Фармакоэпидемиологические особенности антибактериальной терапии «атипичных» внебольничных пневмоний

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 27.10.2011 стр. 1429
Рубрика: Болезни дыхательных путей

Для цитирования: Утешев Д.Б., Челенкова И.Н., Арутюнова А.Б. Фармакоэпидемиологические особенности антибактериальной терапии «атипичных» внебольничных пневмоний // РМЖ. 2011. №23. С. 1429

Внебольничные пневмонии (ВП) представляют собой распространенную клиническую проблему, с которой сталкиваются врачи во всем мире. ВП являются индикатором потребления антибактериальных препаратов (АП), так как на долю этого заболевания приходится основной объем назначения антибиотиков у больных терапевтического профиля в стационаре. Расходы стационаров на лекарственные средства (ЛС) в среднем достигают до 20% от их бюджета, из которых больше половины составляют затраты на АП.

Современные рекомендации по диагностике и лечению ВП определяют тактику лечения и рациональный выбор антибактериальной терапии (АТ). В нашей стране в начале 2003 г. вышло в свет первое издание согласительных Национальных рекомендаций по ведению взрослых пациентов с ВП, подготовленное экспертами Российского респираторного общества, Межрегио­нальной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) и Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов, которое уже через 3 года потребовало пересмотра [1]. Однако наличие самых современных рекомендаций и стандартов не является гарантией их повседневного использования, и нерациональное назначение лекарственных препаратов остается актуальной проблемой отечественного здравоохранения [2].
Этиология ВП непосредственно связана с нормальной микрофлорой «нестерильных» отделов верхних дыхательных путей (полости рта, носа, рото– и носоглотки). Из множества видов микроорганизмов, колонизирующих верхние дыхательные пути, лишь некоторые, обладающие повышенной вирулентностью, способны при проникновении в респираторные отделы легких вызвать воспалительную реакцию даже при мини­мальных нарушениях защитных механизмов. Типич­ными бактериальными возбудителями ВП являются:
•  Streptococcus pneumoniae – грамположительные кокки, самые частые возбудители пневмонии во всех возрастных группах (30% и более всех случаев);
•  Haemophilus influenzae – грамотрицательные палочки, ответственные за развитие пневмонии у 5–18% взрослых, чаще у курильщиков и больных хроническим обструктивным бронхитом;
•  Moraxella (Branhamella) catarrhalis – грамотрицательные коккобациллы, неактуальный возбудитель пневмонии (у 1–2% больных), имеет этиологическое значение, как правило, у больных с сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом.
Другие часто выявляемые этиологические агенты ВП отличаются от перечисленных выше микроорганизмов несколько иной патогенностью и биологическими свойствами. Бессимптомная колонизация верхних дыхательных путей этими микроорганизмами маловероятна.
Начиная с 1940–х гг. для обозначения интерстициального или сегментарного поражения легких более легкого течения, чем типичная пневмококковая долевая пневмония, использовался термин «атипичная пневмония». Позднее атипичной стали считать пневмонию с необычными клиническими проявлениями, которые могут протекать как в стертой форме, так и с выраженным интоксикационным синдромом. В ряде случаев под атипичной пневмонией стали понимать еще и вирусную пневмонию в странах Индокитая, однако для клинической практики наибольшее значение имеют пневмонии, вызванные микроорганизмами преимущественно внутриклеточной локализации: микоплазменными, хламидийными и легионеллезными.
Основными способами заражения микроорганизмами при ВП, вызванной атипичными возбудителями, являются аспирация содержимого ротоглотки и ингаляция микробного аэрозоля – в случае легионеллезной пневмонии. В нормальных условиях ряд микроорганизмов, например S. pneumoniae, могут колонизировать ротоглотку, но нижние дыхательные пути при этом остаются стерильными. Микроаспирация секрета ротоглотки – физиологический феномен, наблюдающийся у 70% здоровых лиц, преимущественно во время сна. Однако слаженная работа мукоцилиарного клиренса наряду с бактерицидным действием находящихся в бронхиальном секрете лактоферрина, лизоцима, интерферона и секреторного иммуноглобулина класса А препятствует адгезии и колонизации микроорганизмов и последующему развитию ВП.
Рассмотрим некоторые биологические свойства возбудителей атипичных ВП.
Mycoplasma pneumoniae – микроорганизм, лишенный внешней мембраны, что обусловливает его природную устойчивость к β–лактамным антибиотикам; для него характерна тесная ассоциация с мембраной эукариотических клеток (мембранотропный патоген), возможна внутриклеточная локализация.
Chlamydia pneumoniae – микроорганизм, являющийся исключительно внутриклеточным паразитом, близким по строению к грамотрицательным бактериям; вызывает пневмонию, как правило, нетяжелого течения в 2–8% случаев. Накапливаются данные о частом выделении этого микроорганизма в ассоциации с другими «легочными» патогенами.
Микроорганизмы рода Legionella – грамотрицательные палочки, являющиеся облигатными патогенами. Legionella spp. (прежде всего Legionella pneumophila) – нечастый возбудитель ВП (2–10%), однако легионеллезная пневмония занимает второе место (после пневмококковой) по частоте смертельных исходов заболевания.
Частота микоплазменных пневмоний возрастает во время эпидемических вспышек, повторяющихся каждые 4–5 лет, и может достигать в среднем 20% от общего числа ВП в осенне–зимний период. Этот возбудитель чаще вызывает заболевания у молодых людей. Клиническая картина обычно включает лихорадку, фарингит, миалгии, астению и внелегочные осложнения. Заболевание может излечиваться спонтанно в течение 1–2 нед., но нередко продолжается на протяжении 4–6 нед. и сопровождается всеми характерными для него проявлениями, включая кашель со слизистой мокротой. Культуральная диагностика микоплазменной инфекции затруднительна. Диагноз может быть подтвержден выявлением 4–кратной сероконверсии специфических антител класса IgM к микоплазме с помощью теста Elisa.
Пневмонии, вызванные хламидиями, стали известны сравнительно недавно. Cl. pneumoniae вызывает инфекцию по крайней мере у 10% больных молодого возраста. Клиническая картина этой инфекции, кроме проявлений собственно бронхита и пневмонии, включает фарингит и ларингит. Обычными признаками являются осиплость голоса, небольшая лихорадка и постоянный кашель, который часто остается сухим, а отделяемая мокрота обычно слизистая и не бывает гнойной. У больных бронхиальной астмой хламидийная инфекция нередко провоцирует учащение приступов удушья. Воспаление бронхов, вызванное хламидией, как правило, встречается у молодых больных и практически не наблюдается в старческом возрасте. Диагноз может быть подтвержден данными сероконверсии, наиболее современным считается тест Elisa. В настоящее время для диагностики микоплазменной и хламидийной инфекции стали использовать полимеразную цепную реакцию (ПЦР).
Пневмония, вызванная L. pneumophila, не является частым возбудителем ВП, но обычно характеризуется тяжелым течением, развитием системной воспалительной реакции и экстрапульмональной симптоматикой. Наиболее высокой природной активностью против легионелл обладает рифампицин, который часто исполь­зуют в комбинации с макролидами.
Клинико–рентгенологические
симптомы атипичных ВП
Крупные мультицентровые исследования, основанные на принципах доказательной медицины, убедительно показали, что в большинстве случаев, основываясь на анализе клинико–рентгенологической картины заболевания, не удается с достаточной степенью определенности высказаться о вероятной этиологии ВП. В частности, разделение ВП на типичную (например, пневмококковую) и атипичную (микоплазменную или хламидийную) лишено особого клинического значения, так как не влияет на выбор стартового антибиотика для эмпирической терапии. Однако были отмечены некоторые особенности атипичной ВП: образование полостей деструкции в легких, что не характерно для пневмококковой, микоплазменной и хламидийной пневмоний, а скорее свидетельствует в пользу стафилококковой инфекции, аэробных грамотрицательных энтеробактерий и анаэробов; ретикулонодулярная инфильтрация в базальных отделах легких характерна для микоплазменной ВП (в 20% случаев микоплазменная пневмония может сопровождаться очагово–сливной инфильтрацией в проекции нескольких сегментов или даже доли).
Лабораторная диагностика
атипичных ВП
Серологическая диагностика инфекций, вызванных M. pneumoniae, C. pneumoniae и Legionella spp., не рассматривается в ряду обязательных методов исследования, поскольку с учетом необходимости повторного забора сыворотки крови в острый период болезни и в период реконвалесценции (через несколько недель от начала заболевания) это не клинический, а эпидемиологический уровень диагностики. В последнее время получил распространение иммуноферментный тест – с определением в моче специфичного растворимого антигена L. pneumophila (1–й серотип), однако в нашей стране использование этих методов экспресс–диагностики практикуется лишь в отдельных клинических центрах.
В настоящее время перспективным считается метод ПЦР, использующийся для диагностики таких возбудителей, как Cl. pneumoniae и M. pneumoniae. Однако место метода ПЦР в диагностике еще не определено, и он не может быть рекомендован для широкой клинической практики.
В зарубежной медицинской практике существует следующий алгоритм лабораторной диагностики ВП, вызванных атипичными возбудителями: при поступлении пациента в стационар следует брать образец сыворотки крови для серологического исследования и сохранять его в замороженном виде. При тяжелом течении ВП, неэффективности β–лактамных антибиотиков, наличии эпидемиологических факторов риска, а также в других случаях, когда необходимо установление точного этиологического диагноза, через 7–10 дней получают повторный образец сыворотки и тестируют его одновременно для выявления нарастания титров антител к «атипичным» (легионеллы, микоплазмы, хламидии и др.) возбудителям. По тем же показаниям и при наличии возможностей используют дополнительные методы диагностики, включая определение легионеллезного антигена в моче, ПЦР (согласно рекомендациям Британского торакального общества).
Лечение атипичных ВП
Несмотря на широкое внедрение в нашей стране стандартов по лечению ВП на амбулаторном этапе сохраняется достаточно высокий процент госпитализаций больных – 50% заболевших в домашних условиях пациентов поступают на стационарное лечение. Это превышает общемировые показатели практически в два раза. Такая негативная ситуация может быть обусловлена следующими причинами:
• доступностью и наличием в аптечной сети большого количества безрецептурных препаратов, которые больные могут воспринимать как альтернативу антибиотикам;
• сложившимися стереотипами среди участковых терапевтов по лечению пневмоний и адекватностью современным рекомендациям [3].
Анализ эмпирической антибактериальной терапии ВП на примере многопрофильного лечебного учреждения г. Москвы показал, что финансовые затраты на пациентов, АТ которых соответствовала современным рекомендациям, были достоверно ниже по сравнению с расходами на пациентов, лечение которых не соответствовало современным стандартам и рекомендациям [4]. Неоправданно частым является назначение препаратов, считающихся «традиционными» для большинства участковых врачей, – пенициллина, амоксициллина, цефа­золина, гентамицина и линкомицина. Было выяв­лено, что при лечении ВП в 40% случаев назначался гентамицин, в 30% случаев – цефазолин в суточной дозировке 2,0 г/сут., в 16% случаев – амоксициллин и только в 14% случаев – сочетание амоксициллина с цефазолином. При этом в 86% случаев назначалась монотерапия «традиционными» АП (рис. 1).
Распространенную в некоторых регионах Россий­ской Федерации практику широкого использования аминогликозидов (гентамицин и др.) при лечении ВП следует признать ошибочной, так как они не активны в отношении пневмококка и атипичных возбудителей [5]. С точки зрения практикующего врача, больший интерес представляют чувствительность микроорганизмов и их резистентность к проводимой АТ. В том случае, когда группа или вид бактерий не чувствительны к АП, говорят о так называемой природной резистентности (возникает до начала проведения АТ у конкретного больного), все другие случаи развития устойчивости относят к приобретенной резистентности. Вторичная резистентность развивается непосредственно в процессе конкретного курса проводимой АТ (устойчивость респираторных патогенов к макролидам). Именно проблема резистентности требует ограничения необоснованно широкого использования АП, разработки стандартов и алгоритмов проведения АТ [6].
В настоящее время многообразие форм выпуска современных ЛС позволяет врачу и пациенту иметь возможность выбора наиболее удобных с практической точки зрения препаратов. В ряду антибактериальных ЛС широко востребованными как в розничном, так и госпитальном секторе фармацевтического рынка являются макролиды [7,8]. Благодаря простоте применения, широкому спектру антибактериальной активности, бактерицидному характеру действия, клинической эффективности, возможности применения при многих инфекционных заболеваниях, относительно благоприятному профилю безопасности и фармакоэкономической состав­ляющей лечебного процесса, доступности в аптечном секторе для конечного потребителя (группа RX–препаратов) препараты рассматриваемого класса входят в топ–10 российских продаж.
Одним из ярких представителей этой группы ЛС является азитромицин. Разные производители выпускают его под своими торговыми названиями. Всего в России зарегистрированы 22 торговых названия этого ЛС. Выбор конкретного лекарства в этой ситуации может быть осуществлен на основании Кодекса здоровья и долголетия, который был разработан Ассоциа­цией медицинских обществ по качеству (АСМОК) и утвержден Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации. В информационном листке перечислены все разрешенные к применению в нашей стране препараты азитромицина [9].
В этой связи при выборе конкретного ЛС следует учитывать, что стоимость азитромицина на современном фармацевтическом рынке варьируется в большом диапазоне: от дорогих оригинальных препаратов до более доступных по цене дженериков, часть которых также отличается хорошим качеством [10]. Это обеспечивает доступность препаратов данной группы всем слоям населения. Появление в последние годы большого числа генерических препаратов азитромицина привело к снижению курсовой стоимости лечения и более широкому назначению этого препарата в амбулаторной практике. Однако не только ценой препарата руководствуется врач, назначая лечение больному, но и личным опытом применения. В России одним из популярных антибиотиков является Азитрал®, производимый фармацевтической компанией «Шрея Лайф Сайенсиз Пвт. Лтд.» (Индия).
Для препаратов азитромицина характерно наличие на рынке разнообразных лекарственных форм, в том числе капсул по 250 и 500 мг (табл. 1). Это связано с широким антибактериальным спектром и низким уровнем резистентности к нему возбудителей (например, в России, в отличие от стран Западной Европы, США, Юго–Восточной Азии, сохраняется благоприятная ситуация с чувствительностью пневмококков к макролидам, и они являются на сегодняшний день практически единственной группой антибиотиков, в отношении которой внутриклеточные инфекционные агенты высокочувствительны). Благодаря этому, а также особенностям фармакокинетики (высокая легочная депозиция) и хорошей переносимости азитромицин является препаратом выбора для терапии «атипичной» (микоплазменной, легионеллезной, хламидийной) пневмонии, на долю которой приходится более 30% всех случаев ВП.
Таким образом, в большинстве случаев при ВП, вызванных атипичными возбудителями, лечение подбирается эмпирически на основании факторов риска, имеющихся у больного, и клинико-эпидемиологического предположения относительно того, какие возбудители с наибольшей вероятностью вызвали данное заболевание [11]. Начиная с 1990–х г. азитромицин занимает одно из лидирующих мест среди антибиотиков по использованию при различных инфекционных заболеваниях, в том числе и при ВП (табл. 2).

Рис. 1. Антибактериальные препараты, используемые для лечения

Таблица 1. Лекарственные формы азитромицина, разрешенные к клиническому применению в РФ (данные ФГБУ НЦ ЭСМП Минздравсоцразвития России)

Таблица 2. Уникальность азитромицина в качестве препарата для лечения ВП

Литература
1. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. с соавт. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2010. – № 12 (3). – С. 186–225.
2. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. и др. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. – Смоленск: МАКМАХ, 2007. – 464 с.
3. Утешев Д.Б., Сторожаков Г.И. Некоторые аспекты диагностики и лечения внебольничных пневмоний, вызванных атипичными возбудителями. // Лечащий врач. – 2005.– № 8. – С. 26–28.
4. Корсун Л.В. Фармакоэпидемиологическое и фармакоэкономическое исследование особенностей антибактериальной терапии внебольничных пневмоний у лиц пожилого и старческого возраста с сопутствующей патологией: Автореф. дисс. ... канд. биол. наук. – Старая Купавна, 2010.
5. Шляхова С.В., Стародубцев А.К., Лазарева Н.Б. Особенности применения антибактериальных препаратов при внебольничной пневмонии в стационаре // Тезисы IX Международного конгресса МАКМАХ, июнь 2007 г. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – Т. 9. – № 2. – С. 45.
6. Лазарева Н.Б., Стародубцев А.К., Игонин А.А., Шляхова С.В. Влияние выбора эмпирической антибактериальной терапии на уровень летальности пациентов с внебольничной пневмонией. // Врач. – 2008. – № 1. – С. 54–57.
7. Утешев Д.Б., Крылов И.А., Буюклинская О.В. Азитромицин: респираторная специфика и уникальность. // Лечебное дело. – 2008. – № 1. – С. 15–18.
8. Zuckerman J.M., Qamar F., Bono B.R. Review of macrolides (azithromycin, clarithromycin), ketolids (telithromycin) and glycylcyclines (tigecycline). // Med Clin North Am. 2011. – N. 95. – Vol. 4. – P. 761–791.
9. www.kzid.ru.
10. Красильникова А.В. Сравнительная эффективность генериков азитромицина при внебольничной пневмонии у взрослых (клинические и фармакоэкономические аспекты): автореф. ...канд. мед. наук. – Волгоград, 2004.
11. Frei C.R., Bell A.M., Traugott K.A. et al. A clinical pathway for community–acquired pneumonia: an observational cohort study. // BMC Infect Dis. 2011. – N. 6. – Vol. 11. – P. 188.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak