Кларитромицин в лечении обострений хронической обструктивной болезни легких

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 05.02.2008 стр. 90
Рубрика: Болезни дыхательных путей

Для цитирования: Зыков К.А., Аверьянов А.В. Кларитромицин в лечении обострений хронической обструктивной болезни легких // РМЖ. 2008. №2. С. 90

Лечение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) является серьезной проблемой для современной медицины. Еще 20–30 лет назад сложно было предположить, что ХОБЛ, которую ранее определяли как хронический обструктивный бронхит, выйдет в ряде ведущих в индустриальном отношении стран на 4 место по смертности, приводя к гибели ежегодно в мире более 2,75 миллионов человек (по данным ВОЗ). При этом в настоящее время ХОБЛ является единственной нозологией (из числа ведущих причин смертности), летальность от которой постоянно увеличивается и по прогнозам ряда специалистов к 2020 году выйдет на 3 место в мире [1]. Последние годы ознаменовались тем, что от ХОБЛ (которая до сих пор рядом врачей считается исключительно мужской патологией) в ряде экономически развитых стран женская смертность от этого заболевания превысила мужскую, что связано с распространением курения среди женщин. При этом ХОБЛ является не только медицинской, но и важной социально–экономической проблемой современного общества. Так, в США только прямые расходы на лечение больных с ХОБЛ в 2002 году составили более 18 миллиардов долларов, а общие затраты, связанные с этим заболеванием – более 32 миллиардов [2]. Это говорит о том, что актуальность проблемы ХОБЛ в настоящее время неуклонно увеличивается. А так как ХОБЛ имеет значительные системные последствия, при которых поражаются не только легкие, но и другие органы и системы организма, то не только пульмонологи, но и врачи всех специальностей встречаются с проявлениями этого заболевания, и должны учитывать это при лечении практически любой патологии.

Роль обострений в прогрессировании ХОБЛ
Хорошо известно, что в развитии ХОБЛ важную роль играют обострения заболевания. Они приводят к повышению смертности, ускоренному снижению FEV1 у пациентов, снижению качества жизни, увеличению экономических затрат на лечение пациентов [3,4]. Много разночтений было в трактовке понятия «обострения» при ХОБЛ. Именно из–за этих различий иногда сложно сравнивать результаты, изложенные в медицинских работах, посвященных изучению патогенеза и лечению обострений ХОБЛ. Действительно, как отличить обычную вариабельность симптомов ХОБЛ у пациента, который имеет хронический кашель, отхождение мокроты и жалобы на одышку от обострения болезни, когда необходимо принимать меры по его купированию? В настоящее время, согласно консенсусу, достигнутому в GOLD 2006 года, как известно, под обострением ХОБЛ понимают «острое значимое изменение обычной для пациента одышки, кашля и/или количества и характера мокроты, отличающееся от обычной вариабельности симптомов, которое является основанием для изменения плановой терапии».
Как известно, современная терапия обострений хронической обструктивной болезни легких предусматривает применение бронхолитических препаратов (пролонгированных и короткодействующих м–холино­ли­тков, b–агонистов, метилксантинов), глюкокортикостероидов (ГКС), при необходимости – кислородотерапии и др. Как известно, генез обострений может быть инфекционным и неинфекционным. Респираторные инфекции (как вирусные, так и бактериальные) участвуют в патогенезе ХОБЛ, а бактериальная колонизация ассоциирована с воспалительным процессом в воздухоносных путях [5], играя большую роль в развитии обострений [6]. Учитывая это, одним из самых важных аспектов лечения обострения ХОБЛ является антибактериальная терапия. Важным является тот факт, что большое значение в развитии бактериальных обострений имеют H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis, P. aeruginosa, а также и атипичные внутриклеточные патогены – Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, что и определяет спектр применяемых антибактериальных препаратов.
Антибактериальная терапия обострений ХОБЛ
При развитии обострения у пациента с ХОБЛ в каждом случае врачу приходится решать вопрос о назначении антибиотикотерапии. В практической деятельности необходимость применения антибактериальных препаратов определяется критериями Anthonisen [7]. При этом учитывается:
1. Увеличение количества мокроты;
2. Увеличение гнойности мокроты (либо появление гнойной мокроты);
3. Появление (усиление) одышки.
В настоящее время считается, что при наличии как минимум двух из трех вышеперечисленных критериев показано назначение антибиотиков или же у пациентов с тяжелым обострением ХОБЛ при необходимости инвазивной или неинвазивной вентиляции легких [14]. После выяснения необходимости этиотропной терапии следующий вопрос, встающий перед клиницистом, заключается в том, а какой именно препарат следует применять?
При обострении ХОБЛ, учитывая спектр возможных патогенов, широко применяют b–лактамные антибиотики, макролидные препараты и фторхинолоны. Как известно, применение того или иного антибиотика определяется его активностью против потенциальных возбудителей, хорошим профилем безопасности, высокой концентрацией в месте инфекционного процесса (бронхиальном секрете и слизистой бронхов). Учитывая эти факторы, в последнее время большое внимание при лечении нетяжелых обострений без сопутствующих факторов риска неблагоприятного исхода, при которых основными бактериальными возбудителями являются H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis и атипичные возбудители – C. pneumoniae и M. pneumoniae, уделяется современным макролидам – кларитромицину, азитромицину.
Кларитромицин обладает высокой активностью против S. pneumoniae, а также M. catarrhalis. При этом, учитывая его особенность – наличие активного в микробиологическом плане метаболита – 14–гидроксикларитромицина, его действие на H. influenzae клинически значимо и in vivo гораздо выше, чем in vitro, учитывая синергизм самого кларитромицина и его метаболита [21]. Рядом исследователей показано, что хроническая колонизация C. pneumoniae ассоциирована с более высокой частотой обострений хронического бронхита [22]. Поэтому важно, что кларитромицин также высокоэффективен против атипичных возбудителей – C. pneumoniae и M. pneumoniae. При этом необходимо учитывать, что внутриклеточная концентрация препарата в эпителии и альвеолярных макрофагах значительно превышает таковую в сыворотке крови [23]. В большом количестве исследований показано, что по клинической эффективности при ХОБЛ современные макролиды не уступают b–лактамам (которые не активны против внутриклеточных возбудителей) и респираторным фторхинлонам. Так, несмотря на то, что левофлоксацин имел более высокий уровень микробиологической эффективности при обострениях ХОБЛ, при применении кларитромицина продемонстрирован одинаковый интервал времени с левофлоксацином до начала следующего обострения [24]. Аналогичные данные по клинической эквивалентности при обострении хронического бронхита были получены при сравнении 5–дневного курса моксифлоксацина с 7–дневным курсом кларитромицина [25].
Неантибактериальные свойства
макролидным препаратов
Сейчас не вызывает сомнений, что 14– и 15–членные макролидные препараты помимо антибактериальных обладают важными с клинической точки зрения дополнительными свойствами. Подробно описаны мукорегуляторный, антиоксидантный и противовоспалительный эффекты. Более того, при ряде заболеваний, эти свойства по важности выходят на первое место. В качестве одного из наиболее ярких примеров можно привести диффузный панбронхиолит (тяжелое заболевание, распространенное в странах Юго–Восточной Азии, характеризующееся неуклонным нарастанием дыхательной недостаточности, рекуррентными респираторными инфекциями). Было показано, что у пациентов с диффузным панбронхиолитом 10–летняя выживаемость при колонизации Pseudomonas aeruginosae составляет всего лишь 12%. При этом назначение 14–членных макролидов (к которым относится и кларитромицин) привело к повышению 10–летней выживаемости с 12% до 90% [18,19]! При этом необходимо учитывать, что непосредственно на синегнойную палочку макролиды не оказывают значимого влияния, таким образом, высокая эффективность препарата при диффузном панбронхиолите обусловлена не антибактериальными, а дополнительными – противовоспалительными свойствами [10].
Продемонстрирована эффективность современных макролидов при применении при бронхиальной астме. Кларитромицин при приеме в низких дозах в течение 8 недель продемонстрировал эффективность у пациентов, не получающих терапию глюкокортикостероидами, снижая гиперреактивность воздухоносных путей и эозинофильное воспаление [17]
Терапия кларитромицином значимо снижала уровень IL–8, приток и активацию нейтрофилов в воздухоносные пути пациентов с рефрактерной бронхиальной астмой, из–за чего макролиды предлагается рассматривать как важный дополнительный фактор терапии неэозинофильного воспаления при астме [12].
Ряд авторов продемонстрировали значимое улучшение функциональных показателей и качества жизни при астме у наиболее тяжелых – стероид–зависимых пациентов после 6–недельного курса кларитромицина [15]. Также описано, что стероид–зависимые пациенты с бронхиальной астмой смогли отказаться от постоянного приема системных глюкокортикостероидов после приема кларитромицина в течение 1 года [16].
Также положительное противовоспалительное действие кларитромицина отмечено при муковисцидозе, при котором по результатам ряда исследований происходит снижение провоспалительных цитокинов, улучшается клиническая картина и спирометрические показатели [20]. Назначение кларитромицина имеет также и мукорегуляторный эффект – отмечается снижение продукции мокроты у пациентов с ее гиперсекрецией [11]. Кларитромицин не только значительно снижает уровень воспалительного ответа у пациентов с муковисцидозом, но и переключает воспалительный ответ лимфоцитов с Th2 на Th1 тип [15].
Применение макролидных препаратов при ХОБЛ
Таким образом, при многих воспалительных заболеваниях респираторной системы была продемонстрирована эффективность макролидных препаратов. Конеч­но, исследователи обращали большое внимание на ХОБЛ, так как в этом случае есть возможность использовать как антибактериальную эффективность препаратов, так и их неантибактериальные свойства. При ХОБЛ, являющейся по своей сути хроническим воспалительным заболеванием с преобладанием нейтрофильного характера воспаления, можно ожидать, что применение 14– и 15–членных макролидных препаратов будет обеспечивать как микробиологическую активность, так и противовоспалительный эффект. Действительно, в настоящее время ведется большое количество работ в данном направлении. Так, назначение в течение 2 недель кларитромицина по 500 мг дважды в сутки приводило к достоверному повышению FEV1 и улучшению клинической симптоматики у пациентов с ХОБЛ [26]. Наиболее значимое улучшение зафиксировано в первую неделю лечения и продолжалось в течение второй недели. При пролонгировании терапии до 4 недель наблюдалось дальнейшее улучшение состояния, однако, статистически значимых отличий после второй недели получено не было [27]. Практически в это же время в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании у пациентов с средне–тяжелой и тяжелой ХОБЛ при назначении кларитромицина в течении 3 месяцев не было отличий между группой антибиотика и группой плацебо по уровню провоспалительных цитокинов и количеству клеток в мокроте [28].
При этом опубликовано исследование, демонстрирующее, что уже при 2–х недельном приеме кларитромицина у пациентов со стабильной ХОБЛ отметили значимое снижение TNF–a, IL–8, количества клеток в мокроте. Авторы связывают эти эффекты как с антибактериальной активностью препарата, так и с его противовоспалительным действием.
Приведенные данные показывают, что результаты работ, которые имеются в настоящее время, в некоторых аспектах противоречивы и остро необходимы исследования, демонстрирующие, в первую очередь, клиническую эффективность применения макролидных препаратов, (как коротких, так и длительных курсов) для лечения ХОБЛ.
Исследование по оценке влияния
2–х месячной терапии кларитромицином
(Фромилид®, KRKA, Словения) на течение
часто рецидивирующей ХОБЛ
среднетяжелого течения
Важно проведение исследований, которые позволят определить оптимальные схемы применения антибактериальной терапии при обострениях ХОБЛ и позволят сделать заключение о возможности применения пролонгированных курсов кларитромицина для лечения хронических воспалительных заболеваний респираторной системы. Одно из таких исследований недавно закончилось в Москве (главный исследователь – директор НИИ пульмонологии Росздрава, акад. РАМН, проф. А.Г. Чучалин). При этом оценивалось влияния 2–х месячной терапии кларитромицином (Фромилид®, KRKA, Словения) на течение часто рецидивирующей ХОБЛ среднетяжелого течения.
Основными задачами исследования были:
1. Изучить особенности течения часто рецидивирующей ХОБЛ при длительном приеме малых доз кларитромицина.
2. Оценить безопасность и переносимость длительной терапии кларитромицином.
3. Оценить распространенности уровня IgG к Chlamydophila pneumoniae у больных ХОБЛ 2 стадии с частыми рецидивами обострений.
В исследовании был включен 51 пациент (32 мужчин и 19 женщин) с установленным диагнозом ХОБЛ 2 стадии с обострением заболевания (согласно критериям GOLD). Пациенты с бронхиальной астмой, атопическими реакциями в анамнезе, принимающие системные ГКС, с вакцинацией против гриппа в течение года или непереносимостью макролидов или b–лактамов не включались в исследование. Средний возраст больных 57±1,1 лет. Все пациенты имели 3 и более обострения ХОБЛ в течение года. Анамнез курения 34,1±1,6 пачко/лет. Постбронхо­дилатационный FEV1 50,2±1,8% от должного.
После рандомизации все пациенты были разделены на 2 группы. Пациенты основной группы (26 человек) получали кларитромицин (Фромилид) по 500 мг дважды в сутки в течение 10 дней, затем – по 250 мг 1 раз в сутки в течение 50 дней. Пациенты контрольной группы (25 человек) получали стандартный курс амоксицил­лина/клавуланата по 625 мг три раза в сутки в течение 10 дней. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течении 12 месяцев.
Результаты исследования
При использовании длительного курса кларитромицина не было зафиксировано увеличения частоты побочных явлений по сравнению с группой амоксициллина/клавуланата (табл. 1).
Значимых изменений FEV1 за период наблюдения в группах не наблюдалось. Динамика одышки по шкале MRC, количества и гнойности мокроты между группами не отличалась (при этом в обеих группах зафиксированы значимые улучшения по этим показателям).
Динамика количества пациентов с положительными диагностическими титрами IgG к Chlamydophila pneumoniae представлена на рисунке 1.
Как видно из рисунка 1, в группе амоксициллина/клаву­ланата за период наблюдения количество пациентов с положительными титрами IgG к C. pneumoniae увеличилось с 72% (18 человек) до 76% (19 человек). Так как b–лактамные антибиотики не действуют на атипичные микроорганизмы, то данную динамику можно рассматривать как естественное развитие хламидийной инфекции у пациентов с ХОБЛ. При этом в группе кларитромицина количество серопозитивных пациентов снизилось с 69,2% (18 человек) до 34,6% (9 человек) через 12 месяцев наблюдения.
Важным фактором является количество обострений в течение года. При лечении кларитромицином количество обострений снизилось в среднем с 4,3±0,2 до 1,4±0,2 (p<0,001), а в группе амоксициллина/клаву­ланата – с 4,5±0,3 до 2,4±0,3 (p<0,001) (рис. 2).
Одним из самых важных показателей клинической эффективности является период времени до первого обострения после курса терапии. В группе кларитромицина он был достоверно больше – 258,4±17,0 дня, чем в группе амоксициллина/клавуланата (192,8±24,8 дня) (p<0,03).
Учитывая полученные данные, исследователи сделали вывод о том, что:
1. Длительный прием малых доз Фромилида безопасен, при этом не наблюдается побочных эффектов, требующих отмены препарата;
2. Динамика одышки, FEV1, количества и степени гнойности мокроты в течение 12 месяцев наблюдения в группах Фромилида и амоксициллина/клавуланата не отличались;
3. Терапия кларитромицином приводит к достоверному снижению количества серопозитивных пациентов к Chlamydophila pneumoniae.
4. Длительная терапия малыми дозами Фромилида достоверно удлиняет период ремисии у больных ХОБЛ по сравнению со стандартным курсом амоксициллина/клавуланата.
В заключение необходимо отметить, что весь потенциал современных макролидных препаратов и, в частности, кларитромицина, еще не раскрыт. Их активность при лечении обострений ХОБЛ определяется не только микробиологическим спектром действия препаратов, в том числе и активностью против внутриклеточных патогенов, которые играют важную роль в развитии обострений ХОБЛ, но и дополнительными неантимикробными свойствами, которые еще только предстоит исследовать. Причем в настоящее время эти эффекты считаются уже настолько значимыми с клинической точки зрения, что создаются иммунотропные макролидные соединения (12–членные) вообще не проявляющие антимикробной активности, при этом обладающие противовоспалительной активностью. Это доказывает, что иммунотропный эффект макролидных препаратов не связан с их антимикробным действием [9]. А в отношении кларитромицина (Фромилида) нельзя не согласиться с мнением ряда авторов, что потенциал макролидов еще не исследован и «..возможно, макролиды будут снижать смертность от ХОБЛ не только из–за антибактериального, но и противовоспалительного эффекта» [8], что диктует необходимость новых исследований в данном направлении.







Литература
1. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990–2020: Global Burden of Disease Study. Lancet. 1997 May 24;349(9064):1498–504.
2. National Heart, Lung, and Blood Institute. Morbidity and Mortality: 2002 Chartbook on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. Bethesda, Md: US Department of Health and Human Services; 2002
3. Soler–Cataluna JJ, Martinez–Garcia MA, et al. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005 Nov;60(11):925–31.
4. Donaldson GC, Seemungal TA, et al. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2002 Oct;57(10):847–52.
5. Sethi S, Maloney J et al. Airway inflammation and bronchial bacterial colonization in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:991–8.
6. Seemungal T, Harper–Owen R et al.G, Message S, et al. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(9):1618–23.
7. Anthonisen NR, Manfreda J, et al.Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med. 1987 Feb;106(2):196–204.
8. Sin DD, Tu JV. Outpatient antibiotic therapy and short term mortality in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Can Respir J. 2000 Nov–Dec;7(6):466–71
9. Desaki M., Okazaki H. Molecular Mechanisms of Anti–Inflammatory Action of Erythromycin in Human Bronchial Epithelial Cells: Possible Role in the Signaling Pathway That Regulates Nuclear Factor–?B Activation. Antimicrobial agents and chemotherapy, May 2004, p. 1581–1585.
10. Kudoh, S, Uetake, T, Hagiwara, K, et al Clinical effects of low–dose long–term erythromycin chemotherapy on diffuse panbronchiolitis. Nippon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi 1987;25,632–642
11. Tamaoki, J, Takeyama, K, Tagaya, E, et al Effect of clarithromycin on sputum production and its rheological properties in chronic respiratory tract infections. Antimicrob Agents Chemother 1995;39,1688–1690
12. Simpson JL, Powell H et al Clarithromycin targets neutrophilic airway inflammation in refractory asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jan 15;177(2):148–55.
13. Pukhalsky AL, Shmarina GV et al Anti–inflammatory and immunomodulating effects of clarithromycin in patients with cystic fibrosis lung disease. Mediators Inflamm. 2004 Apr;13(2):111–7.
14. Глобальная стратегия диагностики, лечения и порфилактики хронической обструктивной болезни легких/ Пер. с англ. Под ред. Чучалина А.Г.– М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. – 96с., ил. С 77–78.
15. Gotfried MH Jr, Messick C, Rubinstein IR: Placebo–controlled trial evaluating the efficacy of clarithromycin in subjects with corticosteroid dependent asthma. Birmingham, UK: 21st international Congress of chemotherapy 1999.
16. Garey KW, Rubinstein I et al Long–term clarithromycin decreases prednisone requirements in elderly patients with prednisone dependent asthma. Chest 2000, 118:1826–1827
17. Amayasu H, Yoshida S et al Clarithromycin suppresses bronchial hyperresponsiveness associated with eosinophilic inflammation in patients with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2000, 84:594–598.
18. Kudoh, S, Uetake, T, Hagiwara, K, et al Clinical effects of low–dose long–term erythromycin chemotherapy on diffuse panbronchiolitis. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi 1987;25,632–642
19. Kudoh, S, Azuma, A, Yamamoto, M, et al Improvement of survival in patients with diffuse panbronchiolitis treated with low–dose erythromycin. Am J Respir Crit Care Med 1998;157,1829–1832
20. Ordonez CL, Stulbarg M et al Effect of clarithromycin on airway obstruction and inflammatory markers in induced sputum in cystic fibrosis: a pilot study. Pediatr Pulmonol 2001;32:29–37.
21. Peters DH, Clissold SP. Clarithromycin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs. 1992 Jul;44(1):117–64.
22. Blasi F, Damato S et al Chlamydia pneumoniae and chronic bronchitis: association with severity and bacterial clearance following treatment. Chlamydia InterAction with COPD (CIAC) Study Group. Thorax. 2002 Aug;57(8):672–6.
23. Honeybourne D, Kees F et al. The levels of clarithromycin and its 14–hydroxy metabolite in the lung. Eur Respir J. 1994 Jul;7(7):1275–80.
24. H. Lode, J. Eller et al. Levofloxacin versus clarithromycin in COPD exacerbation: focus on exacerbation–free interval. Eur Respir J 2004; 24: 947–953.
25. Wilson R, Kubin R et al. Five day moxifloxacin therapy compared with 7 day clarithromycin therapy for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother. 1999 Oct;44(4):501–13.
26. Nixon LS, Boorman J et al. Circulation and airways inflammatory markers in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) during an exacerbation [abstract]. www.abstracts–on–line. com/abstracts/ATSALL. Accessed January 12, 2004
27. Nixon LS, Boorman J et al. The effect of the length of antibiotic treatment on inflammatory markers in chronic obstructive pulmonary disease [abstract]. www.abstracts–on–line. com/abstracts/ATSALL. Accessed January 12, 2004
28. Banerjee D, Hussain S et al. The effects of oral clarithromycin on airway inflammation in moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a double blind randomised controlled study [abstract]. Eur Respir J 2001; 18:338S
29. Basyigit I, Yildiz F et al. The effect of clarithromycin on inflammatory markers in chronic obstructive pulmonary disease: preliminary data. Ann Pharmacother. 2004 Sep;38(9):1400–5.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak