Применение амоксициллина/клавуланата в педиатрической практике: актуальные вопросы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №18 от 10.10.2015 стр. 1091-1095
Рубрика: Болезни дыхательных путей

Для цитирования: Дронов И.А. Применение амоксициллина/клавуланата в педиатрической практике: актуальные вопросы // РМЖ. 2015. №18. С. 1091-1095

Амоксициллин / клавулановая кислота (Ко-амоксиклав) — ингибиторозащищенный β-лактамный антибиотик, который с успехом используется в клинической практике уже более 30 лет. За это время накоплены многочисленные данные о применении препарата при различных бактериальных инфекциях: в научной литературе представлены результаты нескольких сотен рандомизированных клинических исследований, посвященных эффективности и безопасности Ко-амоксиклава. При этом самую большую долю составляют публикации, касающиеся применения препарата при инфекции респираторной системы у детей. Однако, несмотря на длительное и всестороннее изучение, появляются все новые вопросы, связанные с применением Ко-амоксиклава. Они касаются в большинстве случаев режима применения препарата — соотношения компонентов в препарате, лекарственной формы, разовой дозы, кратности применения, длительности курса лечения и др. Появление новых спорных вопросов связано с изменением чувствительности возбудителей инфекции к антибактериальным препаратам.

На фармацевтическом рынке России в настоящее время представлено несколько лекарственных форм Ко-амоксиклава (таблетки, покрытые оболочкой, растворимые таблетки, порошок для приготовления пер­оральной суспензии, порошок для приготовления инъекционного раствора) с принципиально различными вариантами соотношения действующих веществ (2:1, 4:1, 7:1, 14:1, 16:1). Естественно, что у практического врача, особенно педиатра, возникает ряд вопросов:

  • какое именно лекарственное средство, содержащее Ко-амоксиклав, назначить конкретному пациенту?
  • какую форму препарата выбрать для ребенка?
  • в каком режиме применять препарат?

Для правильных ответов на данные вопросы требуются как информация о самом препарате (эффективность, безопасность, фармакокинетика и др.), так и знания в области клинической микробиологии (чувствительность возбудителей инфекции к препарату).

Амоксициллин является производным другого антибиотика — ампициллина, вместе они составляют подкласс аминопенициллинов — полусинтетических антибиотиков из класса пенициллинов. Как и другие β-лактамы, аминопенициллины обладают бактерицидным действием за счет угнетения синтеза клеточной стенки бактерий. Аминопенициллины активны в отношении грамположительных кокков (стрептококков, пневмококков, энтерококков, пенициллин-чувствительных стафилококков), грамположительных палочек (листерий, коринебактерий), грамотрицательных кокков (нейссерий), некоторых грамотрицательных палочек (гемофильной палочки, хеликобактера, отдельных бактерий семейства кишечных), многих анаэробных бактерий, спирохет, актиномицетов [1, 2]. Спектры активности амоксициллина и ампициллина практически не отличаются, но амоксициллин обладает существенно лучшей фармакокинетикой, которая обеспечивает более высокие и стабильные концентрации в крови и тканях. При пероральном использовании биодоступность амоксициллина составляет более 75% и не зависит от приема пищи, тогда как у ампициллина биодоступность — менее 40% и существенно снижается при одновременном приеме пищи [1, 2].

Очевидным недостатком аминопенициллинов является их полная беззащитность перед любыми β-лактамазами. В настоящее время аминопенициллины потеряли свое значение в лечении многих инфекций, в частности, вызванных стафилококками и бактериями семейства кишечных, в связи с формированием резистентности у возбудителей, прежде всего в результате продукции β-лактамаз, что приводит к ферментативной инактивации антибиотиков [1, 3]. Также принципиальное значение для клинической практики имеет увеличение в последние годы доли β-лактамаз-продуцирующих штаммов Haemophilus (H.) influenzae [1, 2].
Эффективным методом преодоления резистентности бактерий, обусловленной продукцией β-лактамаз, является применение комбинации антибиотиков с ингибиторами β-лактамаз — соли клавулановой кислоты, суль­бактам, тазобактам и др. Ингибиторы по химической структуре также являются β-лактамами, которые не обладают собственной антимикробной активностью (или имеют ограниченную активность), но нейтрализуют ферменты бактерий путем «самопожертвования», таким образом защищая антибиотик от гидролиза. Применение комбинации пенициллинов или цефалоспоринов с ингибитором β-лактамаз приводит к восстановлению активности антибиотика против многих штаммов бактерий со вторичной резистентностью, обусловленной продукцией β-лактамаз: метициллинчувствительных стафилококков, H. influenzae, Moraxella (М.) catarrhalis, многих бактерий семейства кишечных и др. Но, кроме того, комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой обладает активностью в отношении ряда грамотрицательных микроорганизмов, имеющих природную резистентность к аминопенициллинам (за счет стабильной продукции β-лактамаз): Klebsiella spp., Bacteroides spp. и некоторых других. Оба компонента Ко-амоксиклава создают высокие концентрации во многих органах и тканях, где реализуется бактерицидный эффект препарата [1–3].
В связи с неуклонным ростом числа резистентных штаммов бактериальных возбудителей инфекции в последние годы происходит изменение структуры назначаемых антибиотиков. Показательно проведенное в США фармакоэпидемиологическое исследование, в котором сравнили применение антибиотиков в амбулаторных условиях по поводу респираторных инфекций в 1995–1996 и 2005—2006 гг. Общее число назначений антибактериальных препаратов за 10 лет сократилось, что, очевидно, связано с введением универсальной вакцинации против пневмококковой инфекции для детей раннего возраста. В частности, частота назначения пенициллинов в целом снизилась на 31%.

Но если амоксициллин стали назначать существенно реже (на 33%), то Ко-амоксиклав — несколько чаще (на 14%) [4]. Во Франции в детских отделениях неотложной помощи в 2005—2009 гг. амоксициллин/клавуланат назначают в 50% случаев от общего числа случаев назначения антибиотиков по поводу респираторной инфекции [5]. Анализ данных применения антибиотиков в амбулаторных условиях в 33 странах Европы показал, что за 13 лет (1997–2009) частота применения Ко-амоксиклава в большинстве стран увеличилась — в среднем более чем в 2 раза [6]. Фармакоэпидемиологические исследования, проведенные в последние годы в России, также свидетельствуют об увеличении использования ингибиторозащищенных пенициллинов, прежде всего Ко-амоксиклава [7].
В настоящее время основными показаниями для применения Ко-амоксиклава в педиатрической практике являются [1, 8]:

  • − стрептококковый тонзиллофарингит — в качестве альтернативного препарата при рецидивах заболевания или неэффективности пенициллина;
  • острый средний отит — в качестве препарата выбора;
  • гнойный риносинусит — в качестве препарата выбора;
  • внебольничная пневмония — в качестве препарата выбора у детей от 3 мес. до 5 лет и альтернативного препарата у детей старше 5 лет;
  • острый цистит и обострение хронического цистита — в качестве препарата выбора;
  • острый пиелонефрит и обострение хронического пиелонефрита — в качестве препарата выбора.

Кроме того, препарат рекомендуется использовать при инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, одонтогенных инфекциях, заглоточном абсцессе, обострении хронического бронхита, интраабдоминальных инфекциях, инфекциях малого таза, а также в качестве средства для периоперационной профилактики [1, 2].
Поскольку наиболее частыми показаниями для использования Ко-амоксиклава у детей являются инфекции респираторной системы, то именно они требуют детального рассмотрения. Широкое использование препарата обусловлено тем, что среди пероральных антибиотиков, рекомендованных для лечения респираторных инфекций у детей (пенициллины, цефалоспорины, макролиды, линкозамиды), Ко-амоксиклав обладает наибольшей активностью в отношении типичных возбудителей бактериальных респираторных инфекций.

Препаратом выбора при стрептококковом тонзиллофарингите остается пенициллин, поскольку Streptococcus (S.) pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы, А — БГСА) всегда чувствителен к β-лактамам in vitro. В то же время применение макролидов ограниченно в связи с резистентностью к ним БГСА, которая в России составляет около 8% [8]. Однако клиническая эффективность пенициллина отмечается далеко не всегда, что связано прежде всего с продукцией β-лактамаз ко-патогенными бактериями ротоглотки (стафилококки, анаэробы). Еще одной причиной неэффективности пенициллина является низкая комплаентность пациентов, которым назначен 10-дневный курс лечения, требующийся для эрадикации БГСА и предотвращения развития поздних осложнений (острая ревматическая лихорадка, постстрептококковый гломерулонефрит). В доказательных клинических исследованиях установлено, что при рецидивирующем тонзиллофарингите у детей Ко-амоксиклав (20–40 мг/кг/сут в расчете на амоксициллин в течение 10 дней) превосходит по клинической и микробиологической эффективности пенициллин (40–60 мг/кг/сут в течение 10 дней) [9], а при остром тонзиллофарингите у детей сокращенный курс Ко-амоксиклава (5 дней) превосходит по клинической и микробиологической эффективности стандартный курс пенициллина (10 дней) и сокращенный курс кларитромицина (5 дней) [10].

Препаратами выбора при остром среднем отите и бактериальном риносинусите у детей в настоящее время являются амоксициллин и Ко-амоксиклав. Преимущество ингибиторозащищенного препарата — активность в отношении штаммов, продуцирующих β-лактамазы, — H. influenzae и M. catarrhalis, являющихся наряду с S. pneumoniaе основными возбудителями данных заболеваний [1, 8]. В научной литературе представлены многочисленные рандомизированные исследования, в которых была оценена эффективность Ко-амоксиклава (преимущественно в дозе 40 мг/кг/сут в расчете на амоксициллин) при остром среднем отите у детей.
Установлено, что Ко-амоксиклав не только не уступает по эффективности пероральным цефалоспоринам 2–3 поколения, но и превосходит их, а также цефтриаксон. Наряду с этим в доказательных исследованиях было показано, что Ко-амоксиклав, проявляя аналогичную или большую клиническую эффективность, существенно превосходит по бактериологической эффективности азитромицин и кларитромицин [11]. Доказательные клинические исследования, проведенные у больных бактериальным риносинуситом, свидетельствуют об эффективности амоксициллина и Ко-амоксиклава [12].

При внебольничной пневмонии у детей, вызванной типичными бактериями (прежде всего S. pneumoniaе), в качестве препарата выбора рассматривается амоксициллин, а у детей до 5 лет — также Ко-амоксиклав. Эффективность данных препаратов в лечении внебольничной пневмонии была подтверждена в многочисленных клинических исследованиях [13]. В ряде исследований показано, что при тяжелой внебольничной пневмонии у детей Ко-амоксиклав высокоэффективен в виде ступенчатой терапии: в первые дни болезни препарат вводили в/в, а после улучшения состояния пациенты принимали его пероральную форму [14, 15].
Актуальным вопросом является выбор дозы амоксициллина, в т. ч. при использовании ингибиторозащищенных препаратов при инфекциях, в этиологической структуре которых ведущее место занимает пневмококк: остром среднем отите, бактериальном риносинусите и внебольничной пневмонии. Устойчивость S. pneumoniaе к β-лактамным антибиотикам обусловлена модификацией пенициллин-связывающего белка — мишени действия для препаратов в бактериальной клетке, что приводит к повышению минимальной подавляющей концентрации (МПК) препаратов и снижению клинической эффективности. У амоксициллина (так же, как у карбапенемов и парентеральных цефалоспоринов 3–4 поколения) сохраняется высокая активность в отношении резистентных к пенициллину пневмококков. Однако в случае высокого риска резистентности пневмококка для надежного клинического эффекта рекомендуется применение высокой дозы амоксициллина (80–90 мг/кг/сут) и, соответственно, форм Ко-амоксиклава с высокой долей амоксициллина (14–16:1). В качестве одного из показаний к применению высокой дозы амоксициллина рассматривается доля резистентных к пенициллину пневмококков в регионе более 10% [1]. Однако как зарубежные [16, 17], так и российские исследования [18] свидетельствуют о том, что частота резистентности пневмококка к пенициллину многократно выше, чем к амоксициллину. В частности, в России, по результатам проведенного в 2006—2009 гг. исследования ПеГАС-III, получена разница в 28 раз (табл. 1). Эти данные свидетельствуют о том, что в нашей стране в настоящее время нет оснований для широкого использования высоких доз амоксициллина и форм Ко-амоксиклава с высоким содержанием амоксициллина.
Таким образом, в России сегодня в большинстве случаев для лечения острого среднего отита, бактериального риносинусита и внебольничной пневмонии у детей целесообразно использование Ко-амоксиклава в стандартной дозе — 40 мг/кг/сут (в расчете на амоксициллин). Применение дозы форм препарата с высоким содержанием амоксициллина оправданно только в случае очевидного риска инфекции, вызванной резистентным штаммом S. pneumoniaе к амоксициллину, в частности у детей, находящихся в образовательных учреждениях с круглосуточным пребыванием.

В настоящее время на фармацевтическом рынке присутствуют пероральные формы Ко-амоксиклава, в т. ч. для детей, которые рекомендуются к применению 2 или 3 р./сут. В связи с этим актуальным вопросом является выбор оптимального разделения суточной дозы препарата. В Кокрановском систематическом обзоре были проанализированы эффективность и безопасность амоксициллина при остром среднем отите в случаях приема суточной дозы за 1–2 или 3 раза. Метаанализ включал 6 исследований, в т. ч. 2 исследования, в которых использовался Ко-амоксиклав. В результате сделан вывод о том, что нет достоверных данных о различии эффективности и безопасности сравниваемых схем применения препарата [19].

Аминопенициллины, как и другие β-лактамы, относятся к антибиотикам с времязависимым действием — условием их эффективности является длительное поддержание концентрации в сыворотке крови и тканях, превышающей в 4 раза МПК для возбудителя инфекции [1]. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о том, что для получения надежного эффекта концентрации β-лактамных антибиотиков должны превышать МПК для возбудителя не менее 40% времени между приемами препарата, а максимальный эффект достигается при значении показателя Т>МПК более 50% [20]. Анализ ряда экспериментальных данных показывает, что показатель Т>МПК существенно выше в случае, если одинаковая суточная доза разделена на 3, а не на 2 части. Соответственно, для получения равнозначного эффекта при 2-кратном применении необходимо увеличение суточной дозы препарата [21].
Большой интерес в этой связи представляет рандомизированное исследование фармакокинетики суспензии амоксициллина у детей в возрасте от 3 мес. до 5 лет с пневмонией: 1-я группа пациентов получала препарат по 15 мг/кг 3 р./сут, 2-я — по 25 мг/кг 2 р./сут. Концентрация препарата в сыворотке крови в динамике была определена на 1-й и 3-й дни лечения. Средний показатель Т>МПК в отношении основного возбудителя пневмонии в данной возрастной группе — пневмококка был выше в 1-й группе пациентов, особенно на 3-й день лечения (рис. 1). При этом число пациентов с показателем Т>МПК более 50% было достоверно больше среди пациентов, получавших антибиотик 3 р./сут [22]. Данное исследование свидетельствует в пользу того, что сокращение кратности применения амоксициллина до 2 р./сут у детей раннего возраста повышает риск снижения эффективности лечения и развития резистентности возбудителей. Таким образом, 3-кратное применение Ко-амоксиклава представляется более целесообразным, особенно в случае тяжелых инфекций.

Еще один актуальный вопрос — выбор лекарственной формы препарата. В настоящее время для пер­орального применения у детей амоксициллин / клавулановая кислота предлагается в форме суспензии и диспергируемых таблеток. При использовании детьми таблетированных форм, которые содержат фиксированный состав веществ, возникают проблемы с дозированием препарата, поскольку доза должна рассчитываться на 1 кг массы ребенка [1]. Разделение таблетированных лекарственных препаратов во многих случаях создает опасность нарушения дозирования [23]. Таким образом, применение таблетированных форм Ко-амоксиклава у детей может расцениваться как рациональное лишь в том случае, когда содержание действующих веществ в таблетке совпадает с разовой дозой, необходимой ребенку. Поэтому в большинстве случаев предпочтительно использовать препарат в виде специальной детской формы — суспензии, которая позволяет проводить дозирование с точностью до 2,5 мг по амоксициллину (при использовании дозировочной пипетки). Проведенные исследования суспензии Ко-амоксиклава с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии показали, что при соблюдении правил хранения оба компонента препарата сохраняют стабильность не менее 7–10 дней [24, 25].
Таким образом, на основании анализа имеющихся на сегодня научных данных можно сформулировать следующие положения, касающиеся выбора дозы Ко-амоксиклава при лечении инфекций респираторной системы у детей:

  • Ко-амоксиклав сохраняет большое значение в лечении инфекций респираторной системы;
  • в России в большинстве случаев целесообразно применение препаратов Ко-амоксиклава со стандартным содержанием компонентов (4:1);
  • для детей наиболее рационально, особенно при тяжелых инфекциях, разделение суточной дозы Ко-амоксиклава на 3 приема;
  • оптимальной для детского возраста пероральной формой препарата является суспензия, которая применяется с помощью дозировочной пипетки.
Литература
1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2007. 464 с.
2. Справочник по антимикробной терапии. Смоленск: МАКМАХ, 2006. 384 с.
3. Drawz S.M., Bonomo R.A. Three decades of beta–lactamase inhibitors // Clin. Microbiol. Rev. 2010. Vol. 23. N 1. P. 160–201.
4. Grijalva C.G., Nuorti J.P., Griffin M.R. Antibiotic prescription rates for acute respiratory tract infections in US ambulatory settings // JAMA. 2009. Vol. 302. N 7. P. 758–766.
5. Angoulvant F., Skurnik D., Bellanger H. et al. Impact of implementing French antibiotic guidelines for acute respiratory–tract infections in a paediatric emergency department, 2005–2009 // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2011. Epub ahead of print.
6. Versporten A., Coenen S., Adriaenssens N. et al. European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): outpatient penicillin use in Europe (1997–2009) // J. Antimicrob. Chemother. 2011. Vol. 66 (Suppl. 6). P. 13–23.
7. Фокин А.А. Оптимизация мониторинга потребления антимикробных препаратов для системного применения на региональном уровне: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Смоленск, 2010. 23 с.
8. Баранов А.А., Богомильский М.Р., Волков И.К. и др. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике: практические рекомендации // КМАХ. 2007. Т. 9. № 3. С. 200–210.
9. Asensi F., Lopez–Hontangas J.L., Otero M. et al. Comparison between penicillin and amoxicillin–clavulanic acid for the treatment of recurrent tonsillopharyngitis in childhood // Rev. Esp. Quimioter. 1999. Vol. 12. N 3. P. 211–214.
10. Syrogiannopoulos G.A., Bozdogan B., Grivea I.N. et al. Two dosages of clarithromycin for five days, amoxicillin/clavulanate for five days or penicillin V for ten days in acute group A streptococcal tonsillopharyngitis // Pediatr. Infect. Dis. J. 2004. Vol. 23. N 9. P. 857–865.
11. Easton J., Noble S., Perry C.M. Amoxicillin/clavulanic acid: a review of its use in the management of paediatric patients with acute otitis media // Drugs. 2003. Vol. 63. N 3. P. 311–340.
12. Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al. European Position Paper on Nasal Polyps 2007 // Rhinology. 2007. Vol. 45 (Suppl. 20). P. 1–139.
13. Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение, профилактика. Научно-практическая программа. М., 2011. 64 с.
14. Bansal A., Singhi S.C., Jayashree M. Penicillin and gentamicin therapy vs amoxicillin/clavulanate in severe hypoxemic pneumonia // Indian. J. Pediatr. 2006. Vol. 73. N 4. P. 305–309.
15. Ribeiro C.F., Ferrari G.F., Fioretto J.R. Antibiotic treatment schemes for very severe community–acquired pneumonia in children: a randomized clinical study // Rev. Panam. Salud. Publica. 2011. Vol. 29. N 6. P. 444–450.
16. Rosenbulüt A., Santolaya M.E., Gonzalez P. et al. Penicillin resistance is not extrapolable to amoxicillin resistance in Streptococcus pneumonia isolated from middle ear fluid in children with acute otitis media // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2006. Vol. 115. N 3. P. 186–190.
17. Jacobs M.R., Felmingham D., Appelbaum P.C. et al. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community–acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents // J. Antimicrob. Chemother. 2003. Vol. 52. N 2. P. 229–246.
18. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И. и др. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999–2009 гг. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2010. Т. 12 (4). С. 329–341.
19. Thanaviratananich S., Laopaiboon M., Vatanasapt P. Once or twice daily versus three times daily amoxicillin with or without clavulanate for the treatment of acute otitis media // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. Vol. 8. N 4. CD004975.
20. Craig W.A. Antimicrobial resistance issues of the future // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1996. Vol. 25. N 4. P. 213–217.
21. Jacobs M.R. Building in efficacy: developing solutions to combat drug–resistant S. pneumonia // Clin. Microbiol. Infect. 2004. Vol. 10. Suppl. 2 P. 18–27.
22. Fonseca W., Hoppu K., Rey L.C. et al. Comparing pharmacokinetics of amoxicillin given twice or three times per day to children older than 3 months with pneumonia // Antimicrob. Agents. Chemother. 2003. Vol. 47. N 3. P. 997–1001.
23. Verrue C., Mehuys E., Boussery K. et al. Tablet–splitting: a common yet not so innocent practice // J. Adv. Nurs. 2011. Vol. 67. N 1. P. 26–32.
24. Tu Y.H., Stiles M.L., Allen L.V. Jr et al. Stability of amoxicillin trihydrate–potassium clavulanate in original containers and unit dose oral syringes // Am. J. Hosp. Pharm. 1988. Vol. 45. N 5. P. 1092–1099.
25. Mehta A.C., Hart–Davies S., Payne J., Lacey R.W. Stability of amoxycillin and potassium clavulanate in co–amoxiclav oral suspension // J. Clin. Pharm. Ther. 1994. Vol. 19. N 5. P. 313–315.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak