Лимфангиолейомиоматоз – редкое обструктивное заболевание легких

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 04.03.2014 стр. 401
Рубрика: Болезни дыхательных путей Клинический случай

Для цитирования: Чикина С.Ю. Лимфангиолейомиоматоз – редкое обструктивное заболевание легких // РМЖ. 2014. №5. С. 401

Молодая женщина 35 лет обратилась к пульмонологу поликлиники с жалобами на приступообразный сухой кашель и одышку при быстрой ходьбе, купируемые ингаляциями фенотерола/ипратропия бромида.

Из анамнеза известно, что в детстве пациентка часто болела острыми респираторными инфекциями с повышением температуры в течение 2–3 дней, ринитом и кашлем продолжительностью по 2–3 нед. Прошедшей зимой после очередного эпизода острой респираторной инфекции длительно сохранялись ринит, сухой кашель в дневное время, периодически повышалась температура, по поводу чего самостоятельно лечилась антибиотиками. На этом фоне появилась и постепенно нарастала одышка при физической нагрузке, сопровождаясь сухим приступообразным кашлем. Пациентка не курила и не имела других вредных привычек, а также неблагоприятных профессиональных воздействий, жила в благоустроенной сухой квартире, в которой держала кошку и собаку. Несколько лет назад перенесла хирургическую операцию по удалению ангиомиолипомы правой почки. Аллергологический и семейный анамнез не отягощены.

При осмотре состояние относительно удовлетворительное. Пациентка нормального телосложения, достаточного питания, рост – 162 см, вес – 60 кг, индекс массы тела – 22,9 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски и влажности, чистые, периферических отеков нет. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Грудная клетка правильной формы, симметричная, равномерно участвует в дыхании, при пальпации безболезненная. Перкуторный звук с коробочным оттенком в нижних отделах с обеих сторон. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы легких, на форсированном выдохе с обеих сторон выслушиваются сухие высокотональные хрипы в небольшом количестве. Частота дыхания – 14/мин. Область сердца внешне не изменена, границы сердца в пределах нормы, тоны ясные, ритмичные, шумы не выслушиваются, частота сердечных сокращений равна частоте пульса, 82 уд./мин. АД – 120/70 мм рт. ст. Живот обычных размеров, симметричный, активно участвует в дыхании, при пальпации мягкий, безболезненный. Органы пищеварительной и мочевыделительной систем без особенностей.

Пациентке назначено обследование. На флюорограмме легких патологии не выявлено. В клиническом анализе крови гемоглобин – 128 г/л, лейкоциты – 8,2 тыс., эозинофилы – 2%, лимфоциты – 25%, моноциты – 5%, СОЭ – 12 мм/ч. На ЭКГ синусовый ритм 74/мин., горизонтальное положение электрической оси сердца, очаговых изменений нет. При исследовании спирометрии выявлена тяжелая генерализованная бронхиальная обструкция с положительной реакцией на бронхолитик.

Учитывая молодой возраст пациентки, отсутствие в анамнезе других бронхолегочных заболеваний, связь настоящего ухудшения с перенесенной острой респираторной инфекцией, контакт с аллергенами кошки и собаки, аускультативные и спирометрические признаки бронхиальной обструкции с положительным бронходилатационным тестом при спирометрии и субъективным улучшением от ингаляционных бронхолитиков, пациентке поставлен диагноз «бронхиальная астма». Назначена небулайзерная терапия ингаляционными кортикостероидами (суспензия будесонида 2000 мкг/сут) и короткодействующими бронхолитиками (раствор фенотерола/ипратропия бромида по 1 мл 2 р./сут планово плюс дополнительно при приступе кашля или одышке). Такая терапия проводилась в течение 1 мес., но не привела к улучшению самочувствия пациентки, при повторной спирометрии сохранялась тяжелая генерализованная бронхиальная обструкция. Врач поликлиники направил пациентку на консультацию в ФГБУ «НИИ пульмонологии» с диагнозом «тяжелая неконтролируемая бронхиальная астма».

Для уточнения причины одышки и неэффективности противоастматической терапии пациентке сделана компьютерная томография (КТ) легких, при которой выявлены уплотнение и неравномерное утолщение междольковых перегородок, многочисленные полиморфные воздушные полости по всем легочным полям (рис. 1). При комплексном исследовании легочной функции (бодиплетизмографии, измерении диффузионной способности легких) подтверждена тяжелая генерализованная бронхиальная обструкция (форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) – 88% от должного, объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) – 46% от должного, ОФВ1/ФЖЕЛ – 45%, МОС25 – 21% от должного, МОС50 – 15% от должного, МОС75 – 15% от должного) с положительной реакцией на бронхолитик; выявлены «воздушные ловушки» с увеличением остаточного объема легких до 218% от должного, гиперинфляция легких с увеличением общей емкости легких до 134% от должного и функциональной остаточной емкости до 154% от должного; снижение диффузионной способности легких до 46% от должного.

Эти результаты в сочетании с анамнестическими данными об ангиомиолипоме почки позволили поставить диагноз «лимф­ангиолейомиоматоз» (ЛАМ).

ЛАМ – редкое полисистемное заболевание, которое поражает в основном женщин репродуктивного возраста и характеризуется прогрессирующей кистозной деструкцией легочной ткани и появлением опухолевидных образований (ангиомиолипом) органов брюшной полости. ЛАМ может быть спорадическим либо развиваться у больных туберозным склерозом (ТС). ТС – наследственный аутосомно-доминантный синдром с формированием гамартом в различных органах и системах, кальцификацией головного мозга, судорогами и снижением интеллекта. Гистологические изменения при спорадическом ЛАМ и при ЛАМ, ассоциированном с ТС (ЛАМ-ТС), идентичны, что позволяет предполагать общие генетические и патофизиологические механизмы обоих заболеваний.

Патофизиология ЛАМ

При ЛАМ в легких появляются особые ЛАМ-клетки, которые представляют собой эпителиоидные клетки или похожие на миофибробласты веретенообразные клетки. Происхождение ЛАМ-клеток неизвестно. ЛАМ-клетки могут метастазировать по кровеносным или лимфатическим сосудам аналогично клеткам злокачественных опухолей. Метастазированию способствуют продуцируемые ЛАМ-клетками ферменты: веретенообразные ЛАМ-клетки экспрессируют матриксные металлопротеиназы (ММП), которые разрушают внеклеточный матрикс и тем самым облегчают миграцию клеток. Помимо этого, и веретенообразные, и эпителиоидные ЛАМ-клетки продуцируют протеиназу катепсин-К, которая также способствует деградации внеклеточного матрикса и вместе с ММП вызывает разрушение легочной паренхимы [1].

ЛАМ-клетки также экспрессируют рецепторы к эстрогену и прогестерону, что объясняет нередкое ухудшение течения заболевания во время беременности и, наоборот, уменьшение скорости прогрессирования после наступления менопаузы. Это дает возможность считать, что гормоны оказывают влияние на пролиферацию ЛАМ-клеток, хотя окончательно роль эстрогенов в патогенезе ЛАМ остается невыясненной [1].

ЛАМ-клетки располагаются группами вокруг кист, вдоль бронхиол, кровеносных и лимфатических сосудов, образуя узлы разной величины, которые сдавливают лимфатические и кровеносные сосуды и бронхи. Предполагается, что поражение лимфатических сосудов является причиной развития хилоторакса или откашливания лимфы. Поражение кровеносных сосудов может вызывать микрокровотечения, а поражение дыхательных путей приводит к бронхиальной обструкции, формированию «воздушных ловушек», которые позже превращаются в кисты. Этому способствует и разрушение архитектоники легочной ткани ММП и катепсином-К [1].

ТС вызывается мутациями в генах TSC1 и TSC2, которые также ответственны за развитие ЛАМ, причем мутации в гене TSC2 встречаются чаще. Ген TSC1 кодирует белок гамартин, ген TSC2 – белок туберин. Основная роль комплекса этих белков состоит в ингибировании фермента киназы, которая называется «мишенью рапамицина млекопитающих» (mammalian target of rapamycin – mTOR) и является основным регулятором клеточного роста. Мутации в генах TSC2 и TSC1 приводят к активации киназы mTOR и к нерегулируемой пролиферации клеток [1].

Клинические проявления

Основными клиническими проявлениями ЛАМ являются прогрессирующая одышка при физической нагрузке (около 80% больных), спонтанные пневмотораксы (в 50–75% случаев) и хилезный плевральный выпот (хилоторакс). Причинами одышки являются бронхиальная обструкция и кистозная дегенерация легочной ткани. Спонтанный пневмоторакс нередко становится первым проявлением ЛАМ. Двухсторонний пневмоторакс, развитие пневмоторакса во время беременности или рецидивирующий пневмоторакс у молодой некурящей женщины свидетельствуют о наличии ЛАМ с высокой вероятностью. Реже встречаются кашель, кровохарканье и откашливание лимфы (лимфоррея) [1, 2].

К внелегочным проявлениям ЛАМ относятся:

  • ангиомиолипомы почек – доброкачественные образования размерами от 1 до 20 см и более, которые обычно выявляются в почках у 40% больных со спорадическим ЛАМ и у 80% больных с ЛАМ-ТС, нередко опережая развитие легочной патологии. Ангиомиолипомы нередко существуют бессимптомно, но многочисленные ангиомиолипомы крупных размеров могут быть причиной гематурии и болей в пояснице;
  • хилезный асцит, обусловленный сдавлением лимфатических сосудов и обычно сочетающийся с хилотораксом;
  • абдоминальная лимфаденопатия – забрюшинная, реже внутритазовая, не имеет клинических проявлений и диагностируется при УЗИ или КТ брюшной полости у трети больных;
  • лимфангиолейомиомы – крупные кистозные опухолевидные образования, которые состоят из лимфатической ткани и располагаются чаще в брюшной полости, забрюшинном пространстве, полости таза и выявляются у 10% больных ЛАМ при жалобах на тошноту, чувство распирания в животе, периферические отеки, дизурию [1].

Диагностика ЛАМ

Согласно клиническим рекомендациям Европейского респираторного общества, ЛАМ может диагностироваться с разной степенью вероятности в зависимости от клинических данных, наличия или отсутствия гистологического подтверждения, внелегочных проявлений, КТ–картины [3]. Бесспорный диагноз ЛАМ требует соблюдения следующих критериев: женский пол плюс наличие ангиомиолипом почек, хилезного выпота в плевральной или брюшной полости, лимфангиолейомиом или гистологических признаков ЛАМ при биопсии лимфоузла либо наличие ТС. Выявление этих критериев исключает необходимость гистологического подтверждения диагноза. Вероятный диагноз ЛАМ выставляется при характерных клинических и КТ-признаках заболевания либо при выявлении типичных КТ-изменений легких у больного с ангиомиолипомами или хилезным выпотом в плевральной или брюшной полости. Диагноз ЛАМ маловероятен, если характерные изменения на КТ легких выявлены у больного без соответствующих клинических проявлений. Такая ситуация требует дифференциальной диагностики с другими кистозными заболеваниями легких [3].

Обязательным компонентом диагностики ЛАМ является исследование легочной функции, которое помимо спирометрии должно включать измерение легочных объемов (бодиплетизмографию) и диффузионной способности легких. Как правило, при этом выявляют прогрессирующую бронхиальную обструкцию и снижение диффузионной способности легких. Снижение легочной диффузии при ЛАМ обнаруживается чаще, чем снижение ОФВ1, и считается наиболее ранним функциональным признаком этого заболевания [3].

Лучевая диагностика

На ранних стадиях заболевания обычная рентгенограмма легких при отсутствии пневмоторакса или плеврального выпота может не обнаружить никаких патологических изменений. На более поздних стадиях выявляют ретикулонодулярные изменения и кисты (буллы). Более подробно изменения в легочной ткани видны на КТ легких: четко очерченные округлые тонкостенные кисты разных размеров, расположенные симметрично в обоих легких и равномерно по всем полям, считают типичными признаками ЛАМ (рис. 1). Размеры кист могут варьировать от едва различимых до 25–30 мм в диаметре, количество – от единичных кист до почти полного замещения ими легочной паренхимы, толщина стенки кист может колебаться от почти невидимой до 2 мм, реже – до 4 мм. Неправильная форма кист, толстая стенка и наличие интерстициальных изменений в легочной ткани нетипичны для ЛАМ и требуют дифференциальной диагностики с другими заболеваниями легких, в первую очередь с лангергансоклеточным гистиоцитозом.

КТ легких высокого разрешения является оптимальным методом лучевой диагностики ЛАМ [3]. Кроме того, при подозрении на ЛАМ у больного с отсутствием внелегочных проявлений этого заболевания рекомендуется выполнить КТ брюшной полости для активного выявления ангиомиолипом и абдоминальной лимфоаденопатии [3]. Ангиомиолипомы имеют плотность жировой ткани, однако мелкие ангиомиолипомы требуют дифференциальной диагностики с почечно-клеточным раком, поскольку бывает трудно оценить их плотность [1]. В связи с высокой частотой менингиом у больных с ЛАМ рекомендуется магнитно-резонансная томография головного мозга [3].

Гистологическая диагностика ЛАМ

При гистологическом исследовании биоптатов легочной ткани предположение о ЛАМ должно возникать при преобладании в препаратах кист, множественной узелковой пролиферации незрелых гладкомышечных клеток (рис. 2) и периваскулярно расположенных эпителиоидных клеток. Если гистологическая картина не позволяет с уверенностью судить о диагнозе, следует выполнять иммуногистохимическое исследование с окраской на α-актин гладких мышц и с моноклональными антителами пигментной меланомы человека НМВ45 (поскольку ЛАМ-клетки экспрессируют гликопротеин gp100 – маркер клеток меланомы). При диагностике ЛАМ также помогает иммуногистохимическое выявление рецепторов к эстрогенам и прогестерону [3].

Генетическая диагностика

ЛАМ не является генетически детерминированным заболеванием, поэтому генетическая диагностика при нем не показана, в то время как больным ТС рекомендуются генетическое тестирование и медико-генетическое консультирование. В связи с этим у больных ЛАМ для выявления признаков ТС необходим тщательный сбор семейного анамнеза, а клиническое исследование должно охватывать кожные покровы, сетчатку глаза и нервную систему, причем к обследованию таких больных следует привлекать специалистов, имеющих опыт диагностики этого заболевания [3].

Дифференциальный диагноз

При отсутствии достаточного количества диагностических критериев ЛАМ необходимо дифференцировать с другими кистозными поражениями легких: лангергансоклеточным гистиоцитозом (гистиоцитозом Х), буллезной эмфиземой, поражением легких при синдроме Шегрена, лимфоцитарной интерстициальной пневмонией, гиперчувствительным пневмонитом, амилоидозом, лейомиосаркомой, синдромом Берта–Хогга–Дубе (генетическим аутосомно-доминантным заболеванием с поражением кожи, легочными кистами и различными опухолями почек) и лимфангиоматозом [1].

Ведение больных

Критерии прогноза для ЛАМ пока не разработаны, но более агрессивное течение заболевания наблюдается при развитии болезни в более молодом возрасте; в случаях, когда болезнь начинается с одышки, а не с пневмоторакса; при выявлении сниженной легочной диффузии в момент постановки диагноза и положительной реакции на бронхолитики [2].

Основным признаком неблагоприятного течения ЛАМ является прогрессирующее снижение легочной функции, приводящее к хронической дыхательной недостаточности через 5–10 лет после постановки диагноза. Скорость снижения ОФВ1 составляет у таких больных 70–120 мл/год, хотя в некоторых случаях легочная функция остается стабильной в течение многих лет [2]. В связи с этим пока не определена необходимая периодичность функциональных исследований; чаще рекомендуется мониторирование легочной функции каждые 3–6 мес. в зависимости от скорости ее снижения. У пациентов со стабильным течением болезни частота функциональных исследований может быть уменьшена до 1 р./год [3].

Больных с нормальной функцией легких и отсутствием респираторных симптомов рекомендуется наблюдать в течение 1 года; если за это время состояние остается стабильным, то таким больным не требуется дальнейшее регулярное наблюдение до того момента, пока не появится респираторная симптоматика [3].

Для оценки переносимости физических нагрузок и выявления артериальной гипоксемии, индуцированной физической нагрузкой, широко используется тест с 6–минутной ходьбой, который рекомендуется выполнять как при первом обследовании больного, так и при последующем наблюдении [3].

При развитии хронической дыхательной недостаточности при ЛАМ, как и при других заболеваниях легких, назначают длительную кислородотерапию, а при наличии показаний проводят трансплантацию легких.

Больные ЛАМ обязательно нуждаются в противогриппозной и противопневмококковой вакцинации и лечении табачной зависимости. Поскольку предполагается участие эстрогенов в патогенезе ЛАМ, больным категорически не рекомендуется прием эстрогенов с любой целью – как контрацепции, так и гормонозаместительной терапии. Риск пневмотораксов повышается во время беременности, поэтому беременность также нежелательна. Беременные женщины с ЛАМ должны наблюдаться совместно гинекологом и пульмонологом [3].

Лекарственная терапия ЛАМ

Несмотря на патогенетическую связь ЛАМ с эстрогенами, клиническая эффективность антиэстрогенной терапии при ЛАМ (тамоксифен, прогестерон, овариэктомия) не доказана [2].

Участие mTOR в патогенезе ЛАМ стало поводом для использования в лекарственной терапии ЛАМ ингибиторов этого фермента, в частности сиролимуса. Его эффективность была показана в клиническом исследовании Bissler et al., в котором изучали влияние терапии сиролимусом на ангиомиолипомы у больных ЛАМ-ТС и спорадическим ЛАМ. За 12 мес. лечения средний объем ангиомиолипом уменьшился почти вдвое (до 53,2±26,6% от исходного, p<0,001), ОФВ1 повысился на 118±330 мл (p=0,06), ФЖЕЛ – на 390±570 мл (p<0,001), остаточный объем легких уменьшился на 439±493 мл (p=0,02) по сравнению с исходными значениями. Однако через 1 год после завершения лечения сиролимусом эти показатели вновь ухудшились – практически до исходных значений или даже ниже. Отмечены серьезные побочные эффекты у 20% больных, которые потребовали досрочной отмены лечения (диарея, пиелонефрит, стоматит, респираторные инфекции) [4]. Аналогичные результаты были получены и в другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании: сиролимус через 12 мес. лечения замедлил скорость снижения ОФВ1 с абсолютной разницей 153 мл, или 11% от исходного среднего значения по сравнению с плацебо. На фоне активной терапии улучшились другие показатели легочной функции и качество жизни, но после отмены сиролимуса легочная функция стала вновь снижаться. Диффузионная способность легких и переносимость физических нагрузок к концу лечения не получили достоверных различий по сравнению с таковыми в группе плацебо. Частота побочных эффектов достоверно не различалась между группами сиролимуса и плацебо, хотя на фоне активного лечения они встречались чаще (стоматит, диарея, тошнота, гиперхолестеринемия, кожная сыпь, отеки нижних конечностей) [5].

Таким образом, в связи с небольшим объемом доказательных данных сиролимус пока не вошел в рутинную клиническую практику. Однако, учитывая возможность практической пользы от назначения этого препарата, сиролимус может назначаться больным с быстрым ухудшением функции легких или нарастанием клинической симптоматики после тщательной оценки соотношения риска и пользы, в медицинских учреждениях экспертного уровня, имеющих опыт ведения больных ЛАМ [3]. В период лечения сиролимусом необходимо внимательно следить за переносимостью препарата и каждые 3 мес. контролировать показатели функции легких и печени. Целевая концентрация сиролимуса в плазме крови составляет 5–15 нг/мл [5, 6].

В настоящее время ведутся клинические исследования эффективности эверолимуса – представителя II поколения ингибиторов mTOR у больных ЛАМ [7].

В связи с обструктивными нарушениями легочной вентиляции в качестве симптоматической терапии ЛАМ возможно назначение коротко- и длительно действующих ингаляционных бронходилататоров [3].

Обсуждение

Наиболее частыми обструктивными болезнями легких являются бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких. Однако группа обструктивных легочных заболеваний включает и другие, реже встречающиеся причины бронхообструктивного синдрома, например бронхоэктазы, муковисцидоз, некоторые диффузные заболевания легких (ЛАМ, гистиоцитоз Х, криптогенная организующаяся пневмония, первичная эмфизема легких) и т. д. При первоначальной постановке диагноза у описанной в данной статье пациентки врач пошел по стандартному пути и предположил, что наиболее вероятной причиной одышки у молодой женщины является бронхиальная астма. Такое предположение обосновано началом заболевания после перенесенной острой респираторной инфекции, длительным контактом с домашними животными (хотя наличие атопии не было доказано!) и выявлением обратимой бронхиальной обструкции. Однако этому диагнозу не соответствовало отсутствие респираторных симптомов в ночные и ранние утренние часы, отсутствие других аллергических заболеваний, что достаточно типично для бронхиальной астмы в молодом возрасте, отсутствие семейного анамнеза бронхиальной астмы и/или других аллергических заболеваний. С другой стороны, указание на ангиомиолипому почки в анамнезе в сочетании с женским полом и детородным возрастом является ярким клиническим признаком, требующим настороженности в отношении ЛАМ.

Как бы то ни было, даже у больных с доказанной бронхиальной астмой отсутствие эффекта от назначенной терапии является поводом для повторного анализа клинико-анамнестических данных и углубленного обследования пациента с целью выявления причин неконтролируемого течения заболевания. При этом отсутствие патологических изменений на флюорограмме легких не исключает применения других, более информативных методов лучевой диагностики, в частности, КТ легких.

Таким образом, встречаясь с бронхообструктивным синдромом, врач должен не следовать привычным стереотипам, а тщательно проанализировать полученную информацию, не упуская из виду вероятные дифференциально-диагностические варианты.

В настоящее время в ФГБУ «НИИ пульмонологии» создана рабочая группа, которая занимается составлением российского регистра больных ЛАМ, их наблюдением и лечением.

Рис. 1. КТ легких больной ЛАМ. По всем легочным полям множественные округлые тонкостенные кисты разных размеров
Рис. 2. Гистологические изменения в легочной ткани при ЛАМ: гипертрофия гладкомышечной ткани в стенке бронхиолы (стрелка). Окраска гематоксилином и эозином. х100 (данные д.м.н. М.В. Самсоновой, ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА)
Литература

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak