возникают свойственные данному взаимодействию реакции.
Азитромицин (Азитрокс и др.) сохраняется в бактерицидных концентрациях в очаге воспаления в течение 5–7 дней после приема последней дозы, что позволило разработать короткие (3– и 5–дневные) курсы лечения и применять препарат 1 раз/сут. Короткие курсы антибиотикотерапии удобны и тем, что уменьшают затраты на лечение. Прием с пищей снижает его всасываемость, поэтому препарат рекомендуется принимать за час или не менее чем через 2 часа после еды. В то же время есть данные, что биодоступность лекарственных форм препарата в виде суспензии и таблеток по 0,5 г не зависит от приема пищи. Азитромицин существует в виде лекарственных форм как для перорального, так и парентерального применения, что позволяет использовать его как в амбулаторных условиях, так и для лечения более тяжелого контингента больных в стационаре и применять принцип «ступенчатой» терапии. В таких случаях азитромицин начинают вводить внутривенно в дозе 500 мг/сут. с последующим переходом на прием внутрь в такой же дозе. Длительность курса лечения составляет 7–10 дней.
Азитромицин (Азитрокс) обладает высокой активностью против пневмококков и других стрептококков, метициллинчувствительных стафилококков, гонококков, внутриклеточно расположенных атипичных возбудителей, M. catarrhalis, превосходит другие макролиды по действию на гемофильную палочку. Среди макролидов только азитромицин и кларитромицин имеют клиническое значение при инфекциях, вызванных гемофильной палочкой. Поэтому оправдано назначение азитромицина в качестве препарата выбора и в терапии обострений хронического бронхита, возбудителями которого, как правило, являются S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influ­enzae. Применение других макролидов считается нецелесообразным в силу отсутствия клинически значимой активности по отношению к H. influenzae. Например, кларитромицин немного подавляет функцию макрофагов, поэтому его концентрации внутри клеток существенно ниже в сравнении с азитромицином. В то же время при их применении клиниче­ская эффективность может не сочетаться с бактериологической, т.е. эрадикацией H. influenzae, что требует адекватного бактериологического контроля.
Азитромицин обладает постантибиотическим эф­фек­том, под которым понимают стойкое подавление роста бактерий после ограниченного воздействия на них антимикробных средств. Интересными представляются данные по органопротективным свойствам азитромицина, которые, по–видимому, отчасти обусловлены неспецифической противовоспалительной активностью азалидов и антиоксидантными свойствами азитромицина. Так, в недавно проведенном исследовании Zhang X.R. и соавт. 2007 г., продемонстрировано, что азитромицин обладает бронхолегочными протективными свойствами при повреждениях, индуцированных сигаретным дымом. Как известно, табачный дым вызывает повреждение альвеолоцитов II типа, активирует нуклеарный фактор каппа–В, увеличивает уровень фактора некроза опухолей. Указанных эффектов удается избежать при использовании азитромицина, что, несомненно, добавляет преимуществ данного антибиотика в терапии бронхо–легочной патологии.
Таким образом, несмотря на более чем 20–летнее использование азитромицин остается одним из наиболее эффективных и безопасных антимикробных препаратов в терапии атипичной (микоплазменной, легионеллезной) пневмонии. Это обусловлено как выгодным спектром антибактериальной активности, так и особенностями фармакокинетики препарата (максимальная легочная депозиция), хорошей переносимостью и низким уровнем резистентности. В сравнительном исследовании азитромицина, комбинации цефуроксима с эритромицином или амоксициллина с клавулановой кислотой при внебольничной пневмонии установлена одинаковая клиническая эффективность сравниваемых препаратов, но при лучшей переносимости азитромицина и меньшей частоте побочных реакций (12%). В группе больных, получавших цефуроксим в сочетании с эритромицином, частота побочных эффектов составляла 48% (как правило, диспепсический симптомокомплекс). При фармакоэкономическом анализе эмпирической терапии азитромицина или сочетания цефуроксима с эритромицином в режимах «ступенчатой» терапии установлена эквивалентная стоимость монотерапии азитромицином и стандартной комбинации. При этом не учтены затраты на лечение возникших побочных реакций, сравнительная стоимость койко–дня и трудозатрат персонала в сравниваемых группах, комплаентность азитромицина с точки зрения удобства режимов лечения и общей организации лечебного процесса по сравнению с общим дизайном лечения комбинацией цефуроксима с эритромицином.
В данном обзоре необходимо отметить, что азитромицин хорошо зарекомендовал себя и в педиатрической практике: в исследовании Marra F. (2007) показан высокий уровень использования азитромицина у детей в Канаде. Азитромицин остается препаратом выбора у детей в терапии хламидийной инфекции (конъюнктивита), приводя к быстрой элиминации возбудителя. Важной особенностью препарата является, что согласно CDC–2006 азитромицин рекомендован к применению во время беременности (в отличие от других макролидов).
В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что азитромицин обладает уникальными фармакокинетическими свойствами, позволяющими ему достигать высокой концентрации в очаге инфекции. Это важно, т.к. с современных позиций рассматривается возможность использования наиболее допустимых высоких доз антибиотика, что способствует эрадикации возбудителя и предотвращению формирования резистентности. Он обладает высокой клинической эффективностью и целым рядом неантибактериальных эффектов, что существенно повышает эффективность и расширяет возможности его использования.

Литература
1. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. и др. Антимикробная резистентность Streptococcus pneumonia в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС–1). Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер., 2002; 4: 267 – 277.
2. Применение антибиотиков макролидов в клинической практике. Методические рекомендации. Под общей редакцией А.Л.Верткина. М. 2000.
3. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. // Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии.– 2002.– 381с.
4. Чучалин А.Г. Инфекционные заболевания нижнего отдела дыхательных путей. //Пульмонология.–1999.–№.2.–С.6–9.
5. Amsden GW, Baird IM, Simon S, Treadway G. Efficacy and safety of azithromycin vs levofloxacin in the outpatient treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2003;123:772–77.
6. Bakar O., Demircay Z., Yuksel M., et al. The effect of azithromycin on reactive oxygen species in rosacea. // Clin Exp Dermatol.– 2007.– Mar; 32(2).– Р. 197–200.
7. British Thoracic Society. British Thoracic Society guidelines for the management of community–acquired pneumonia in adults. //Thorax.– 2001.– 56 (suppl. IV): iv1–iv64.
8. Chandra R., Liu P., Breen J.D., et al. Clinical pharmacokinetics and gastrointestinal tolerability of a novel extended–release microsphere formulation of azithromycin. // Clin Pharmacokinet.– 2007.– 46(3).– Р. 247–259.
9. Drummond S.R., Diaper C.J. Chlamydial conjunctivitis presenting as pre septal cellulitis. // Head Face Med.– 2007.– Mar 14.– Р. 3–16.
10. Geisler W.M. Management of uncomplicated Chlamydia trachomatis infections in adolescents and adults: evidence reviewed for the 2006 Centers for Disease Control and Prevention sexually transmitted diseases treatment guidelines. // Clin Infect Dis.– 2007.– Apr 1; 44 Suppl 3.– Р. 77–83.
11. Jarraud S., Reyrolle M., Meugnier H., et al. Legionnaires disease // Presse Med.– 2007.– Feb; 36 (2 Pt 2).– Р. 279–287.
12. Liberman D., Schlaeffer F., Lieberman D. et al. Mycoplasma pneumoniae community–acquired pneumonia: a review of 101 hospitalized adult patients. //Respiration.– 1966.–63 (5).–р. 261–266.
13. Lode H.: Azithromycin in the Treatment of Community–Acquired Pneumonia in Adults. // Cambrige Medical Publications.– 2002.–24 p.
14. Mandell LA, Marrie TJ, Grossman R, Chow AW, Hyland RH. Canadian guidelines for he initial management of community–acquired pneumonia: an evidence–based update by the Canadian Infectious Diseases Society and the Canadian Thoracic Society.// Clin Infect Dis .–2000.–31.–р. 383–421.
15. Marra F., Monnet D.L., Patrick D.M., et al. A Comparison of Antibiotic Use in Children Between Canada and Denmark. // Ann Pharmacother.– 2007.– Mar 20; [Epub ahead of print].
16. Mogulkoc N, Karakurt S, Isalska B, Bayindir U, Celikel T, Korten V, Colpan N. Acute purulent exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and Chlamidia pneumoniae infection.// Amer J Respir Crit Care Med.– 1999.– 160.–р.349–353.
17. Mutak S. Azalides from azithromycin to new azalide derivatives. // J Antibiot (Tokyo). 2007.– Feb; 60(2).– Р. 85–122.
18. Naylor CD. Better care and better outcomes: the continuing challenge.//JAMA –1998.–279.–р.1392.
19. Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A et al. Guidelines for the management of adults with community–acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. //Am J Respir Crit Care Med.– 2001.– 163.–р.730–54.
20. Plouffe J.F. Importance of atypical pathogens of community–acquired pneumonia // Clin. Infect. Dis.– 2000.– 31.– Suppl. 2.– р. 35–39.
21. Suarez–Mier G., Giguere S., Lee E.A. Pulmonary disposition of erythromycin, azithromycin, and clarithromycin in foals. // J Vet Pharmacol Ther.– 2007.– Apr; 30(2).– Р. 109–115.
22. Suarez–Mier G., Giguere S., Lee E.A. Pulmonary disposition of erythromycin, azithromycin, and clarithromycin in foals. // J Vet Pharmacol Ther.– 2007.– Apr; 30(2).– Р. 109–115.
23. Sugiyama K., Shirai R., Mukae H., et al. Differing effects of clarithromycin and azithromycin on cytokine production by murine dendritic cells. // Clin Exp Immunol.– 2007.– Mar; 147(3).– Р. 540–546.
24. Swainston Harrison T., Keam S.J. Azithromycin Extended Release: A Review of its Use in the Treatment of Acute Bacterial Sinusitis and Community–Acquired Pneumonia in the US. // Drugs.– 2007; 67 (5).– Р. 773–792.
25. Swainston Harrison T., Keam S.J. Azithromycin Extended Release: A Review of its Use in the Treatment of Acute Bacterial Sinusitis and Community–Acquired Pneumonia in the US. // Drugs.– 2007; 67 (5).– Р. 773–792.
26. Tamm M., Todisco T., Feldman C., et al. Clinical and bacteriological outcomes in hospitalised patients with community–acquired pneumonia treated with azithromycin plus ceftriaxone, or ceftriaxone plus clarithromycin or erythromycin: a prospective, randomised, multicentre study. // Clin Microbiol Infect.– 2007.– Feb; 13(2).– Р. 162–171.
27. von Hertzen L., Isoabo R., Leinonen M., Koskinen R., Laippala P., Toyryla M., Kivela S.L., Sairru P. Chlamidia pneumoniae antibodies in chronic obstructive pulmonary disease.// Int. J. Epidemiol.– 1996.–25.–р.658–664.
28. Zhang X.R., Duo L.K., Xu P.R., et al. Protection of azithromycin against pulmonary II epithelial cell injuries induced by cigarette smoke extract and relevant mechanisms. // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi.– 2007.– Feb; 9(1).–Р. 63–66.
29. Аmerican Thoracic Society: Guidelines for the management of adults with сommunity_acquired pneumonia (2001) Am. J. Respir. Crit. Care Med., 163: 1730–1754.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak