Комбинированный препарат Аскорил в терапии кашля и бронхообструкции

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 19.03.2013 стр. 368
Рубрика: Болезни дыхательных путей

Для цитирования: Княжеская Н.П., Боков Е.В., Татарский А.Р. Комбинированный препарат Аскорил в терапии кашля и бронхообструкции // РМЖ. 2013. №7. С. 368

Аскорил экспекторант (сироп) – комбинированный препарат, обладающий бронхолитическим и отхаркивающим действием. В состав Аскорила входят сальбутамол, бромгексин гидрохлорид, гвайфенезин, рацементол, способные влиять сразу на несколько механизмов патогенеза заболевания – мукостаз и бронхообструкцию. Эти проявления характерны для ряда обострений хронических заболеваний органов дыхания, (бронхоэктатическая болезнь, хронический бронхит (ХБ), ХОБЛ и бронхиальная астма (БА)). Бронхиальная обструкция, безусловно, влияет на скорость и качество отделения мокроты. В свою очередь, вязкая мокрота усугубляет бронхообструкцию, таким образом формируется «порочный круг», повлиять на который способно только сочетание бронхолитических и муколитических компонентов. Важным компонентом препарата Аскорил является сальбутамол, селективный β2-агонист короткого действия с выраженным быстрым бронхолитическим действием. Сальбутамол, как и другие β2-агонисты, обладает следующими эффектами:

•  бронходилатирующим (путем воздействия на β2-рецепторы гладкой мускулатуры бронхов);
•  антиаллергическим (подавляет высвобождение гистамина, индуцированного воздействием аллергена, т.к. в некоторой степени стабилизирует мембраны тучных клеток);
•  влияет на функцию эпителия бронхов и улучшение мукоцилиарного клиренса (активизирует функцию мерцательного эпителия, учащая движение ресничек, что улучшает мукоцилиарный транспорт);
•  уменьшает синтез лейкотриенов;
•  снижает проницаемость капилляров.
Особенно следует подчеркнуть влияние β2-агонистов на мукоцилиарный клиренс: происходит стимуляция β2-рецепторов, присутствующих в мукосекретирующих клетках, что приводит к увеличению бронхиальной секреции и улучшению ее эвакуации. Итак, сальбутамол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов, предупреждает развитие бронхоспазма, обусловленного воздействием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов. Препарат также ингибирует высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток. Кроме того, сальбутамол усиливает мукоцилиарный транспорт.
Не менее важным компонентом препарата Аскорил является бромгексин гидрохлорид – муколитическое средство, оказывающее отхаркивающее и противокашлевое действие. Бромгексин с его активным метаболитом амброксолом по своему фармакологическому действию является муколитическим препаратом. Его муколитический эффект связан с деполимеризацией мукопротеиновых и мукополисахаридных волокон. Увеличивая серозный компонент бронхиального секрета, препарат активирует реснички мерцательного эпителия, снижает вязкость мокроты, увеличивает ее объем и улучшает отхождение. Стимулируя серозные клетки желез слизистой оболочки бронхов, бромгексин нормализует соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты, стимулирует выработку ферментов, расщепляющих связи между мукополисахаридами мокроты, образование сурфактанта, что также нормализует реологические показатели мокроты, уменьшая ее вязкость и адгезивные свойства.
Амброксол (основной метаболит бромгексина) непосредственно стимулирует движение ресничек и препятствует их слипанию, способствуя эвакуации мокроты. Бромгексин также оказывает незначительное противокашлевое действие, что имеет большое значение в лечении целого ряда патологий, где нежелательно стимулировать кашлевой рефлекс. Уникальными свойствами бромгексина являются стимуляция синтеза эндогенного сурфактанта и улучшение проникновения антибиотика в легочную ткань. Такие уникальные качества бромгексина часто делают его препаратом выбора для лечения пневмоний, брохоэктатической болезни.
Третьим активным компонентом Аскорила является гвайфенезин, уникальное вещество, которое сочетает в себе муколитическое и рефлекторное действие. Оно раздражает рецепторы желудка и этим стимулирует гастро-пульмональный рефлекс, тем самым увеличивая секрецию бронхиальных желез и активность ресничек мерцательного эпителия. Еще одним свойством гвайфенезина является его способность уменьшать поверхностное натяжение структур бронхолегочного аппарата, стимулировать секреторные клетки слизистой оболочки бронхов, вырабатывающие нейтральные полисахариды. Гвайфенезин деполимеризует кислые мукополисахариды, снижая вязкость мокроты. Этот многокомпонентный механизм действия гвайфенезина облегчает удаление мокроты и способствует переходу непродуктивного кашля в продуктивный.
Итак, гвайфенезин стимулирует секрецию жидкой части бронхиальной слизи, уменьшает поверхностное натяжение и адгезивные свойства мокроты. Важным дополнительным эффектом гвайфенезина является его мягкое успокаивающее действие. Гвайфенезин уменьшает тревожность, психогенную вегетативную симптоматику.
Четвертым компонентом сиропа Аскорил является рацементол (ментол) – местнораздражающее средство, которое мягко стимулирует секрецию бронхиальных желез, обладает антисептическими свойствами, восстанавливает функцию мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов. Оказывает коронародилатирующее, рефлекторное, венотонизирующее, антиангинальное, анальгетическое и противовоспалительное местное действие. Эффект в основном обусловлен рефлекторными реакциями, связанными с раздражением чувствительных рецепторов слизистых оболочек, и стимуляцией образования и высвобождения эндогенных биологически активных веществ (энкефалинов, эндорфинов, пептидов, кининов), участвующих в регуляции болевых ощущений, проницаемости сосудов и других процессах, что обеспечивает обезболивающее и отвлекающее действие. Противомикробная активность проявляется неизбирательным поражением микробных клеток. Раздражающий (отвлекающий) эффект способствует уменьшению болевых ощущений.
Таким образом, Аскорил является препаратом, содержащим уникальную комбинацию веществ, оказывающих одновременно бронхолитическое, отхаркивающее и муколитическое действие.
Рассмотрим область клинического применения препарата Аскорил. Наиболее часто он используется при острых и хронических заболеваниях легких, сопровождающихся бронхообструктивным синдромом (БОС). Основные проявления БОС – одышка, удушье, чувство заложенности в грудной клетке и кашель. Дифференциальный диагноз БОС является сложной медицинской задачей. Наиболее часто проявления БОС встречаются при БА, ХОБЛ и ХБ. Но следует отметить, что БОС нередко отмечается и при ОРВИ, остром бронхите, пневмонии, туберкулезе, посттуберкулезном пневмосклерозе и других острых заболеваниях дыхательной системы.
В основе БОС лежат различные патогенетические механизмы, которые условно можно разделить на обратимые (воспаление, отек, бронхоспазм, мукоцилиарная недостаточность, гиперсекреция вязкой слизи) и необратимые (экспираторный коллапс мелких бронхов – «воздушная ловушка» при эмфиземе легких, ХОБЛ, бронхиолитах), врожденная или приобретенная трахеобронхиальная патология (дискинезия мембранозной части трахеи и главных бронхов), ремоделирование бронхов и др.
Проявления как острого, так и хронического БОС однотипны, они усиливаются при физической нагрузке. Потребность в назначении бронхорасширяющих средств возникает у пациентов, страдающих острыми и хроническими заболеваниями органов дыхания, сопровождающимися БОС.
Аскорил при БОС у детей
Наиболее часто бронхиальная обструкция возникает при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ). Определенную роль играют возрастные особенности (у детей первых трех лет жизни):
•  узость бронхов и всего дыхательного аппарата, которая значительно увеличивает аэродинамическое сопротивление (согласно правилу Пуазейля резистентность воздухоносных путей обратно пропорциональна их радиусу в 4-й степени);
•  податливость хрящей бронхиального тракта;
•  недостаточная ригидность костной структуры грудной клетки, которая свободно реагирует втяжением уступчивых мест на повышение сопротивления в воздухоносных путях;
•  особенности положения и строения диафрагмы;
•  особенности бронхиальной стенки: большое количество бокаловидных клеток, выделяющих слизь;
•  быстрая реакция слизистой трахеи и бронхов – отек и гиперсекреция слизи в ответ на развитие вирусной инфекции;
•  повышенная вязкость бронхиального секрета, связанная с высоким уровнем сиаловой кислоты;
•  несовершенство иммунологических механизмов: значительно снижены образование интерферона в верхних дыхательных путях, сывороточного иммуноглобулина А, секреторного иммуноглобулина А, функциональная активность Т-системы иммунитета.
На функциональные нарушения органов дыхания у маленького ребенка оказывают влияние и такие факторы, как более длительный сон, частый плач, преимущественное положение лежа на спине в первые месяцы жизни.
Кроме того, к возникновению обструкции в детском возрасте могут привести:
•  курение матери, которое оказывает прямое действие на калибр дыхательных путей, развивающихся у плода, что сказывается на легких (особенно на уменьшении развития альвеол) в постнатальном периоде. Курение матери ведет к снижению IL-4 и INF-γ в пуповинной крови и повышает чувствительность мононуклеарных клеток пуповинной крови к домашней пыли. Другие исследования клеток пуповинной крови показывают, что курение матери приводит к увеличению IL-13 и уменьшению INF-γ mRNA-ответа после стимуляции, а также продукции TNF-α;
•  атопия у матери также сочетается с ухудшением легочной функции у новорожденных, хотя точный механизм этого пока не известен.
Эпидемиологические исследования показывают, что материнское курение и атопия сочетаются и с последующим бронхиолитом у детей первого года жизни. В пуповинной крови IL-12 и sCD30 ниже у детей, у которых развивается бронхиолит, что, возможно, обусловлено предшествующей бронхиолиту бронхиальной обструкцией. Таким образом, курение матери оказывает большое влияние на иммунный ответ у новорожденных и на анатомические особенности их легких.
•  У детей от матерей с преэклампсией и гипертензией, а также с диабетом повышен риск транзиторной ранней обструкции, персистирующей обструкции и более поздней обструкции.
•  Назначение антибиотиков во время родов сочетается как с ранней транзиторной обструкцией, так и с персистирующей обструкцией.
•  Респираторные вирусные инфекции в раннем возрасте могут быть значительно более важным фактором риска бронхиальной обструкции, чем атопия.
•  Тяжелая аденовирусная инфекция может привести к длительной бронхиальной обструкции у ранее здорового ребенка. Респираторные вирусы повреждают мерцательный эпителий слизистой оболочки дыхательного тракта, увеличивают ее проницаемость для аллергенов, токсических веществ и чувствительность рецепторов подслизистого слоя бронхов, что вызывает повышение бронхиальной гиперреактивности и возникновение обструктивных проявлений у детей. Бронхиальный эпителий может отвечать на сигналы иммунных клеток, которые вовлечены в инициацию и созревание врожденного и адаптивного иммунного ответа, включая структурные изменения дыхательных путей и ангиогенез.
С учетом разнообразия клинических симптомов и их выраженности при лечении детей с ОРВИ, сопровождающейся БОС, необходимо воздействовать на различные компоненты патологического процесса. К современным тенденциям относится применение комбинированных препаратов разнонаправленного, но взаимодополняющего действия. У детей раннего возраста при тяжелой и среднетяжелой обструкции эффективно ингаляционное применение комбинации бронхолитика и муколитика. Комплексное лечение детей с респираторными заболеваниями, особенно с хроническими рецидивирующими воспалительными заболеваниями легких, наряду с другой патогенетической терапией включает препараты, способствующие увеличению просвета бронхов, снижению вязкости и эластичности мокроты.
По данным Н.А. Геппе и соавт., применение Аскорила экспекторанта у детей в возрасте от 2 до 10 лет с легким или среднетяжелым течением ОРВИ оказывает выраженное положительное влияние на течение заболевания по оценке врачей, а также по результатам анкетирования родителей.
В исследование были включены дети с острыми респираторными заболеваниями, которые протекали с кашлем вследствие вовлечения в воспалительный процесс различных отделов респираторного тракта (ларингит, фарингит, трахеит, бронхит). Детям до 6 лет Аскорил экспекторант назначали по 5 мл (1 чайная ложка) 3 р./сут., от 6 до 10 лет – по 5–10 мл (1–2 чайные ложки) 3 р./сут. Продолжительность лечения составила 7–10 дней в зависимости от динамики состояния пациентов. У детей старше 6 лет оценивались функция внешнего дыхания по данным спирографии (ФЖЕЛ, ОФВ1, ПСВ, минимальная объемная скорость на уровне 25, 50, 75% ЖЕЛ). Всем детям, в т. ч. раннего возраста, для исследования функции внешнего дыхания проводилась бронхофонография.
У детей, получавших комбинированный препарат (Аскорил), по сравнению с контрольной группой детей, получавших только муколитик (бромгексин), наблюдалась более быстрая положительная динамика. У детей, получавших Аскорил экспекторант, исчезновение симптомов кашля отмечалось на 3–4 дня раньше, чем у больных в группе сравнения (p<0,05). Важным является факт исчезновения симптомов ночного кашля на 1–2 дня быстрее. Уменьшение выраженности симптомов кашля сопровождалось улучшением сна, увеличением активности детей, улучшением их эмоционального состояния. Суммарная балльная оценка клинических симптомов на фоне лечения показала более быстрый эффект Аскорила экспекторанта по сравнению с группой сравнения.
Положительная динамика клинических симптомов сопровождалась достоверным улучшением показателей бронхофонографии и спирографии, свидетельствующих о нормализации бронхиальной проходимости. Переносимость Аскорила была хорошей во всех возрастных группах. У 1 ребенка наблюдалась аллергическая реакция на препарат в виде сыпи. У остальных детей побочных эффектов и нежелательных реакций не отмечено. 4% детей, получавших комбинированный препарат, и 10% детей, получавших только муколитик (p<0,05), в связи с недостаточной эффективностью лечения была добавлена антибактериальная терапия.
Следует помнить, что повторяющиеся явления БОС при ОРВИ в детском возрасте требуют проведения комплексного клинического обследования ребенка для исключения заболеваний, сопровождающихся БОС, и прежде всего БА.
Аскорил у взрослых, у пациентов
с ХБ и анамнезом курения
По данным проведенных исследований эффективности и безопасности Аскорила экспекторанта у пациентов с различными заболеваниями органов дыхания (ОРВИ, острый и ХБ, БА, ХОБЛ, пневмония) в России и за рубежом, была отмечена высокая эффективность препарата (78–96%). Особенно четко этот эффект прослеживается у больных с хроническими бронхообструктивными заболеваниями, например, на фоне обострения при ОРВИ [21], что выражается достоверным улучшением бронхиальной проходимости [21], уменьшением интенсивности кашля, облегчением экспекторации мокроты. Начало действия препарата зарегистрировано уже к концу 1-го дня приема. ОРВИ у пациентов с ХБ и курильщиков протекают достаточно тяжело и сопровождаются выраженной обструкцией. В отличие от течения ОРВИ у практически здоровых лиц в этом случае врачи отмечают развитие продуктивного кашля.
Следует подчеркнуть, что курильщики значительно чаще болеют инфекционными заболеваниями (в т.ч. ОРВИ), чем некурящие. Во многом это обусловлено значительными нарушениями мукоцилиарного клиренса под воздействием курения табака. Табачный дым содержит значительное количество свободных радикалов, которые, ингаляционно проникнув в дыхательные пути, нарушают баланс в системе оксиданты – антиоксиданты. В процессе формирования этого дисбаланса, который охарактеризован как окислительный (оксидативный) стресс, происходит повреждение биологических мембран клеток, входящих в структуру легочной ткани. Острое повреждение легочной ткани при хроническом табакокурении трансформируется в хронический воспалительный процесс.
Симптоматическое лечение ОРВИ должно быть направлено на уменьшение лихорадки, проявлений БОС, улучшение отхождения мокроты. Гиперпродукция вязкой бронхиальной слизи требует назначения муколитических препаратов, а бронхиальная обструкция – бронхолитических препаратов. Поэтому желательно применение комбинированных препаратов, действие которых направлено на основные звенья патогенеза острого кашля при ОРВИ у курильщиков.
В этой связи определенный интерес вызывает препарат Аскорил. Его компоненты способны уменьшать кашель и проявления БОС, т.к. все компоненты препарата обладают синергическим действием, улучшая мукоцилиарный клиренс, регулируя секрецию бронхиальной слизи и ее реологические свойства, снижая избыточный тонус бронхов. В результате происходят быстрое очищение бронхов от измененного бронхиального секрета и уменьшение/прекращение кашля.
Заключение
Комбинированный препарат Аскорил экспекторант является эффективным и безопасным средством для лечения острых респираторных заболеваний, протекающих с явлениями бронхиальной обструкции у детей и взрослых. Результаты проведенных исследований продемонстрировали эффективность и безопасность применения препарата Аскорил при ОРВИ с симптомами БОС у взрослых. Прием Аскорила в первые дни острой респираторной инфекции уменьшает длительность заболевания, проявления бронхиальной обструкции, гиперреактивность бронхов, способствует более быстрому клиническому выздоровлению.
В работах российских педиатров также было показано, что при лечении препаратом Аскорил его эффективность была хорошей и высокой в 96% случаев. Эти исследования показали, что Аскорил является безопасным препаратом при лечении ОРВИ у длительно и часто болеющих детей. Таким образом, назначение Аскорила экспекторанта у детей сокращает длительность респираторных вирусных заболеваний, уменьшает проявления бронхиальной обструкции, способствует более быстрому клиническому выздоровлению. Но самое главное: при наличии БОС у детей и взрослых следует проводить их тщательное обследование для постановки диагноза.
Важным аспектом применения препарата является его хорошая переносимость. Крайне редко у некоторых пациентов отмечаются тремор и сердцебиение, проходящие сразу после отмены препарата или уменьшения дозы. Эти побочные эффекты обусловлены прежде всего входящим в состав сиропа Аскорил сальбутамолом, обладающим высокой абсорбцией при пероральном приеме. В связи с этим Аскорил следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим метилксантины, ингибиторы моноаминоксидазы и трициклические антидепрессанты (вероятность возникновения тахиаритмии, падения артериального давления). Не рекомендуется принимать одновременно с неселективными β-адреноблокаторами. Использование препарата у взрослых также имеет высокую эффективность. При применении препарата Аскорил у пожилых лиц, а также у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями следует помнить о побочных действиях сальбутамола.

Литература
1. Белевский А.С. Возможности оптимизации терапии острых бронхитов на фоне ОРВИ // Лечащий врач. 2001. № 8. С. 58.
2. Геппе Н.А., Селиверстова Н.А., Малышев В.С., Утюшева М.Г., Старостина Л.С., Озерская И.В. Бронхофонографическое исследование легких у больных бронхиальной астмой раннего возраст // Пульмонология. 2008. № 3. С. 38-41.
3. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н. Место мукорегуляторов в терапии бронхолегочных заболеваний у детей // Фарматека. 2004. № 17. С. 35–39.
4. Геппе Н.А., Селиверстова Н.А., Малышев В.С., Машукова Н.Г., Колосова Н.Г. Причины бронхиальной обструкции у детей и направления терапии // РМЖ, 2011. № 22.
5. Зайцева О.В. Муколитики в лечении болезней органов дыхания у детей // Consilium provisorum. 2005. № 1. С. 24-26.
6. Клячкина И.Л. Лечение кашля при ОРВИ и гриппе // РМЖ. 2012. № 1. С. 1–7.
7. Клячкина И.Л. Лечение кашля при острой респираторной инфекции и гриппе у пациентов группы риска // Фарматека. 2010. № 5. С. 125-132.
8. Клячкина И.Л., Дмитриев Ю.К. Лечение нетяжелых обострений хронической обструктивной болезни легких // Клиническая медицина. 2012. № 3. С. 79–82.
9. Соколова Л.В., Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В., Грязина О.В. Применение препарата аскорил у детей с заболеваниями органов дыхания // Вопросы современной педиатрии. 2002. № 1. С. 45.
10. Чучалин А.Г. Табакокурение и болезни органов дыхания // РМЖ. 2008. Т. 16. № 22. С. 1477–1482.
11. Чучалин А.Г., Абросимов В.Н. Кашель. Рязань, 2000.
12. Федосеев Г.Б., Зинакова М.К., Ровкина Е.И. Щукина Т.В. Клинические аспекты применения Аскорила в пульмонологической клинике // Новые Санкт–Петербургские врачебные ведомости. 2002. № 2 (20). С. 64–67.
13. Федосеев Г.Б., Орлова Н.Ю., Шалюга Л.В. Применение препарата Аскорил в амбулаторной практике // Новые Санкт–Петербургские врачебные ведомости. 2002. № 1(19). С. 69–70.
14. Ainapure S.S., Desai A., Korde K. Efficacy and safety of Ascoril in the management of cough–National Study Group report // J Indian Med Assoc. 2001 Feb. Vol. 99 (2). Р.111, 114.
15. β2-agonists. From pharmacological properties to everyday clinical practice: International workshop report. London, 2000.
16. Garau J. Why do we need to eradicate pathogens in respiratory tract infections? // Int J Infect Dis. 2003. Vol. 7 (1). Р. 5-12.
17. Dicpinigaitis P.V., Gayle Y.E. Sensitivity Effect of Guaifenesin on Cough Reflex // Chest. 2003. Vol. 124. Р. 2178—2181.
18. Jackson D.J., Gangnon R.E., Evans M.D. et al. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high–risk children // Am J Respir Crit Care Med. 2008. Vol. 178. Р. 667–672.
19. Jayaram S., Desai A. Efficacy and safety of Ascoril expectorant and other cough formula in the treatment of cough management in paediatric and adult patients––a randomised double–blind comparative trial // J Indian Med Assoc. 2000 Feb. Vol. 98 (2). Р. 68–70.
20. Kimya Y., Kucukkomurcu S., Ozan H., Uncu G. Antenatal ambroxol usage in the prevention of infant respiratory distress syndrome. Beneficial and adverse effects // Clin Exp Obstet Gynecol. 1995. Vol. 22. Р. 204–211.
21. Kotaniemi–Syrja¨nen A, Vainionpa¨a¨ R, Reijonen TM, et al. Rhinovirus–induced wheezing in infancy–the first sign of childhood asthma? // J Allergy Clin Immunol. 2003. Vol. 111. Р. 66–71.
22. Martinez F.D. Inhaled corticosteroids and asthma prevention // Lancet. 2006. Vol. 368. Р. 708-710.
23. Midulla F., Scagnolari C., Bonci E., et al. Respiratory syncytial virus, human bocavirus and rhinovirus bronchiolitis in infants // Arch Dis Child. 2010. Vol. 95. Р. 35–41.
24. Pala P., Bjarnason R., Sigurbergsson F. et al. Enhanced IL–4 responses in children with a history of respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy // Eur Respir J. 2002. Vol. 20. Р. 376–382.
25. Prabhu Shankar S., Chandrashekharan S., Bolmall C.S., Baliga V. Efficacy, safety and tolerability of salbutamol + guaiphenesin + bromhexine (Ascoril) expectorant versus expectorants containing salbutamol and either guaiphenesin or bromhexine in productive cough: a randomised controlled comparative study // J Indian Med Assoc. 2010 May. Vol. 108 (5). Р. 313–320.
26. Rahman I., Adcock IM. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD // Eur Respir J. 2006. Vol. 28. Р. 219–242.
27. Thomson M.L., Pavia D., McNicol M.W. A prelminary study of the effect of guaiphenesin on mucociliary clearance from the human lung // Thorax. 1973. Vol. 28. Р. 742.
28. Simpson A., Maniatis M., Jury F. et al. Polymorphisms in a disintegrin and metalloproteinase 33 (ADAM33) predict impaired early lung function // Am Rev Respir Crit Care Med. 2005. Vol. 172. Р. 55–60.
29. Smyth R.L., Fletcher J.N., Thomas H.M. et al. Respiratory syncytial virus and wheeze // Lancet. 1999. Vol. 354. Р. 1997–1998.
30. Wauer R.R., Schmalisch G., Bohme B., Arand J., Lehmann D. Randomized double blind trial of Ambroxol for the treatment of respiratory distress syndrome // Eur J Pediatr. 1992. Vol. 151. Р. 357–363.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak