Небулайзеры и ингаляционная терапия в пульмонологической практике

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №29 от 25.11.2013 стр. 1440
Рубрика: Болезни дыхательных путей

Для цитирования: Куценко М.А., Чучалин А.Г. Небулайзеры и ингаляционная терапия в пульмонологической практике // РМЖ. 2013. №29. С. 1440

Одним из важнейших направлений в развитии медицины является не только разработка новых препаратов, но и применение фокусных способов доставки лекарственных препаратов. Особенно важным это становится в неотложных ситуациях, когда необходимо минимизировать время от момента введения препарата до наступления эффекта, а также в тех случаях, когда есть необходимость использовать относительно большую дозу препарата, но при этом уменьшить его системное воздействие во избежание развития нежелательных эффектов. Неинвазивные виды топической медикаментозной терапии, к сожалению, не могут применяться во всех областях медицины, и в этом плане пульмонология является благодатной дисциплиной для использования подобных технологий, т.к. многие лекарственные вещества можно доставить в легкие в виде аэрозоля. Известно, что всасывание лекарств через слизистую оболочку дыхательных путей происходит в 20 раз быстрее, чем при приеме таблетированных форм. Терапевтический эффект лекарства в форме аэрозоля достигается при меньшей дозе вещества за счет большой суммарной площади воздействия, притом что максимальные концентрации лекарственного вещества сосредоточены именно в зоне патологии.

Первые упоминания об ингаляционной терапии восходят к Индии, где уже более 4 тыс. лет назад для прекращения кашля курили листья Atropa Belladonna, содержащие атропин в качестве бронхорасширяющего агента. Народная медицина широко использовала аэрозоли (в виде паров разнообразных бальзамических веществ и ароматических растений, а также дыма при их сжигании) для лечения многих заболеваний [12]. Так, окуривание серой как в качестве религиозного обряда, так и против миазмов и заразы упоминается еще у Гомера [4]. Гиппократ рекомендовал окуривание и вдыхание горячих водяных паров для лечения заболеваний легких. Плиниус советовал дым от сосновых игл как отхаркивающее средство.
Ингаляционные устройства для вдыхания паров эфирных масел начали производиться еще в XVIII в., а в начале XIX в. похожие ингаляторы использовались для лечения пациентов с туберкулезом [20]. Механические насосы для генерации потока газа с целью распыления жидких лекарственных форм были разработаны в XIX в.: в 1858 г. J. Sales-Gyrons сконструировал первый ингаляционный аппарат, превращавший в аэрозоль (туман) водные растворы лекарственных средств. В качестве распыляющей силы использовали сжатый воздух, подаваемый ручным насосом [1]. В 1908 г. Я.М. Копылов разработал ряд аппаратов для ингаляции. В частности, он, присоединив к распылителю надставную трубку, добился отделения крупных частиц от мелких, что обеспечивало получение мелкодисперсной взвеси. Этот прибор можно считать одним из первых небулайзеров, напоминающих современные модели, хотя в нем и использовался ручной привод подачи воздуха [5]. Первый небулайзер с электроприводом под названием Pneumostat появился лишь в 1930-х гг. Термин «небулайзер» (от лат. nebula – облачко) был впервые использован в 1872 г. [12] и уже в 1874 г. вошел в словари со следующим описанием: «инструмент для превращения жидкости в мелкодисперсный аэрозоль, особенно для медицинских целей» [21].
Эффективность терапии зависит от свойств производимого аэрозоля, а следовательно, в первую очередь, от устройства, его производящего и доставляющего в дыхательные пути. Идеальный аппарат должен обеспечить быструю выработку аэрозоля, доставку его в дыхательные пути и альвеолы с минимальной потерей препарата, быть достаточно простым в использовании, надежным и доступным для применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания. Для эффективной терапии чрезвычайно важно, чтобы скорость потока частиц аэрозоля оставалась неизменной. Также важно понимать, в каком объеме аэрозоль будет распределяться по отделам респираторной системы, т.к. существует зависимость между размерами частиц и их способностью проникать в дыхательные пути (табл. 1). Условно это можно представить в следующем виде: частицы размером более 10 мкм преимущественно осаждаются в ротоглотке, 5–10 мкм – в ротоглотке, гортани, трахее; 2–5 мкм – в нижних дыхательных путях; меньше 1–2 мкм – в легочных альвеолах; меньше 1 мкм остаются взвешенными в газовой смеси и выходят в атмосферу с выдыхаемым воздухом [30, 31]. С учетом такой зависимости ко всем небулайзерам предъявляется требование, чтобы не менее 50% частиц в аэрозоле были размером от 1 до 5 мкм [8].
В зависимости от вида энергии, превращающей жидкость в аэрозоль, различают 2 типа небулайзеров: струйный, или компрессорный (использующий энергию струи газа), и ультразвуковой (использующий энергию колебаний пьезоэлемента). Необходимо отметить, что в случае ультразвукового типа понятие «небулайзер» относится ко всему прибору целиком. В случае же струйного более правильно употреблять термин «небулайзерная система», т.к. она состоит из 2-х компонентов: собственно небулайзера (небулайзерной камеры), в котором происходит образование аэрозоля, и источника потока. Наиболее часто в качестве источника потока используется электрический компрессор. В таком случае возможно употребление термина «компрессорный небулайзер».
Струйные небулайзеры
В струйных небулайзерах для распыления жидкости используется поток (струя) газа. Газ, проходя через трубку Вентури в небулайзере, ведет себя согласно закону Бернулли: скорость его возрастает, а давление падает [6]. Благодаря этому жидкость, залитая в небулайзер, засасывается в область пониженного давления и дробится газом на мелкие частицы. Получившийся в результате «первичный» аэрозоль ударяется о систему отражателей, образуя «вторичный» аэрозоль, размер частиц которого (0,5–10 мкм) позволяет проникать в дыхательные пути и альвеолы.
Распределение частиц аэрозоля по размеру определяется конструкцией отражателя и скоростью потока через устройство. Каждый компрессор и каждый небулайзер имеют свои собственные характеристики, поэтому случайная комбинация любого компрессора с любым небулайзером не гарантирует оптимальных рабочих качеств небулайзерной системы и максимального эффекта. Как правило, лучшие результаты получаются при использовании компрессора и небулайзера одного и того же производителя [17], однако в качестве драйвера можно использовать другие источники потока. Так, в ситуациях, когда необходима непрерывная кислородотерапия, в качестве драйвера может использоваться кислород. В качестве газа-носителя хорошо зарекомендовал себя гелиокс (смесь гелия и кислорода), при использовании которого для небулизации ее эффективность увеличивается [18]. Вне зависимости от источника потока при выборе небулайзера следует опираться на европейские стандарты небулайзерной терапии prEN 13544-1 [8], указанные в таблице 2.
Конвекционные струйные небулайзеры признаются экспертами Европейского респираторного общества относительно неэффективными по сравнению с системами, описанными ниже [19]. При применении этого типа небулайзеров отмечаются достаточно большие потери препарата (рис. 1, 2) и длительное время ингаляции. А удлинение времени ингаляции (более 10 мин.) может снизить комплаентность больного. Однако благодаря своей надежности, простоте в обслуживании и невысокой стоимости конвекционные струйные небулайзеры до сих пор весьма широко используются, особенно в лечебных учреждениях. Кроме того, эти небулайзеры достаточно просто встраиваются в дыхательный контур у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, что делает их незаменимыми для отделений интенсивной терапии.
Повысить эффективность струйного небулайзера возможно при усилении потока газа на вдохе (небулайзеры с активируемым клапаном на вдохе). В таких небулайзерах увеличение выработки аэрозоля во время вдоха достигается за счет дополнительного потока воздуха на вдохе через клапан в небулайзерной камере (рис. 1). На пике вдоха пациента скорость инспираторного потока повышается до 30–100 л/мин, что ведет к увеличению доли частиц с аэродинамическим размером менее 5 мкм (может превышать 80%). Кроме того, в фазу выдоха клапан закрывается, и производство аэрозоля уменьшается, что позволяет уменьшить потери препарата до 30% [26] (рис. 1). Как показывают исследования, удовлетворенность пациентов при использовании небулайзеров с активируемым клапаном на вдохе выше, чем при использовании обычных конвекционных небулайзеров [7]. В последнее время данный вид небулайзеров пополнился технологией виртуальных клапанов (например, небулайзеры OMRON C28, C29, C24Kids, «OMRON Healthcare», Япония), что упростило конструкцию и уход за небулайзерной камерой, а также снизило ее стоимость. Именно этот тип небулайзеров сегодня является наиболее востребованным.
Еще более эффективной разновидностью струйных небулайзеров являются дозиметрические струйные небулайзеры, управление которыми осуществляется электроникой. Генерация аэрозоля в таких небулайзерах происходит исключительно во время вдоха (рис. 1), что практически сводит к нулю потери препарата и увеличивает его депозицию в дыхательных путях (рис. 2). При исследовании такой системы у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) было показано, что до 60% препарата осаждается в легких [10]. Однако высокая стоимость таких систем оправдывает себя только при использовании дорогостоящих препаратов (например, сурфактанта).
Ультразвуковые небулайзеры
Ультразвуковые (УЗ) небулайзеры применяются с середины 1960-х гг. В них генерация аэрозоля происходит за счет высокочастотного (>1 МГц) колебания пьезоэлектрического кристалла. Эти колебания передаются жидкости, что приводит к образованию микро-гейзеров на ее поверхности. Как и в струйных небулайзерах, крупные частицы оседают на перегородке и возвращаются в раствор, а мелкие поступают в дыхательную трубку. К преимуществам УЗ-небулайзеров относят меньшие размеры и вес, возможность работы от батарей и бесшумность. Более быстрое превращение раствора в пар в зависимости от ситуации может быть как нежелательным, так и весьма полезным. Например, уникальной нишей для использования профессиональных УЗ-небулайзеров (например, OMRON U17, «OMRON Healthcare», Япония) является метод индукции мокроты гипертоническим раствором NaCl, когда необходима ингаляция достаточно большого объема за короткое время.
Слабой стороной УЗ-небулайзеров является огра-ничение спектра используемых препаратов. Из-за особенностей механизма образования аэрозоля они практически не подходят для небулизации суспензий (например, глюкокортикостероидов), поскольку суспензия имеет тенденцию к разделению, что препятствует ее гомогенному распылению [23]. Кроме того, нагревание пьезокристалла во время работы способствует нагреванию раствора, что может вести к инактивации антибиотиков и некоторых пептидных препаратов (например, дорназы альфа) [24]. Такие ограничения в сочетании с большим остаточным объемом небулайзерной камеры сужают спектр использования УЗ-небулайзеров в пульмонологической практике.
Большинства указанных недостатков лишены
УЗ-небулайзеры, использующие технологию вибрирующего сита (V.M.T. – vibrating mesh technology, как у небулайзера MicroAir U22, «OMRON Healthcare», Япония). В русскоязычной литературе они обычно называются мембранными, вибрационно-сетчатыми, электронно-сетчатыми или меш-небулайзерами.
В мембранных небулайзерах используются 2 типа технологий: активная (в небулайзерах AeroNeb Pro и AeroNeb Go (Aero-gen, США) и eFlow rapid (Pari GmbH, Германия)) и пассивная (в небулайзере MicroAir U22 («OMRON Healthcare», Япония) и I-neb AAD System (Philips-Respironics, Нидерланды)). В активных устройствах происходит непосредственная вибрация пластины с микроотверстиями, а в пассивных колебания от пьезоэлектрического кристалла передаются при помощи «рожка». В обоих случаях происходят как бы продавливание микрокапель во время каждого колебания через сетку с несколькими тысячами микроотверстий диаметром около 3 мкм и формирование аэрозольного облака. В отличие от традиционных струйных или УЗ-небулайзеров аэрозоль, который образуется при прохождении жидкого лекарственного вещества через мембрану-сито, не подвергается обратной рециркуляции и может быть сразу доставлен в дыхательные пути больного.
Мембранные небулайзеры весьма эффективны и обладают целым рядом преимуществ по сравнению с обычными УЗ-небулайзерами: имеют малый остаточный объем (до 0,3 мл), практически не нагреваются и могут использоваться для небулизации белковых и липосомальных растворов, а также суспензий (в частности, будесонида) [16, 33, 37]. Такие приборы мобильны, т.к. могут работать от батарей и имеют небольшие вес и размер. С другой стороны, в настоящее время они значительно дороже других типов небулайзеров, требуют более тщательного ухода и правильного технического обслуживания. После каждого использования прибор необходимо тщательно чистить, чтобы предотвратить блокировку отверстий откладывающимися частицами, особенно при использовании суспензий [13].
Сравнительные характеристики разных типов небулайзеров представлены в таблице 3. Конечно, следует отметить, что такой параметр, как мобильность отражает лишь «среднюю температуру по больнице», т.к. существуют модели струйных небулайзеров, имеющих достаточно компактные размеры и работающих от аккумуляторов. В то же время некоторые (особенно профессиональные) УЗ-системы никак не подпадают под понятие «мобильность», которая, впрочем, для них и не требуется. Таблица 3 наглядно подтверждает, что в настоящее время наиболее востребованными являются струйные небулайзеры с активируемым клапаном вдоха (включая небулайзеры с технологией виртуальных клапанов) и мембранные небулайзеры.
Клиническое
использование небулайзеров
Рабочая группа Европейского респираторного общества по использованию небулайзеров выделяет 3 главные причины назначения ингаляционной терапии при помощи небулайзера [9]:
1) в случаях необходимости больших доз бронходилататоров;
2) если необходимо ингалировать препарат, который не может быть назначен другим образом (например, рекомбинантная дезоксирибонуклеаза, некоторые антибиотики);
3) неумение или невозможность пациента пользоваться другими ингаляционными устройствами (в первую очередь дозированные ингаляционные ингаляторы (ДАИ)) или наличие острых ситуаций (например, тяжелое обострение бронхиальной астмы (БА)), когда сложно добиться кооперации с пациентом.
Спектр заболеваний, при которых в связи с указанными причинами может использоваться небулайзерная терапия, весьма широк, но все же основными показаниями являются заболевания, сопровождающиеся хронической обструкцией: БА, ХОБЛ и муковисцидоз. Для всех обструктивных заболеваний как во время обострений, так и в периоды ремиссии показано использование бронходилататоров [2, 3, 14]. Хотя систематический анализ рутинной терапии обострения ХОБЛ бронходилататорами короткого действия не выявил существенных различий в показателях функций внешнего дыхания (объем форсированного выдоха за первую секунду) между группами пациентов, которые использовали ДАИ (со спейсером или без него) и небулайзерами, было отмечено, что последние более удобны для использования у ослабленных пациентов [32].
Рабочая группа ЕРО по ингаляционной терапии однозначно рекомендует использовать небулайзеры при тяжелых обострениях ХОБЛ и БА, особенно в ситуациях, когда у пациентов отмечаются признаки нарушения сознания [19]. Важность небулизации стероидов и муколитиков у пациентов с БА и ХОБЛ остается до конца неясной и требует дальнейших исследований. При муковисцидозе современные схемы терапии больных предусматривают ингаляции дорназы альфа для уменьшения вязкости гнойной мокроты, особенно с целью ранней профилактики хронической персистенции P. aeruginosa в легких. В случае же наличия P. aeruginosa большую роль играет небулизация антибактериальных препаратов: колистина и тобрамицина [36].
Также небулайзеры находят свою нишу в лечении бронхоэктатической болезни [27], туберкулеза легких [15], нозокомиальной пневмонии [28], бронхиолитов [11], альвеолитов [29], острых респираторных вирусных заболеваний. Небулизация пентамидина используется для лечения и профилактики пневмоцистной пневмонии у ВИЧ-инфицированных пациентов [25, 34], а илопроста – для лечения легочной гипертензии [35]. К сожалению, первый препарат вообще не зарегистрирован в РФ, а для второго не была зарегистрирована форма для небулизации. Перечень препаратов, зарегистрированных в РФ для ингаляционного введения с помощью небулайзеров, представлен в таблице 4.
В заключение необходимо отметить, что небулайзерная терапия является современным способом доставки препарата в дыхательные пути, эффективность и безопасность ее применения научно обоснованы, а в ряде случаев использование небулайзеров является единственным способом доставки препарата к патологическому очагу.

Таблица 1. Распределение депозиции монодисперсного аэрозоля в зависимости от размера ингалируемых частиц
Рис. 1. Схема работы различных типов струйных небулайзеров в различные фазы дыхательного цикла (адаптировано по С. O’Callaghan, P.W. Barry, 1997) [26]
Таблица 2. Некоторые технические требования к струйным небулайзерам [8]
Таблица 3. Сравнительные характеристики типов небулайзеров
Таблица 4. Препараты, имеющие регистрацию в РФ для небулизации у взрослых пациентов

Литература
1. БМЭ. М., 1959. Т. 11. С. 389–398.
2. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2011 г.) / пер. с англ. под ред. А.С. Белевского. М.: Российское респираторное общество, 2012. 80 с.
3. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011 г.) / под ред. А.С. Белевского. М.: Российское респираторное общество, 2012. 108 с.
4. Гомер. Одиссея / пер. В.А. Жуковского. М.: АСТ, 2003. 364 с.
5. Копылов Я.М. Лечение дыхательных органов вдыханием медикаментов // Вестник ушных, горловых и носовых болезней. 1913. № 12. С. 762–769.
6. Лойцянский Л.Г. Механика жидкости и газа. М.: Дрофа, 2003. 842 с.
7. Arunthari V., Bruinsma R.S., Lee A.S., Johnson M.M. A Prospective, Comparative Trial of Standard and Breath-Actuated Nebulizer: Efficacy, Safety, and Satisfaction // Respir Care. 2012. Vol. 57 (8). Р. 1242–1247.
8. Boe J., Dennis J.H. European Respiratory Society Nebulizer Guidelines: Technical Aspects // Eur Respir Rev. 2000. Vol. 10. 72. Р. 1–237.
9. Boe J., Dennis J.H., O’Driscoll B.R. et al. ERS Task Force. European Respiratory Society Guidelines on the use of nebulizers // Eur Respir J. 2001. Vol. 18. Р. 228–242.
10. Brand P., Beckmann H., Maas Enriquez M., et al. Peripheral deposition of a1-protease inhibitor using commercial inhalation devices // Eur Respir J. 2003. Vol. 22. Р. 263–267.
11. Da Dalt L., Bressan S., Martinolli F., et al. Treatment of bronchiolitis: state of the art // Early Hum Dev. 2013. Vol. 89. Suppl 1. Р. 31–36.
12. Dessanges J.F. A history of nebulization // J Aerosol Med. 2001. Vol. 14 (1). Р. 65–71.
13. Dhand R. Nebulizers that use a vibrating mesh or plate with multiple apertures to generate aerosol // Respir Care. 2002. Vol. 47. Р. 1406–1418.
14. Flume P.A., O’Sullivan B.P., Robinson K.A. et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health // Am J Respir Crit Care Med. 2007. Vol. 176. Р. 957–969.
15. Gupta A., Pandya S.M., Mohammad I. et al. Particulate pulmonary delivery systems containing anti-tuberculosis agents // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2013. Vol. 30 (4). Р. 277–291.
16. Johnson J., Waldrep J.C., Guo J. et al. Aerosol delivery of recombinant human DNAse I: in vitro comparison of a vibrating mesh nebulizer with a jet nebulizer // Respir Care. 2008. Vol. 53. Р. 1703–1708.
17. Kendrick A.H., Smith E.C., Wilson R.S.E. Selecting and using nebulizer equipment // Thorax. 1997. Vol. 52. Р. 92–101.
18. Kim I.K., Saville A.L., Sikes K.L., Corcoran T.E. Heliox-driven albuterol nebulization for asthma exacerbations: an overview // Respir Care. 2006. Vol. 51 (6). Р. 613–618.
19. Laube B.L., Janssens H.M., De Jongh F.H.C. et al. What the pulmonary specialist should know about the new inhalation therapies ERS/ISAM TASK FORCE REPORT // Eur Respir J. 2011. Vol. 37. Р. 1308–1331.
20. Mathu D.L. Pulmonary tuberculosis. Its aetiology and treatment. London: Balliere Tindall and Fox, 1922. Р. 266–269.
21. Muers M.F. Overview of nebuliser treatment // Thorax. 1997. Vol. 52 (Suppl 2). Р. 25–30.
22. Nikander K. Drug delivery systems // J Aerosol Med. 1994. Vol. 7 (Suppl 1). Р. 19–24.
23. Nikander K., Turpeinen M., Wollmer P. The conventional ultrasonic nebulizer proved inefficient in nebulizing a suspension // JAerosol Med. 1999. Vol. 12. Р. 47–53.
24. Niven R.W., Ip A.Y., Mittleman S. et al. Some factors associated with the ultrasonic nebulization of proteins // Pharm Res. 1995. Vol. 12. Р. 53–59.
25. Obaji J., Lee-Pack L.R., Gutierrez C., Chan C.K. The pulmonary effects of long-term exposure to aerosol pentamidine: a 5-year surveillance study in HIV-infected patients // Chest. 2003. Vol. 123 (6). Р. 1983–1987.
26. O’Callaghan C., Barry P. The science of nebulized drug delivery // Thorax. 1997. Vol. 52 (Supl. 2). Р. 31–S44.
27. Pasteur M.C., Bilton D. and Hill A.T. British Thoracic Society bronchiectasis non-CF guideline group. British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis // Thorax. 2010. Vol. 65 (Suppl 1). Р. 1–58.
28. Rouby J.J., Bouhemad B., Monsel A. et al. Nebulized Antibiotics Study Group Aerosolized antibiotics for ventilator-associated pneumonia: lessons from experimental studies // Anesthesiology. 2012. Vol. 117 (6). Р. 1364–1380.
29. Siekmeier R., Scheuch G. Treatment of systemic diseases by inhalation of biomolecule aerosols // J Physiol Pharmacol. 2009. Vol. 60 (Suppl 5). Р. 15–26.
30. Stalhofen W., Gebbert J., Heyder J. Experimental de termination of the regional deposition of aerosol particles in the human respiratory tract // Am Ind Hyg Assoc J. 1980. Vol. 41. Р. 385–399.
31. Task Group on Lung Dynamics. Deposition and retention models for internal dosimetry of the human respiratory tract // Health Physics. 1966. Vol. 12. Р. 173–200.
32. Turner M.O., Patel A., Ginsburg S., FitsGerald J.M. Bronchodilator delivery in acute airflow obstruction. A metaanalysis // Arch Intern Med. 1997. Vol. 157. Р. 1736–1744.
33. Wagner A., Vorauer-Uhl K., Katinger H. Nebulization of liposomal rh-Cu/Zn-SOD with a novel vibrating membrane nebulizer // J Liposome Res. 2006. Vol. 16. Р. 113–125.
34. Ward C., O'Donovan D., Lever A.M. Usage and cost of a nebulised pentamidine clinic in a large teaching hospital // J Infect. 2009. Vol. 58 (3). Р. 248–250.
35. Waxman A.B., Zamanian R.T. Pulmonary arterial hypertension: new insights into the optimal role of current and emerging prostacyclin therapies // Am J Cardiol. 2013. Vol. 111 (5 Suppl). Р. 1–16.
36. Webb A.K., Dodd M.E. Nebulised antibiotics for adults with cystic fibrosis // Thorax. 1997. Vol. 52 (Suppl 2). Р. 69–71.
37. Yoshiyama Y., Yazaki T., Arai M. et al. The nebulization of budesonide suspensions by a newly designed mesh nebulizer. In: Dalby R.N., Byron P.R., Peart J. and Farr S.F., eds. Respiratory drug delivery VIII. Raleigh: Davti Horwood, 2002. Р. 487–489.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak