На фармацевтическом рынке России в настоящее время представлено несколько лекарственных форм Ко-амоксиклава (таблетки, покрытые оболочкой, растворимые таблетки, порошок для приготовления пероральной суспензии, порошок для приготовления инъекционного раствора) с принципиально различными вариантами соотношения действующих веществ (2:1, 4:1, 7:1, 14:1, 16:1). Естественно, что у практического врача, особенно педиатра, возникает ряд вопросов:
- какое именно лекарственное средство, содержащее Ко-амоксиклав, назначить конкретному пациенту?
- какую форму препарата выбрать для ребенка?
- в каком режиме применять препарат?
Для правильных ответов на данные вопросы требуются как информация о самом препарате (эффективность, безопасность, фармакокинетика и др.), так и знания в области клинической микробиологии (чувствительность возбудителей инфекции к препарату).
Амоксициллин является производным другого антибиотика — ампициллина, вместе они составляют подкласс аминопенициллинов — полусинтетических антибиотиков из класса пенициллинов. Как и другие β-лактамы, аминопенициллины обладают бактерицидным действием за счет угнетения синтеза клеточной стенки бактерий. Аминопенициллины активны в отношении грамположительных кокков (стрептококков, пневмококков, энтерококков, пенициллин-чувствительных стафилококков), грамположительных палочек (листерий, коринебактерий), грамотрицательных кокков (нейссерий), некоторых грамотрицательных палочек (гемофильной палочки, хеликобактера, отдельных бактерий семейства кишечных), многих анаэробных бактерий, спирохет, актиномицетов [1, 2]. Спектры активности амоксициллина и ампициллина практически не отличаются, но амоксициллин обладает существенно лучшей фармакокинетикой, которая обеспечивает более высокие и стабильные концентрации в крови и тканях. При пероральном использовании биодоступность амоксициллина составляет более 75% и не зависит от приема пищи, тогда как у ампициллина биодоступность — менее 40% и существенно снижается при одновременном приеме пищи [1, 2].
Очевидным недостатком аминопенициллинов является их полная беззащитность перед любыми β-лактамазами. В настоящее время аминопенициллины потеряли свое значение в лечении многих инфекций, в частности, вызванных стафилококками и бактериями семейства кишечных, в связи с формированием резистентности у возбудителей, прежде всего в результате продукции β-лактамаз, что приводит к ферментативной инактивации антибиотиков [1, 3]. Также принципиальное значение для клинической практики имеет увеличение в последние годы доли β-лактамаз-продуцирующих штаммов Haemophilus (H.) influenzae [1, 2].
Эффективным методом преодоления резистентности бактерий, обусловленной продукцией β-лактамаз, является применение комбинации антибиотиков с ингибиторами β-лактамаз — соли клавулановой кислоты, сульбактам, тазобактам и др. Ингибиторы по химической структуре также являются β-лактамами, которые не обладают собственной антимикробной активностью (или имеют ограниченную активность), но нейтрализуют ферменты бактерий путем «самопожертвования», таким образом защищая антибиотик от гидролиза. Применение комбинации пенициллинов или цефалоспоринов с ингибитором β-лактамаз приводит к восстановлению активности антибиотика против многих штаммов бактерий со вторичной резистентностью, обусловленной продукцией β-лактамаз: метициллинчувствительных стафилококков, H. influenzae, Moraxella (М.) catarrhalis, многих бактерий семейства кишечных и др. Но, кроме того, комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой обладает активностью в отношении ряда грамотрицательных микроорганизмов, имеющих природную резистентность к аминопенициллинам (за счет стабильной продукции β-лактамаз): Klebsiella spp., Bacteroides spp. и некоторых других. Оба компонента Ко-амоксиклава создают высокие концентрации во многих органах и тканях, где реализуется бактерицидный эффект препарата [1–3].
В связи с неуклонным ростом числа резистентных штаммов бактериальных возбудителей инфекции в последние годы происходит изменение структуры назначаемых антибиотиков. Показательно проведенное в США фармакоэпидемиологическое исследование, в котором сравнили применение антибиотиков в амбулаторных условиях по поводу респираторных инфекций в 1995–1996 и 2005—2006 гг. Общее число назначений антибактериальных препаратов за 10 лет сократилось, что, очевидно, связано с введением универсальной вакцинации против пневмококковой инфекции для детей раннего возраста. В частности, частота назначения пенициллинов в целом снизилась на 31%.
Но если амоксициллин стали назначать существенно реже (на 33%), то Ко-амоксиклав — несколько чаще (на 14%) [4]. Во Франции в детских отделениях неотложной помощи в 2005—2009 гг. амоксициллин/клавуланат назначают в 50% случаев от общего числа случаев назначения антибиотиков по поводу респираторной инфекции [5]. Анализ данных применения антибиотиков в амбулаторных условиях в 33 странах Европы показал, что за 13 лет (1997–2009) частота применения Ко-амоксиклава в большинстве стран увеличилась — в среднем более чем в 2 раза [6]. Фармакоэпидемиологические исследования, проведенные в последние годы в России, также свидетельствуют об увеличении использования ингибиторозащищенных пенициллинов, прежде всего Ко-амоксиклава [7].
В настоящее время основными показаниями для применения Ко-амоксиклава в педиатрической практике являются [1, 8]:
- − стрептококковый тонзиллофарингит — в качестве альтернативного препарата при рецидивах заболевания или неэффективности пенициллина;
- острый средний отит — в качестве препарата выбора;
- гнойный риносинусит — в качестве препарата выбора;
- внебольничная пневмония — в качестве препарата выбора у детей от 3 мес. до 5 лет и альтернативного препарата у детей старше 5 лет;
- острый цистит и обострение хронического цистита — в качестве препарата выбора;
- острый пиелонефрит и обострение хронического пиелонефрита — в качестве препарата выбора.
Кроме того, препарат рекомендуется использовать при инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, одонтогенных инфекциях, заглоточном абсцессе, обострении хронического бронхита, интраабдоминальных инфекциях, инфекциях малого таза, а также в качестве средства для периоперационной профилактики [1, 2].
Поскольку наиболее частыми показаниями для использования Ко-амоксиклава у детей являются инфекции респираторной системы, то именно они требуют детального рассмотрения. Широкое использование препарата обусловлено тем, что среди пероральных антибиотиков, рекомендованных для лечения респираторных инфекций у детей (пенициллины, цефалоспорины, макролиды, линкозамиды), Ко-амоксиклав обладает наибольшей активностью в отношении типичных возбудителей бактериальных респираторных инфекций.
Препаратом выбора при стрептококковом тонзиллофарингите остается пенициллин, поскольку Streptococcus (S.) pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы, А — БГСА) всегда чувствителен к β-лактамам in vitro. В то же время применение макролидов ограниченно в связи с резистентностью к ним БГСА, которая в России составляет около 8% [8]. Однако клиническая эффективность пенициллина отмечается далеко не всегда, что связано прежде всего с продукцией β-лактамаз ко-патогенными бактериями ротоглотки (стафилококки, анаэробы). Еще одной причиной неэффективности пенициллина является низкая комплаентность пациентов, которым назначен 10-дневный курс лечения, требующийся для эрадикации БГСА и предотвращения развития поздних осложнений (острая ревматическая лихорадка, постстрептококковый гломерулонефрит). В доказательных клинических исследованиях установлено, что при рецидивирующем тонзиллофарингите у детей Ко-амоксиклав (20–40 мг/кг/сут в расчете на амоксициллин в течение 10 дней) превосходит по клинической и микробиологической эффективности пенициллин (40–60 мг/кг/сут в течение 10 дней) [9], а при остром тонзиллофарингите у детей сокращенный курс Ко-амоксиклава (5 дней) превосходит по клинической и микробиологической эффективности стандартный курс пенициллина (10 дней) и сокращенный курс кларитромицина (5 дней) [10].
Препаратами выбора при остром среднем отите и бактериальном риносинусите у детей в настоящее время являются амоксициллин и Ко-амоксиклав. Преимущество ингибиторозащищенного препарата — активность в отношении штаммов, продуцирующих β-лактамазы, — H. influenzae и M. catarrhalis, являющихся наряду с S. pneumoniaе основными возбудителями данных заболеваний [1, 8]. В научной литературе представлены многочисленные рандомизированные исследования, в которых была оценена эффективность Ко-амоксиклава (преимущественно в дозе 40 мг/кг/сут в расчете на амоксициллин) при остром среднем отите у детей.
Установлено, что Ко-амоксиклав не только не уступает по эффективности пероральным цефалоспоринам 2–3 поколения, но и превосходит их, а также цефтриаксон. Наряду с этим в доказательных исследованиях было показано, что Ко-амоксиклав, проявляя аналогичную или большую клиническую эффективность, существенно превосходит по бактериологической эффективности азитромицин и кларитромицин [11]. Доказательные клинические исследования, проведенные у больных бактериальным риносинуситом, свидетельствуют об эффективности амоксициллина и Ко-амоксиклава [12].
При внебольничной пневмонии у детей, вызванной типичными бактериями (прежде всего S. pneumoniaе), в качестве препарата выбора рассматривается амоксициллин, а у детей до 5 лет — также Ко-амоксиклав. Эффективность данных препаратов в лечении внебольничной пневмонии была подтверждена в многочисленных клинических исследованиях [13]. В ряде исследований показано, что при тяжелой внебольничной пневмонии у детей Ко-амоксиклав высокоэффективен в виде ступенчатой терапии: в первые дни болезни препарат вводили в/в, а после улучшения состояния пациенты принимали его пероральную форму [14, 15].
Актуальным вопросом является выбор дозы амоксициллина, в т. ч. при использовании ингибиторозащищенных препаратов при инфекциях, в этиологической структуре которых ведущее место занимает пневмококк: остром среднем отите, бактериальном риносинусите и внебольничной пневмонии. Устойчивость S. pneumoniaе к β-лактамным антибиотикам обусловлена модификацией пенициллин-связывающего белка — мишени действия для препаратов в бактериальной клетке, что приводит к повышению минимальной подавляющей концентрации (МПК) препаратов и снижению клинической эффективности. У амоксициллина (так же, как у карбапенемов и парентеральных цефалоспоринов 3–4 поколения) сохраняется высокая активность в отношении резистентных к пенициллину пневмококков. Однако в случае высокого риска резистентности пневмококка для надежного клинического эффекта рекомендуется применение высокой дозы амоксициллина (80–90 мг/кг/сут) и, соответственно, форм Ко-амоксиклава с высокой долей амоксициллина (14–16:1). В качестве одного из показаний к применению высокой дозы амоксициллина рассматривается доля резистентных к пенициллину пневмококков в регионе более 10% [1]. Однако как зарубежные [16, 17], так и российские исследования [18] свидетельствуют о том, что частота резистентности пневмококка к пенициллину многократно выше, чем к амоксициллину. В частности, в России, по результатам проведенного в 2006—2009 гг. исследования ПеГАС-III, получена разница в 28 раз (табл. 1). Эти данные свидетельствуют о том, что в нашей стране в настоящее время нет оснований для широкого использования высоких доз амоксициллина и форм Ко-амоксиклава с высоким содержанием амоксициллина.
Таким образом, в России сегодня в большинстве случаев для лечения острого среднего отита, бактериального риносинусита и внебольничной пневмонии у детей целесообразно использование Ко-амоксиклава в стандартной дозе — 40 мг/кг/сут (в расчете на амоксициллин). Применение дозы форм препарата с высоким содержанием амоксициллина оправданно только в случае очевидного риска инфекции, вызванной резистентным штаммом S. pneumoniaе к амоксициллину, в частности у детей, находящихся в образовательных учреждениях с круглосуточным пребыванием.
В настоящее время на фармацевтическом рынке присутствуют пероральные формы Ко-амоксиклава, в т. ч. для детей, которые рекомендуются к применению 2 или 3 р./сут. В связи с этим актуальным вопросом является выбор оптимального разделения суточной дозы препарата. В Кокрановском систематическом обзоре были проанализированы эффективность и безопасность амоксициллина при остром среднем отите в случаях приема суточной дозы за 1–2 или 3 раза. Метаанализ включал 6 исследований, в т. ч. 2 исследования, в которых использовался Ко-амоксиклав. В результате сделан вывод о том, что нет достоверных данных о различии эффективности и безопасности сравниваемых схем применения препарата [19].
Аминопенициллины, как и другие β-лактамы, относятся к антибиотикам с времязависимым действием — условием их эффективности является длительное поддержание концентрации в сыворотке крови и тканях, превышающей в 4 раза МПК для возбудителя инфекции [1]. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о том, что для получения надежного эффекта концентрации β-лактамных антибиотиков должны превышать МПК для возбудителя не менее 40% времени между приемами препарата, а максимальный эффект достигается при значении показателя Т>МПК более 50% [20]. Анализ ряда экспериментальных данных показывает, что показатель Т>МПК существенно выше в случае, если одинаковая суточная доза разделена на 3, а не на 2 части. Соответственно, для получения равнозначного эффекта при 2-кратном применении необходимо увеличение суточной дозы препарата [21].
Большой интерес в этой связи представляет рандомизированное исследование фармакокинетики суспензии амоксициллина у детей в возрасте от 3 мес. до 5 лет с пневмонией: 1-я группа пациентов получала препарат по 15 мг/кг 3 р./сут, 2-я — по 25 мг/кг 2 р./сут. Концентрация препарата в сыворотке крови в динамике была определена на 1-й и 3-й дни лечения. Средний показатель Т>МПК в отношении основного возбудителя пневмонии в данной возрастной группе — пневмококка был выше в 1-й группе пациентов, особенно на 3-й день лечения (рис. 1). При этом число пациентов с показателем Т>МПК более 50% было достоверно больше среди пациентов, получавших антибиотик 3 р./сут [22]. Данное исследование свидетельствует в пользу того, что сокращение кратности применения амоксициллина до 2 р./сут у детей раннего возраста повышает риск снижения эффективности лечения и развития резистентности возбудителей. Таким образом, 3-кратное применение Ко-амоксиклава представляется более целесообразным, особенно в случае тяжелых инфекций.
Еще один актуальный вопрос — выбор лекарственной формы препарата. В настоящее время для перорального применения у детей амоксициллин / клавулановая кислота предлагается в форме суспензии и диспергируемых таблеток. При использовании детьми таблетированных форм, которые содержат фиксированный состав веществ, возникают проблемы с дозированием препарата, поскольку доза должна рассчитываться на 1 кг массы ребенка [1]. Разделение таблетированных лекарственных препаратов во многих случаях создает опасность нарушения дозирования [23]. Таким образом, применение таблетированных форм
Ко-амоксиклава у детей может расцениваться как рациональное лишь в том случае, когда содержание действующих веществ в таблетке совпадает с разовой дозой, необходимой ребенку. Поэтому в большинстве случаев предпочтительно использовать препарат в виде специальной детской формы — суспензии, которая позволяет проводить дозирование с точностью до 2,5 мг по амоксициллину (при использовании дозировочной пипетки). Проведенные исследования суспензии
Ко-амоксиклава с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии показали, что при соблюдении правил хранения оба компонента препарата сохраняют стабильность не менее 7–10 дней [24, 25].
Таким образом, на основании анализа имеющихся на сегодня научных данных можно сформулировать следующие положения, касающиеся выбора дозы
Ко-амоксиклава при лечении инфекций респираторной системы у детей:
- Ко-амоксиклав сохраняет большое значение в лечении инфекций респираторной системы;
- в России в большинстве случаев целесообразно применение препаратов Ко-амоксиклава со стандартным содержанием компонентов (4:1);
- для детей наиболее рационально, особенно при тяжелых инфекциях, разделение суточной дозы Ко-амоксиклава на 3 приема;
- оптимальной для детского возраста пероральной формой препарата является суспензия, которая применяется с помощью дозировочной пипетки.