Новые подходы к лечению пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и ХОБЛ – фокус на пролонгированные М-холинолитики

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №25 от 12.11.2014 стр. 1836
Рубрика: Болезни дыхательных путей

Для цитирования: Зыков К.А., Агапова О.Ю., Бейлина В.Б., Дмитриева Е.А., Соколов Е.И. Новые подходы к лечению пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и ХОБЛ – фокус на пролонгированные М-холинолитики // РМЖ. 2014. №25. С. 1836

Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относятся к хроническим воспалительным заболеваниям легких. Подходы к ведению пациентов с БА и ХОБЛ с учетом различий в патогенезе данных заболеваний должны различаться, при этом зачастую в условиях реальной клинической практики пациентам назначается идентичная терапия. Осложняет эту ситуацию и тот факт, что у ряда больных (преимущественно пожилого возраста) сложно дифференцировать данные патологии, а у некоторых пациентов имеется комбинация 2-х заболеваний сразу, что представляет значительные сложности для клинициста в плане выбора оптимальной схемы терапии. Насколько актуальна данная проблема в реальной практике?


Как известно, БА – одна из наиболее распространенных патологий, которой страдают лица всех возрастов во всем мире, она представляет собой серьезную социальную, эпидемиологическую и медицинскую проблему. БА – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при неэффективном лечении может значительно снижать качество и сокращать продолжительность жизни пациентов, приводить к госпитализации и в ряде случаев быть причиной смерти. В последние десятилетия в лечении БА были достигнуты несомненные успехи. Признание ведущей роли аллергического воспаления в патогенезе этого заболевания привело к созданию препаратов, уменьшающих активность воспалительного процесса в бронхиальном дереве. Качество ведения пациентов с данной патологией повысилось после внедрения в широкую клиническую практику ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС).

Смертность от БА быстро снижалась, начало казаться, что ИГКС и являются теми средствами, которые раз и навсегда решили проблему астмы. Действительно, только с 1990 по 2010 г. смертность от БА в мире снизилась среди мужчин с 25 до 13, а среди женщин – с 17 до 9 пациентов на 100 тыс. человек в год [5]. Однако, к сожалению, проблема БА крайне актуальна и в настоящее время. В мире около 300 млн больных БА, ее распространенность в разных странах мира колеблется от 1 до 18% [6]. Необходимо отметить, что снижение смертности не сопровождалось снижением заболеваемости БА, которая по-прежнему остается на высоком уровне [8]. Имеются сведения, что в некоторых странах произошла стабилизация уровня заболеваемости, в то время как в других странах распространенность БА продолжает увеличиваться. К сожалению, получение сопоставимых данных по разным странам затруднено из-за существенных различий медицинской статистики и особенностей проведения эпидемиологических исследований. По оценкам ВОЗ, ежегодно БА обусловливает потерю 15 млн так называемых DALY (Disability Adjusted Life Year – «год жизни, измененный или потерянный в связи с нетрудоспособностью»), что составляет 1% от общего всемирного ущерба от болезней [7].
Проблема БА в России так же актуальна, как и в других странах Европы. На 2010 г. в России общее число больных астмой превышало 6 млн человек. Ежегодно регистрируется до 120 тыс. новых случаев заболевания. Несмотря на современные методы диагностики и эффективные способы лечения, от астмы ежегодно умирают до 3,6 тыс. человек [8].

Что касается ХОБЛ, то она также относится к числу наиболее распространенных заболеваний. В структуре заболеваемости ХОБЛ входит в число лидирующих по числу дней нетрудоспособности, причинам инвалидности и занимает 4-е место среди причин смерти в мире. ХОБЛ наносит значительный экономический ущерб, связанный с временной и стойкой утратой трудоспособности самой активной части населения. Крупные эпидемиологические исследования показали, что ХОБЛ характеризуется системными проявлениями, повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 2–3 раза [10, 12]. По прогнозам ВОЗ, за период 1990–2020 гг. ХОБЛ по смертности переместится с 6-го на 2–3-е место, по заболеваемости – с 12-го на 5-е [11]. За 1 год в мире более 36 млн человек умирают от неинфекционных патологий, из них 12% – от хронических респираторных неинфекционных заболеваний [11]. Социальное бремя заболевания также очень велико – ХОБЛ в 1990 г. являлась 12-й ведущей причиной потери DALY в мире (2,1%), а к 2030 г., в соответствии с прогнозами, выйдет на 7-е место, что определяет высокую социальную значимость данной патологии [13–15].

В России, по данным официальной статистики, около 1 млн больных ХОБЛ. Однако эти данные не отражают реальную ситуацию, т. к. диагностируются только тяжелые формы заболевания, а пациенты с начальными проявлениями ХОБЛ не учитываются. По данным Российского респираторного общества, в России около 11 млн больных ХОБЛ. Эпидемиологическая часть исследования GARD (Global alliance against chronic respiratory diseases), проведенная в России, продемонстрировала, что только 20% пациентов с ХОБЛ поставлен правильный диагноз, а из тех больных, у которых заболевание диагностировано, более 90% не получают лечения, предусмотренного современными рекомендациями [16].

Учитывая столь значительное количество пациентов с БА и ХОБЛ, логично было бы предположить, что даже при отсутствии связи между этими патологиями у достаточно большого количества пациентов может быть сочетание 2-х заболеваний одновременно. При этом уже установлено, что наличие БА является само по себе фактором риска развития ХОБЛ [18], т. е. существует патогенетическая связь между этими заболеваниями. Почему этому придается такое большое значение?

Как уже было установлено ранее в ходе большого количества исследований, БА и ХОБЛ – воспалительные заболевания, однако, несмотря на то, что в ряде случаев имеется сходная клиническая картина, в большинстве случаев характер воспаления при этих заболеваниях принципиально различается. С учетом различия патогенетических характеристик воспалительного процесса при ХОБЛ и БА (преимущественно нейтрофильное и эозинофильное соответственно) лечение ХОБЛ направлено на снижение выраженности симптомов бронходилататорами, в то время как ключевой элемент лечения БА – противовоспалительная терапия, направленная на подавление воспалительного процесса в бронхиальном дереве. Вследствие этого при данных заболеваниях тактика назначения препаратов (как бронходилатирующих, так и противовоспалительных) имеет существенные различия. В результате терапия, направленная на снижение астматического воспаления, не имеет терапевтического обоснования при нейтрофильном воспалении ХОБЛ, и, например, лечение глюкокортикостероидами, являясь высокоэффективным при астме (снижает активность эозинофилов), не предотвращает прогрессирование процесса при ХОБЛ (стимуляция нейтрофилов) [20]. На рисунке 1 приведены основные отличия ХОБЛ и БА, при этом показано, что сочетание этих заболеваний встречается в значительном количестве случаев. По некоторым данным, это «перекрывание» выявляется у половины всех пациентов, однако сравнивать такие результаты между собой не имеет особого смысла, т. к. в различных работах применялись различные критерии диагностики ХОБЛ и БА, с чем и связаны большие разночтения в цифрах (от 15 до 55%). Выделение таких пациентов в отдельную группу представляется целесообразным, поскольку при сочетании этих патологий чаще наблюдаются обострения, хуже качество жизни, отмечается ускорение снижения легочной функции, зафиксирована более высокая смертность и выше экономические расходы, чем при ХОБЛ или БА по отдельности [23–25].

Как современные руководства определяют БА и ХОБЛ?
Согласно новому определению, приведенному в GINA 2014 г. (основной документ, в котором отражена стратегия диагностики и лечения данной патологии), БА – это «гетерогенное заболевание, обычно характеризующееся хроническим воспалением воздухоносных путей. Оно определяется историей респираторных симптомов, таких как хрипы, затрудненное дыхание, чувство стеснения в груди и кашель, которые могут варьировать по времени и интенсивности вместе с вариабельным ограничением экспираторного воздушного потока» [17].
В определение ХОБЛ в 2014 г. также были внесены некоторые изменения: «это частое заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся персистирующим ограничением воздушного потока, обычно прогрессирующее и ассоциированное с усиленным хроническим воспалительным ответом в воздухоносных путях и легких в ответ на раздражающие частицы или газы. Обострения и коморбидные заболевания вносят вклад в общую тяжесть состояния у отдельных пациентов» [18].

В середине 2014 г. в клиническую практику был введен новый термин, обозначающий сочетание ХОБЛ и БА, – ACOS (asthma-COPD overlap syndromе – синдром перекрывания астма – ХОБЛ). В русской литературе еще не сформировалась общепринятая аббревиатура для обозначения данного синдрома, поэтому в данной статье он будет обозначен как СПАХ (Синдром Перекрывания Астма – ХОБЛ). СПАХ посвящена отдельная глава в GINA 2014 г., которая создана совместными усилиями 2-х комитетов – GINA и GOLD. Более того, на основании данной главы выпущен отдельный документ «Диагностика заболеваний с хроническим ограничением воздушного потока: астма, ХОБЛ и СПАХ» [19].

Какое определение в рамках этого документа имеет СПАХ? «Синдром перекрывания астма – ХОБЛ характеризуется персистирующим ограничением воздушного потока, рядом признаков, ассоциированных с астмой, и рядом признаков, ассоциированных с ХОБЛ. Следовательно, СПАХ определяется чертами, характерными одновременно для БА и ХОБЛ». Необходимо сразу оговориться, что авторы документа не используют определение СПАХ, а характеризуют его лишь как «описание для клинического использования» [19].

Такое клиническое обособление СПАХ важно с точки зрения дифференцированного подхода к назначению терапии пациентам с хронической бронхообструктивной патологией. Действительно, при БА в качестве монотерапии не назначают длительно действующие β2–агонисты (ДДБА) (назначение возможно только в ассоциации с ИГКС), а при ХОБЛ – в качестве монотерапии не назначают ИГКС (при этом длительно действующие М-холинолитики (ДДХЛ) и ДДБА являются ключевыми препаратами) [17, 18]. Более того, ИГКС при ХОБЛ назначаются только пациентам с тяжелыми и крайне тяжелыми формами заболевания, которые не контролируются пролонгированными бронхолитиками. При этом необходимо учитывать, что применение ИГКС (особенно высоких доз) повышает риск развития пневмонии и туберкулеза [18, 21].
При описании роли ИГКС при ХОБЛ нельзя не упомянуть о недавно завершившемся 12-месячном двойном слепом исследовании WISDOM, в которое были включены 2485 пациентов с ХОБЛ с историей обострений заболевания, находящиеся на тройной терапии тиотропия бромидом, сальметеролом и флутиказоном в течение 6 нед. Следует отметить, что пациенты страдали тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ, 69,9% получали ИГКС постоянно до включения в исследование. После рандомизации пациенты 1-й группы продолжили получать тройную терапию, у пациентов 2-й группы в течение 12 нед. стали снижать дозу ИГКС вплоть до полной отмены. В итоге к 52 нед. в группе пациентов с отменой ИГКС на 43 мл было больше сокращение минимального объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), однако риск развития среднетяжелых и тяжелых обострений не отличался у пациентов, продолжающих лечение ИГКС, и у тех, кто прекратил прием ИГКС [22]. То есть в ходе этого исследования было еще раз продемонстрировано, что роль ГКС в лечении ХОБЛ значительно более скромная, чем предполагали ранее, и основное значение имеет назначение бронходилататоров.
Таким образом, перед практическим врачом стоит задача проведения дифференциальной диагностики между БА и ХОБЛ для выбора оптимальной схемы терапии. В таблице 1 рассмотрены факторы, свидетельствующие о СПАХ, и показатели, на которые стоит обращать внимание.

Несмотря на наглядность представленной схемы, разделяющей БА, ХОБЛ и СПАХ, можно быть уверенным в том, что при дифференциальной диагностике этих состояний возникнет большое количество вопросов. Например, остается неясным, каким образом применять спирометрические критерии, если нет четкого указания, что при СПАХ должно сохраняться соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ<0,7. Однако сам факт создания отдельного документа, посвященного диагностике и лечению наиболее частых коморбидных состояний, можно только приветствовать.

Какие терапевтические подходы предполагаются при лечении пациентов с сочетанием ХОБЛ и БА? Важным в данной ситуации является противоастматическая терапия с использованием ИГКС, т. к. назначение ДДБА недопустимо при БА без одновременного применения ИГКС. При этом необходимо избегать высоких доз стероидных препаратов из-за риска развития побочных эффектов. При наличии ХОБЛ в данной комбинации заболеваний у пациента обязательно следует назначить бронхолитический препарат, т. к. изолированные ИГКС при ХОБЛ не назначаются. Таким образом, при СПАХ стартовой терапией можно считать комбинацию ИГКС и пролонгированного бронхолитика.
Некоторое время назад в описанной выше ситуации не было альтернатив тому, какой пролонгированный бронхолитик выбрать для применения с ИГКС, поскольку лишь ДДБА можно было применять при БА. Действительно, фиксированные комбинации ИГКС + ДДБА – это рациональное решение в лечении БА. При этом, однако, необходимо учитывать, что одна из основных целей терапии – контроль БА достигается менее чем в половине случаев. Так, в одном из недавних европейских исследований было продемонстрировано, что, несмотря на проводимую терапию, 40,6% пациентов имели частично контролируемую БА, а 17,8% – неконтролируемое течение заболевания [26].
Простое повышение дозировок ИГКС и ДДБА у пациентов с не полностью контролируемой астмой сопряжено с увеличением количества побочных эффектов, поэтому требовался поиск нового подхода к терапии БА, который позволил бы повысить качество лечения этих пациентов. Такой новый подход был разработан на основе использования препарата, хорошо известного по лечению ХОБЛ, – тиотропия бромида. Клиницистам была знакома ситуация, когда назначение тиотропия бромида пациентам с неконтролируемой (несмотря на адекватную терапию и комплаентность пациента) БА позволяло улучшить состояние пациента. Однако раньше тиотропия бромид не был зарегистрирован по показанию «бронхиальная астма», поэтому врачи зачастую добавляли к диагнозу пациента указание на ХОБЛ, чтобы иметь возможность назначить данный препарат. Исправить данную ситуацию помогли несколько крупных исследований, в которых было убедительно показано, что тиотропия бромид эффективен непосредственно при БА.

В одном из таких рандомизированных контролируемых исследований были оценены эффекты добавления тиотропия бромида, сальметерола или удвоения дозы ИГКС у пациентов, у которых БА не контролировалась низкой дозой ИГКС. Первичной конечной точкой была определена утренняя пиковая скорость выдоха (ПСВ). Тиотропия бромид продемонстрировал значимо лучший прирост ПСВ, чем при удвоении дозы ИГКС (на 25,8 л/мин), при этом не уступив сальметеролу. Предбронходилатационный ОФВ1 при добавлении тиотропия был также достоверно выше, чем при увеличении дозы ИГКС (на 100 мл), и выше, чем при применении сальметерола (на 110 мл). Следует отметить, что по количеству дней контроля БА или данным опросника Asthma Control Questionnaire тиотропия бромид не уступил сальметеролу [27].

В 2 зеркальные плацебо-контролируемые исследования, проведенные в 2012 г., было включено 912 пациентов с тяжелой БА, не контролируемой при применении высоких доз ИГКС в сочетании с ДДБА, перенесших как минимум одно тяжелое обострение БА в течение предшествующего года. Через 24 нед. при добавлении к исходной терапии тиотропия бромида ОФВ1 (и пиковый, и минимальный) достоверно увеличивался. Также увеличивалось время до первого тяжелого обострения по сравнению с плацебо (282 и 226 дней соответственно) со снижением риска тяжелых обострений на 21% (р=0,03). Важно отметить, что количество нежелательных эффектов в группах не различалось [28].

Таким образом, с учетом накопленных данных для применения тиотропия бромида зарегистрировано новое показание – БА у пациентов, не достигших контроля при терапии ИГКС или комбинацией ИГКС/ДДБА (в России – с февраля 2014 г.), причем указанный препарат для лечения БА зарегистрирован только с формой доставки Респимат®. Необходимо отметить, что при лечении как ХОБЛ, так и БА большую (а в некоторых случаях и определяющую) роль играет форма доставки лекарственного препарата в легкие. Ингалятор Респимат® отличает от других ингаляционных устройств образование аэрозоля из водного раствора, низкая скорость облака препарата, уменьшение орофарингеальной депозиции, простота координации активации ингалятора и вдоха, увеличение депозиции в легких, отсутствие пропеллента и влияния влажности.

Что касается эффективности тиотропия бромида при лечении ХОБЛ, то она была продемонстрирована в большом количестве исследований. Одно из самых крупных – 4-летнее рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование UPLIFT, в которое были включены 5993 пациента с ХОБЛ. Применение тиотропия бромида не продемонстрировало снижение скорости падения ОФВ1, при этом выявлены улучшение легочной функции, качества жизни, снижение риска обострения и связанных с этим госпитализаций. Важно, что применение тиотропия бромида при ХОБЛ приводит к снижению смертности от всех причин, в т. ч. респираторной и сердечно-сосудистой смертности, включая инфаркт миокарда [4].

Вследствие большой эффективности доставки препарата в легкие с помощью Респимата® появились опасения, что это может приводить к развитию побочных эффектов у пациентов, в первую очередь с нарушениями ритма сердца. Однако было продемонстрировано, что пиковая концентрация тиотропия бромида после ингаляции с помощью ХандиХалера (18 мкг) составляет в плазме крови 12,9 пкг/мл, в то время как аналогичный показатель после ингаляции этого же препарата с помощью Респимата® (5 мкг) достигал лишь 10,5 пкг/мл [30]. Позднее проведенное исследование TIOSPIR, в которое были включены более 17 тыс. пациентов (в т. ч. с кардиологической патологией), продемонстрировало, что смертность среди пациентов с аритмиями и без аритмий при применении тиотропия бромида ХандиХалер и тиотропия бромида Респимат не отличалась. Также не отличалась и частота развития аритмий. В комментариях к проведенному исследованию в New England Journal of Medicine было отмечено: «Исследование TIOSPIR проясняет ситуацию относительно безопасности тиотропия бромида Респимат и, в то же время, устанавливает высокие стандарты для клинических исследований, включающих пациентов с ХОБЛ, в особенности направленных на оценку безопасности больных [29]».

В последнем документе GOLD-GINA по СПАХ указывается, что результаты оценки краткосрочной безопасности тиотропия бромида при астме также не вызывают опасения. Сухость во рту была наиболее частым побочным эффектом и развивалась у менее чем 2% пациентов. Что касается долгосрочной оценки безопасности тиотропия бромида при астме – более 1 года, то подобные опубликованные данные пока отсутствуют [19].
Таким образом, высокая эффективность и хороший профиль безопасности тиотропия бромида Респимат как при ХОБЛ, так и при БА дают возможность рекомендовать данный препарат для применения у пациентов со СПАХ. Это применение возможно как в тройной комбинации с ИГКС + ДДБА, так и в комбинации ИГКС + тиотропия бромид в рамках ступенчатой терапии. При использовании комбинации ИГКС + тиотропия бромид необходимо напоминать пациентам о важности применения ИГКС и недопустимости использования бронхолитического препарата в качестве монотерапии. Какой из подходов окажется более эффективным, можно будет оценить только в ходе широкомасштабных клинических исследований, которые, несомненно, будут проведены, учитывая высокую актуальность данной тематики.
Вывод, к которому приходит большинство исследователей, изучающих проблему хронических бронхообструктивных заболеваний, заключается в том, что как БА, так и ХОБЛ характеризуются значительной вариабельностью, что выражается в т. ч. в различном ответе на терапию.

Насущной необходимостью в настоящее время является внедрение новых подходов к диагностике и лечению ХОБЛ и БА, основанных на фенотипировании этих заболеваний. Данная тактика будет лежать в основе персонализированного назначения терапии пациентам как с БА и ХОБЛ по отдельности, так и при СПАХ. Несомненно, что для доказательства правомерности такого подхода и определения оптимальной терапии различных фенотипов БА и ХОБЛ требуются широкие рандомизированные контролируемые сравнительные клинические исследования [1]. Одну из наиболее важных групп пациентов в этих исследованиях должны составлять именно пациенты со СПАХ. В настоящее время приходится выбирать терапию, которая подходила бы наибольшему количеству пациентов с различными фенотипами заболевания, воздействуя на патогенетические механизмы как БА, так и ХОБЛ. Одна из наиболее важных групп таких препаратов – пролонгированные М-холинолитики, единственным представителем которых, имеющим показание к применению не только при ХОБЛ, но и при БА, является тиотропия бромид Респимат.
Тиотропия бромид (Спирива) является первым и наиболее хорошо изученным М-холинолитиком длительного действия. Эффективность и безопасность Спиривы в ингаляционных устройствах ХандиХалер (при ХОБЛ) и Респимат (при ХОБЛ и БА) доказаны в ходе широкомасштабных клинических исследований, в т. ч. у пациентов с коморбидной сердечно-сосудистой патологией. Таким образом, применение препарата Спирива Респимат® у пациентов со СПАХ является полностью обоснованным решением, которое позволит повысить качество лечения этой категории больных.




Литература
1. Montuschi P., Malerba M., Santini G., Miravitlles M. Pharmacological treatment of chronic obstructive pulmonary disease: from evidence-based medicine to phenotyping // Drug Discov Today. 2014 Aug 23. pii: S1359-6446(14)00331-6.
2. Hochrainer D., Hölz H., Kreher C. et al. Comparison of the aerosol velocity and spray duration of Respimat Soft Mist inhaler and pressurized metered dose inhalers. // J Aerosol Med. 2005 Fall. Vol. 18 (3). Р. 273–282.
3. Newman S.P., Steed K.P., Reader S.J. et al. Efficient delivery to the lungs of flunisolide aerosol from a new portable hand-held multidose nebulizer // J Pharm Sci. 1996 Sep. Vol. 85 (9). Р. 960–964.
4. Tashkin D.P. Impact of tiotropium on the course of moderate-to-very severe chronic obstructive pulmonary disease: the UPLIFT trial // Expert Rev Respir Med. 2010 Jun. Vol. 4 (3). Р. 279–289.
5. Lozano R., Naghavi M., Foreman K. et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 // Lancet. 2012 Dec 15. Vol. 380 (9859). Р. 2095–2128.
6. Global Initiative for Asthma (GINA) Global strategy for asthma manage-ment and prevention. Update Dec 2009. http://www.ginasthma.com.
7. Masoli M., Fabian D., Holt S., Beasley R. The global burden of asthma: executive sum-mary of the GINA Dissemination Committee report. Global Initiative for Asthma (GINA) Pro-gram // Allergy. 2004 May. Vol. 59 (5). Р. 469–478.
8. Чучалин А.Г. Достижения в лечении астмы в России в первой декаде нового тысячелетия. // Consilium Medicum. Экстравыпуск. 2010. С. 11–12.
9. Barnes P.J. Mechanisms in COPD: differences from asthma // Chest. 2000 Feb. Vol. 117 (2 Suppl). Р. 10–14.
10. Gan W.Q., Man S.F., Senthilselvan A., Sin D.D. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis // Thorax. 2004. Vol. 59 (7). Р. 574–580.
11. World Health Organization 2011 Reprinted 2011 WHO Library Cataloguing-in-Publication Data Global status report on noncommunicable diseases 2010.
12. Sin D.D., Wu L., Man S.F.P. The relationship between reduced lung function and cardiovascular mortality: A population-based study and a systematic review of the literature // Chest. 2005. Vol. 127 (6). Р. 1952–1959.
13. Lopez A.D., Shibuya K., Rao C. et al. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections // Eur Respir J. 2006. Vol. 27. Р. 397–412.
14. Murray C.J., Lopez A.D. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study // Lancet. 1997. Vol. 349. Р. 1498–1504.
15. Mathers C.D., Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 // PLoS Med. 2006. Vol. 3. Р. 442.
16. NMH/MND/CPM/13.1 Global alliance against chronic respiratory diseases (GARD) 7th General Meeting, 9-10 July 2012, St. Petersburg, Russia http://www.who.int/gard/publications. 17. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014. Available from: www.ginasthma.org.
18. Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD). Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD. 2014.
19. Diagnosis of Diseases of Chronic Airflow Limitation: Asthma, COPD and Asthma-COPD Overlap Syndrome (ACOS). Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2014. http//www.ginasthma.org.
20. Leff A., Muñoz N. Future treatment to lessen exacerbations of COPD // Proc Am Thorac Soc. 2007. Vol. 4. P. 659–666.
21. Brassard P., Suissa S., Kezouh A., Ernst P. Inhaled corticosteroids and risk of tuberculosis in patients with respiratory diseases // Am J Respir Crit Care Med. 2011. Vol. 183. Р. 675–678.
22. Magnussen H., Disse B., Rodriguez-Roisin R. et al. Withdrawal of Inhaled Glucocorticoids and Exacerbations of COPD // N Engl J Med. 2014 Sep 8.
23. Gibson P.G., Simpson J.L. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? // Thorax. 2009. Vol. 64. Р. 728–735.
24. Kauppi P., Kupiainen H., Lindqvist A. et al. Overlap syndrome of asthma and COPD predicts low quality of life // J Asthma. 2011. Vol. 48. Р. 279–285.
25. Andersen H., Lampela P., Nevanlinna A., Saynajakangas O., Keistinen T. High hospital burden in overlap syndrome of asthma and COPD // Clin Respir J. 2013. Vol. 7. Р. 342–346.
26. Mincheva R., Ekerljung L., Bjerg A. et al. Frequent cough in unsatisfactory controlled asthma – results from the population-based // West Sweden Asthma Study Respiratory Research. 2014. Vol. 15. Р. 79.
27. Peters S., Kunselman S., Icitovic N. et al. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma // N Engl J Med. 2010. Vol. 363. Р. 1715–1726.
28. Kerstjens H., Engel M., Dahl R. et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy // N Engl J Med. 2012. Vol. 367. Р. 1198–1207.
29. Jenkins C.R. More than just reassurance on tiotropium safety // N Engl J Med. 2013 Oct 17. Vol. 369 (16). Р. 1555–1556.
30. A Multicenter, Randomised, Placebo- and Active-controlled, 5 Way, Crossover Trial to Characterise the Pharmacokinetics and Evaluate the Bronchodilator Efficacy and Safety of Once-daily Tiotropium Delivered (Double-blind) From the Respimat Inhaler as Solution for Inhalation (1.25, 2.5, 5 Mcg or Placebo) and as Inhalation Powder (18mcg) From the HandiHaler (Open Label) After 4 Week-treatment Periods in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) NCT01222533 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/ NCT01222533?sect=X36015.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak