Проблемы антибактериальной терапии тяжелых инфекций на примере нозокомиальной пневмонии, связанной с проведением искусственной вентиляции легких, и сепсиса

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 07.03.2012 стр. 286
Рубрика: Болезни дыхательных путей

Для цитирования: Белобородов В.Б. Проблемы антибактериальной терапии тяжелых инфекций на примере нозокомиальной пневмонии, связанной с проведением искусственной вентиляции легких, и сепсиса // РМЖ. 2012. №6. С. 286

Введение Нозокомиальная пневмония, связанная с проведением искусственной вентиляции легких (НПивл), определяется как пневмония у пациента с ИВЛ не менее 48 ч или у пациента, экстубированного не менее чем через 48 ч [1,2]. Этот тип инфекции возникает у 9–27% пациентов, которым проводится интубация трахеи, и является наиболее частым поводом для антибактериальной терапии (АБТ) в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1,3–5]. Возникновение НПивл у пациентов ОРИТ сопровождается аттрибутивной летальностью 33–60% [1–5]. Этот показатель в основном относится к пациентам с поздним развитием НПивл (5 сут. и более после поступления в больницу) и может увеличиваться, если возбудителем являются полирезистентные бактерии [6,7]. Возникновение пневмонии проводит к возрастанию материальных затрат из–за увеличения продолжительности лечения на 7–9 сут. [3,5,6].

Введение
Нозокомиальная пневмония, связанная с проведением искусственной вентиляции легких (НПивл), определяется как пневмония у пациента с ИВЛ не менее 48 ч или у пациента, экстубированного не менее чем через 48 ч [1,2]. Этот тип инфекции возникает у 9–27% пациентов, которым проводится интубация трахеи, и является наиболее частым поводом для антибактериальной терапии (АБТ) в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1,3–5]. Возникновение НПивл у пациентов ОРИТ сопровождается аттрибутивной летальностью 33–60% [1–5]. Этот показатель в основном относится к пациентам с поздним развитием НПивл (5 сут. и более после поступления в больницу) и может увеличиваться, если возбудителем являются полирезистентные бактерии [6,7]. Возникновение пневмонии проводит к возрастанию материальных затрат из–за увеличения продолжительности лечения на 7–9 сут. [3,5,6].
Высокие тяжесть и летальность, значительное возрастание потребления материальных ресурсов при возникновении НПивл способствовали разработке мер профилактики этой инфекции и перспективных методов лечения [8,9]. Несмотря на важность профилактики пневмонии, показано, что она возможна только у части пациентов. Поэтому интенсивно разрабатываются подходы к совершенствованию ее лечения. Основой лечения НПивл является антибактериальная терапия, направленная против важнейших возбудителей, которые могут быть выделены из мокроты, трахеального аспирата или получены из глубоких отделов дыхательных путей (бронхоальвеолярный лаваж, защищенные щетки). Ре­зуль­таты проведения исследования чувствительности могут быть получены через 48–72 ч. Комплексная оценка результатов этих исследований имеет важное значение для планирования режимов эмпирической антибактериальной терапии. Ранний выбор адекватного режима антибактериальной терапии тяжелых инфекций в ОРИТ является важнейшим условием повышения эффективности лечения [10–12]. Сравни­тель­но недавно были опубликованы рекомендации Американского торакального общества и Общества инфекционистов США, посвященные эмпирической и целенаправленной АБТ, в том числе инфекций, вызванных резистентной флорой [1]. Подобные национальные рекомендации вышли и в РФ в 2009 г. [13]. В этих рекомендациях имеются сведения о принципах правильного дозирования АБ. Стра­тегия применения АБ в конкретном ЛПУ должна быть основана на оценке распространенности наиболее актуальных возбудителей и их чувствительности к АБ. Это позволяет не только правильно планировать режимы эмпирической АБТ и возможности ее деэскалации. Такие программы ЛПУ–ориентированных подходов к АБТ являются относительно новыми, требуют обсуждения, особенно в части новых данных о возможности оптимизации эффекта отдельных классов антибактериальных препаратов. Этот аспект предполагает понимание роли минимальной подавляющей концентрации (МПК), фармакодинамических параметров, альтернативных режимов дозирования, стандартизации применения (система компьютерного контроля назначения и отмены) антибиотиков.
Знание возбудителей, важность локальной этиологической структуры возбудителей и МПК
Этиология НПивл
Возбудителями НПивл обычно бывают бактерии; вирусы и грибы обычно если и выделяются, не оказываются актуальными у пациентов без тяжелых иммунных нарушений. Наиболее часто возбудителями НПивл являются неферментирующие бактерии (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), энтеробактерии (Esche­richia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp.) и грамположительные кокки (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae). Существенно реже возбудителями оказываются микробы, колонизирующие ротоглотку (представители группы зеленящих стрептококков, коагулазонегативные стафилококки, Neisseria spp., Corynebacterium) [14]. В рекомендациях указаны факторы риска возникновения пневмонии, вызванной определенными возбудителями [1]. Факторами риска инфекции, вызванной резистентными микробами, является позднее развитие пневмонии (≥ 5 сут. после госпитализации), применение АБ в предшествующие 90 сут., высокая распространенность резистентных штаммов во внебольничной среде или определенных отделениях стационара), наличие факторов риска пневмонии, связанной с оказанием медицинской помощи (предшествующая госпитализация в течение двух и более суток в предшествующие 90 сут., проживание в интернате для пациентов с хроническими заболеваниями, продолжительные инфузии в амбулаторных условиях, хронический гемодиализ, амбулаторное лечение ран, наличие членов семьи с историей инфекции, вызванной полирезистентными микробами). У пациентов с факторами риска более высокая вероятность инфекций, вызванных P. aeruginosa, Acinetobacter spp., резистентными Ente­ro­bacteriaceae и MRSA. У пациентов без факторов риска возбудителями чаще бывают S. pneumoniae, чувствительные к метициллину S. aureus, Haemophilus influen­zae, чувствительные к антибиотикам Enterobac­teria­ceae. Таким образом, учет факторов риска позволяет более точно определить спектр вероятных возбудителей.
Среди всех возбудителей НПивл необходимо выделить тех, которые наиболее часто встречаются в ЛПУ или в конкретном отделении, так как их спектр обычно бывает достаточно постоянным. Различия этиологической структуры НПивл в стационарах были показаны достаточно давно [15]. Полирезистентные микробы (P. aeruginosa, A. baumannii, MRSA) обычно не бывают возбудителями пневмонии при проведении ИВЛ менее 7 сут. и у пациентов, не получавших до этого в стационаре антибиотиков (табл. 1). Показано, что количество полирезистентных бактерий увеличивается во всех ЛПУ при наличии факторов риска (продолжительная ИВЛ, предшествующее применение АБ). Поэтому стартовая АБТ у пациентов с НПивл может существенно отличаться в разных стационарах и отделениях одного ЛПУ из–за разницы в распространенности госпитальной флоры. В связи с этим назначение АБ для лечения НПивл, кроме общих требований национальных рекомендаций, должно обязательно учитывать распространенность полирезистентной флоры в данном учреждении.
Данные о резистентности бактерий
При разработке режимов эмпирической терапии необходимо знание резистентности локальной флоры. В отсутствие таковых необходимо ознакомиться с актуальными литературными данными о распространенности резистентности основных грамотрицательных и грамположительных бактерий [16,17]. Однако в нескольких исследованиях подчеркивается важность собственных локальных данных [14,18,19]. Основным инструментом оценки являются данные микробиологического исследования. В большинстве ЛПУ результаты определения чувствительности выделенной флоры суммируются в ежегодном отчете и сравниваются с результатами исследований в предыдущие годы. Несмотря на наличие таких данных, они не могут быть в полной мере применимы к пациентам с НПивл.
Проведено сравнение результатов исследования чувствительности возбудителей в определенных отделениях и в больнице в целом с целью выбора эмпирической терапии [20]. Всего за 3 года была изучена чувствительность 9970 штаммов S. aureus, Enterococcus sp., Escherichia coli, P. aeruginosa в терапевтическом, хирургическом, онкологическом, общем и хирургическом ОРИТ, других отделениях больницы. В целом в ОРИТ флора были на 5–25% более резистентной по сравнению с уровнем резистентности всего стационара. Наибольшие различия были в отношении грамположительных бактерий; резистентность E. coli к левофлоксацину и P. aeruginosa – к имипенему и левофлоксацину была достоверно выше, чем в среднем по больнице. По–видимому, эти различия могут быть связаны с селективным давлением, которое оказывают различные режимы эмпирической терапии в разных отделениях.
Имеются примеры того, как различаются этиологическая структура, резистентность и МПК возбудителей инфекций дыхательных путей в разных ОРИТ одного ЛПУ [21]. Количество MRSA среди выделенных стафилококков составило в общем ОРИТ 77%, в хирургическом – 50% и нейрохирургическом – 59%. Распро­стра­ненность разных фенотипов S. aureus в дыхательных путях также была различной: наиболее высокая – в общем (42%) и в нейрохирургическом (44%) по сравнению с хирургическим ОРИТ (31%) (p=0,019). У P. aeruginosa, которая оказалась второй по распространенности бактерией, распределение МПК выделенных штаммов также различалось в отношении 5 из 6 изученных АБ: цефтазидима (p=0,034), цефепима (p=0,023), ципрофлоксацина (p=0,001), левофлоксацина (p< 0,001) и пиперациллина/тазобактама (p=0,04); только распределение МПК меропенема было одинаковым (p=0,61). В целом штаммы P. aeruginosa из нейрохирургического ОРИТ оказались более чувствительными и имели достоверно более низкие МПК.
Эти результаты подтвердили, что чувствительность микробов из разных ОРИТ одного ЛПУ существенно отличается. Изучение чувствительности к АБ наиболее частых возбудителей инфекций в определенных ОРИТ позволяет дифференцировано подходить к выбору препаратов для эмпирической терапии. Согласно правилам Института клинических лабораторных стандартов (Clinical Laboratory Standards Institute – CLSI) перед разработкой режимов лечения НПивл в конкретном ЛПУ необходимо сопоставить результаты определения чувствительности не менее 30 штаммов одного вида [22]. Это можно сделать в отношении наиболее частых возбудителей (S. aureus, P. aeruginosa, Acinetobacter).
Роль определения минимальной
подавляющей концентрации (МПК)
Реальную МПК редко определяют в большинстве микробиологических лабораторий из–за того, что это требует больших человеческих и материальных затрат по сравнению с применением автоматизированных систем определения чувствительности (Vitek 2, bioMérieux, Durham, NC; MicroScan Walk–away®, Dade Behring Inc., West Sacramento, CA). Кроме того, большинство врачей, назначающих АБ, не имеют опыта интерпретации МПК.
Обычно результаты микробиологического исследования интерпретируются с помощью определения пределов чувствительности, которые считаются синонимом определения МПК. Однако при этом проводят определение чувствительности в очень узких пределах вокруг показателей разведений, которые интерпретируются как «чувствительные» и «резистентные». Например, предел разведения для чувствительных штаммов составляет ≤8 мкг/мл, а для «резистентных» – ≥32 мкг/мл, поэтому автоматизированные системы определяют только эти концентрации. Если бактерии не растут при концентрации АБ 8 мкг/мл, они определяются как «чувствительные». Однако это не означает, что их МПК=8 мкг/мл (пограничная чувствительность), а может быть значительно ниже (например, 0,5 мкг/мл). Если микробы не растут при обеих концентрациях (8 и 32 мкг/мл), они рассматриваются как «резистентные». Но при МПК=32 мкг/мл возбудитель может быть подавлен более высокой, чем стандартная, дозой АБ. Однако если возбудитель имеет значительно более высокую МПК (256 мкг/мл), то в очаге инфекции невозможно создать бактерицидную концентрацию без риска возникновения токсических эффектов у пациента. Поэтому показатель МПК является важным параметром оценки фармакодинамической характеристики антибиотика [23].
Определение МПК может быть проведено несколькими методами: микродилюцией в бульоне, агаре или E–тестом (AB Biodisk, Solna, Sweden), в последнем случае используется диффузия в градиенте возрастающей концентрации АБ. Единственная автоматизированная система, которая напрямую измеряет МПК, – BD Phoenix Automated Microbiology System (BD Diagnostics, Sparks, MD). Однако наиболее популярным и точным методом является Е–тест. В дополнение к детальной оценке МПК он может применяться для быстрого определения чувствительности у пациентов с НПивл.
Недавно проведено исследование, в котором стрипы Е–теста укладывали на агар прямо на посев образца, взятого из дыхательных путей, а потом сравнивали результаты лечения пациентов при диагностике с помощью Е–теста и стандартных микробиологических процедур [24]. У 167 пациентов с прямым определением Е–теста продолжительность получения результатов составила 1,4 ± 0,75 дня, а при стандартном определении – 4,2 дня. У 75% пациентов результаты чувствительности были получены в течение 24 ч, что позволило быстрее провести оценку и адекватность выбора эмпирического режима АБТ и в случае необходимости – его коррекцию. В группе исследованных с помощью Е–теста период адекватной АБТ составил 95%, а в контрольной группе – 76% (p< 0,01), период лихорадки (4,6 и 7,8 дня, p< 0,01) и продолжительность АБТ (15,7 и 18,9 дня, p=0,02) были короче. Однако различий в летальности выявлено не было.
Фармакодинамика.
Правила дозировки АБ
Имеется много исследований, посвященных выбору эмпирических режимов АБТ тяжелых инфекций. Уста­новлено, что они должны быть адекватными, т.е. активными против выделенного возбудителя. Неадекват­ная АБТ приводит к задержке назначения адекватной АБТ. Разде­ле­ние бактерий на «чувствительные», «промежуточные» и «резистентные» не несет информации относительно необходимой дозы АБ для лечения инфекции. В литературе предлагается применять термин «оптимальная антибактериальная терапия», который указывает на выбор дозы, обеспечивающей максимальный бактерицидный эффект с учетом фармакодинамических особенностей препаратов [25]. Актуальными проблемами оптимальной АБТ являются лечение инфекций, вызванных «резистентными» к антибиотикам возбудителями, или выбор оптимальной продолжительности применения АБ.
Киллинг микробов зависит от отношения концентрации препарата в плазме к МПК микроба и времени поддержания этого отношения [26,27]. Если эффект концентрации превалирует над временем, АБ называются «концентрационно–зависимыми», и бактерицидный эффект (киллинг) зависит от соотношения максимальной концентрации (Cmax) свободного (f) препарата и МПК микроба (fCmax:МПК). Если эффект времени преобладает над концентрацией, АБ относят к «время–зависимым», и результат лечения зависит от того, какую часть интервала (Т в %) между введениями АБ показатель свободной (f) концентрации препарата выше МПК микроба (fT >МПК) [28]. В таблице 2 представлена фармакодинамическая характеристика различных классов антибиотиков, которые применяются для лечения НПивл.
При стандартных дозах концентрационно–зависимым эффектом обладают аминогликозиды, фторхинолоны и колистин [27,29]. Целью дозирования является достижение соотношения Cmax:МПК=10–12 [30–32]. Эта фармакодинамическая цель может достигаться введением одной очень большой дозы в сутки, что позволяет получать максимальное соотношение Cmax:МПК [33]. Поэтому при лечении НПивл рекомендуются высокая доза и расширение интервала дозирования [1,34].
При исследовании 78 пациентов, получавших аминогликозиды для лечения нозокомиальной пневмонии, вызванной грамотрицательными бактериями, показатель Cmax:МПК ≥10 достигался в течение 48 ч лечения, и вероятность нормализации температуры и снижения лейкоцитоза в течение 7 сут. составляла 90% [35]. Авторы показали, что агрессивное дозирование аминогликозидов сразу после индивидуализации фармакодинамического мониторинга повысило вероятность быстрого терапевтического эффекта при пневмонии, вызванной грамотрицательной флорой. Аминогли­козиды (особенно тобрамицин и амикацин) при правильном применении могут оставаться активными препаратами против полирезистентных P. aeruginosa и Acinetobacter sp. [21]. После выделения возбудителя и определения чувствительности к β–лактамам возможна отмена аминогликозидов для снижения вероятности развития нефро– и ототоксичности. При оценке первых нескольких месяцев лечения НПивл было обнаружено, что большинство пациентов (70,6%) получали аминогликозиды в режиме эмпирической терапии, средняя продолжительность лечения составила 4,5 дня [36]. Повышение уровня креатинина сыворотки во время лечения было обнаружено только у 31 (13,8%) пациента, причем у всех он нормализовался после окончания лечения.
Фторхинолоны являются концентрационно–зависимыми препаратами, максимальная доза которых ог­ра­ничена дозозависимой нейротоксичностью. Поэто­му соотношение Cmax:МПК=10–12 не может быть достигнуто в отношении многих возбудителей. Однако их действие будет тем выше, чем больше время, в течение которого концентрация препарата была выше МПК. Во многих фармакодинамических исследованиях бактерицидный эффект коррелировал с соотношением площади под фармакокинетической кривой (AUC) к МПК [37]. Против грамотрицательных бактерий показатель AUC:МПК ≥125 обеспечивал максимальный эффект, в отношении грамположительной флоры (Streptococcus pneumoniae) он должен быть ≥30 [38–39]. При лечении ципрофлоксацином 74 пациентов с тяжелыми нозокомиальными инфекциями показатель AUC:МПК<125, что было связано с низкой клинической и микробиологической эффективностью. При достижении показателем AUC:МПК=125–250 достоверно быстрее происходила эрадикация возбудителей: <125=32 дня, 125–250=6,6 дня, >250=1,9 дня (p< 0,005). В данном исследовании у большинства пациентов инфекции были вызваны грамотрицательными бактериями.
В другом исследовании показатель общей концентрации левофлоксацина AUC:МПК был выше или равен 87 и являлся важным показателем, указывающим на эрадикацию бактерий у 47 пациентов с нозокомиальной пневмонией [40]. Это исследование включало инфекции, вызванные грамположительной и грамотрицательной флорой, поэтому суммарный показатель мог быть ниже оптимального для грамотрицательной флоры.
Фторхинолоны включены в рекомендации по лечению ранней и поздней нозокомиальной пневмонии в комбинации с антисинегнойными β–лактамами у пациентов с наличием факторов риска полирезистентной флоры. Однако низкая активность препаратов против многих вероятных возбудителей пневмонии переводит их в разряд альтернативных препаратов [17]. Исходя из фармакодинамических данных фторхинолоны не способны проявлять бактерицидность (AUC:МПК>125) при стандартных дозах не только в отношении резистентных, но и чувствительных возбудителей [41,42]. Это является результатом установленного высокого предела чувствительности для грамотрицательных бактерий (ципро­флоксацин ≤1 мкг/мл, левофлоксацин ≤2 мкг/мл).
Фармакодинамическое моделирование показывает, что правильными пределами чувствительности являются 0,25 мкг/мл и 0,5 мкг/мл соответственно, однако если такие пределы чувствительности будут утверждены, это сразу значительно повысит уровень резистентности грамотрицательной флоры за счет изменения оценочных критериев. Поэтому назначение ципрофлоксацина по 400 мг через 8 ч и левофлоксацина по 750 мг через 24 ч является недостаточным для достижения фармакодинамических целей против штаммов P. aeruginosa и эмпирической АБТ нозокомиальной пневмонии [43,44].
Время–зависимыми препаратами для лечения пневмонии являются β–лактамы и ванкомицин, хотя последний рассматривается и как концентра­цион­но–зависимый препарат. В целом β–лактамные антибиотики требуют достижения уровня fT>МПК=50% интервала дозирования; однако этот показатель может варьировать у разных препаратов этого класса. Для достижения бактерицидного эффекта пенициллину требуется ~50% fT >МПК, цефалоспоринам – 50–70% [28]. Карбапенемам требуется достижение более низкого показателя fT >МПК из–за наличия выраженного пост­антибиотического эффекта и высокой аффинности к пенициллин–связывающим белкам [45]. Бактерио­ста­тический эффект карбапенемов в отношении грамотрицательной флоры обеспечивает показатель fT >МПК=20%, бактерицидный – 40%.
Выбор дозы β–лактама оказывает значительное влияние на бактерицидный эффект. Например, цефепим рекомендуют применять в дозе 1–2 г через 8–12 ч, это значит, что его доза может быть низкой (1 г через 12 ч) или высокой (2 г через 8 ч). При необходимости достижения цели ~50% fT >МПК у пациентов с нормальной фармакокинетикой препарата для дозы 1 г через 12 ч вероятность достижения фармакодинамической цели составит ≈70% при обычном пределе чувствительности (≤ 8 мкг/мл) (рис. 3) [42]. Максимальная доза (2 г через 8 ч) будет не только достигать 100% вероятности бактерицидной активности в отношении всех чувствительных микробов, но также иметь значительную активность против бактерий с высокими МПК. Рекомендованная доза пиперациллина/тазобактама при пневмонии составляет 4,5 г через 6 ч; однако эта доза является ниже оптимальной для монотерапии инфекций, вызванных P. aeruginosa [46]. Подобно фторхинолонам это результат утвержденного высокого уровня чувствительности (≤ 64 мкг/мл) для пиперациллина/тазобактама [42]. Поэтому в инструкции к препарату сказано, что он рекомендуется против P. aeruginosa только в режиме комбинированной терапии с аминогликозидами [47].
Существуют различные методы оптимизации фармакодинамики β–лактамов: повышение дозы, более частое введение препарата, продленная инфузия (3–4 ч в зависимости от стабильности при комнатной температуры) или постоянная инфузия в течение 24 ч. В целом наиболее эффективный путь оптимизации применения этих препаратов – повышение дозы и удлинение времени введения, что способствует продолжительному превышению концентрации препарата в плазме относительно МПК возбудителя. В настоящее время имеется опыт такого применения цефапима и меропенема [45,48]. Доза 2 г через 8 ч (каждый раз вводится в виде 3–часовой инфузии) достигает высокой вероятности подавления флоры, которая рассматривается как резистентная с МПК 16–32 мкг/мл. Удлинение времени введения препарата существенно повышает вероятность подавления флоры по сравнению с обычным 30–минутным введением. Успешное лечение резистентных к меропенему Burkholderia cepacia (МПК=8–16 мкг/мл) достигалось у пациентов с муковисцидозом при оптимизации дозы и комбинации с миноциклином [49].
С учетом высоких пределов чувствительности для P. aeruginosa оптимизация фармакодинамики достигалась постоянной или продленной инфузией пиперациллина/тазобактама [46,48]. Показано, что доза 4,5 г через 6 ч (каждая доза вводилась 3 ч) достигала такого же фармакодинамического эффекта, как постоянная инфузия такой же суточной дозы (18,0 г). Оба режима дозирования обладали более высокой вероятностью достижения целевых показателей по сравнению со стандартной дозой 4,5 г через 6 ч (30–минутная инфузия) [46].
Несколько позже был изучен опыт применения пиперациллина/тазобактама в сниженной дозе (3,375 г через 8 ч в режиме 4–часовой инфузии) по сравнению с предшествующей дозой (3,375 г через 6 ч в режиме 30–минутной инфузии) для лечения инфекций, вызванных P. aeruginosa [50]. У пациентов с продленной инфузией снизилась летальность к 14 сут. (12,2% против 31,6%, p=0,04), продолжительность госпитализации (21 сут. против 38 сут., p=0,02) у пациентов с оценкой по шкале APACHE II составила ≥17 баллов. Эти данные подтвердили, что постоянная и продленная инфузия способны оказывать существенное влияние на исход заболевания. Однако при фармакодинамическом моделировании доза 3,375 г через 8 ч (4–часовая инфузия) могла быть неадекватной в отношении штаммов с МПК ≥32 мкг/мл; именно поэтому необходимо знать распределение МПК локальных штаммов P. aeruginosa для обоснованного практического выбора режима дозирования АБ [46].
Эффективность ванкомицина в отношении возбудителей грамположительных инфекций определялась исторически остаточной концентрацией и показателем T>МПК. Недавно появились доказательства того, что показатель AUC:МПК является более точным предиктором успешности лечения этим антибиотиком, который относится к препаратам со время–зависимым киллингом [51]. У пациентов с инфекциями легких, вызванными S. aureus, было доказано, что эффективность ванкомицина определяется показателем общей концентрации препарата и соотношением AUC:МПК>345, эрадикация бактерий происходит при AUC:МПК>400 [52, 53]. Это подтверждается тем, что эффективность лечения бактериемии, вызванной S. aureus, была низкой при МПК>1 мкг/мл. При стандартной дозировке ванкомицина (1 г через 12 ч) не достигаются заданные показатели AUC:МПК у пациентов с нормальной функцией почек [54,55]. При фармакодинамическом моделировании с использованием реальных показателей МПК S. aureus и коагулазонегативных стафилококков было подтверждено, что применение более высокой дозы (1 г через 8 ч) у пациентов с нормальным клиренсом креатинина может быть недостаточным для достижения AUC:МПК>345 при МПК=2 мкг/мл или выше [56].
Необходимо отметить, что распространенность микробов с МПК=2 мкг/мл возрастает во многих учреждениях, однако эти штаммы по существующим методикам относятся к категории «чувствительных». В проспективном когортном исследовании было показано, что несмотря на величину остаточной концентрации, превышающей в 4–5 раз МПК, МПК ванкомицина ≥2 мкг/мл связана с низкой эффективностью лечения пациентов с пневмонией и бактериемией, вызванной MRSA [57].
Фармакодинамические подходы к применению АБ требуют данных МПК, которые могут быть получены в ходе обследования конкретных пациентов или при проведении эпидемиологических исследований. Эти данные необходимы с целью обоснования оптимального дозирования препаратов для эмпирической и целенаправленной терапии. Эта концепция были предметом проспективного исследования, в ходе которого для выбора дозировки АБ у пациентов с жизнеугрожающими состояниями, вызванными грамотрицательными бактериями, определяли МПК возбудителей с помощью E–теста и использовали литературные данные фармакокинетических параметров АБ [23]. У большинства пациентов возбудителями инфекций были P. aeruginosa или A. baumannii (пневмония, менингит, ангиогенные инфекции). Это исследование было небольшим (n=19) и несравнительным, однако авторам удалось подобрать дозу АБ так, чтобы повысить достижение фармакодинамических целей с 3/19 (16%) до 19/19 (100%). После этого только у двух пациентов была выявлена клиническая неэффективность АБ.
Обычно к изменению дозировки АБ готовятся заранее, собирая в течение нескольких месяцев данные об этиологии НПивл и МПК актуальных возбудителей [36]. Например, при необходимости оптимизации режимов лечения инфекций, вызванных P. aeruginosa, собираются данные о МПК микробов, циркулирующих в данном стационаре. Из литературы получают данные, требующиеся для создания фармакодинамической модели, на основе которой определяют конкретные антибиотики и дозировки, обеспечивающие бактерицидный эффект. Постоян­ная или продленная инфузия наравне со стандартным методом введения оценивается против популяции P. aeruginosa. При высокой резистентности предлагается применение продленных режимов инфузии высоких доз цефепима или меропенема (2 г через 8 ч в виде 3–часовой инфузии). Постоянная инфузия пиперациллина/тазобактама 18 г/сут. является альтернативным режимом из–за значительного количества бактерий с МПК=32–64 мкг/мл. Тобрамицин в дозе 7 мг/кг 1 раз/сут. рассматривается как вариант компонента комбинированной терапии инфекций, вызванных полирезистентной флорой. Фтор­хи­ноло­ны не применяются и резервируются для пациентов с наличием противопоказаний к применению аминогликозидов.
Высокая доза ванкомицина применялась с целью достижения остаточной сывороточной концентрации 15–20 мкг/млд для подавления MRSA. Однако после внедрения протокола этого исследования популяция MRSA изменилась и имела МПК ванкомицина 1,5–2 мкг/мл. Это потребовало изменения тактики АБТ: при отсутствии клинического эффекта в течение 3 сут. применения высокой дозы ванкомицина его заменяли линезолидом. Через 5 мес. было показано, что значительная часть пациентов получала адекватную АБТ (75% против 49%, p=0,043) по сравнению с историческим контролем в период сбора микробиологических данных [36]. Это привело к снижению продолжительности госпитализации, связанной с инфекциями (13,0±9,9 против 26,1±18,5 дня, p< 0,001), продолжительности госпитализации в целом (32,3±20,3 против 43,3±23,6 дня, p=0,044), снижению количества инфекций, вызванных полирезистентной флорой (7,4% про­тив 35,1%, p=0,012). Летальность от инфекций оказалась ниже (11,1 против 21,6%), но не достигала статистически достоверного уровня (p=0,364). Тем не менее, эти данные указывают на возможности оптимизации АБТ и проблему неправильного использования АБ.
Фармакодинамические методы
оптимизации применения меропенема у пациентов с сепсисом
и септическим шоком
Меропенем является АБ, который часто назначают пациентам в критическом состоянии для лечения нозокомиальных инфекций. При сепсисе и септическом шоке ранняя и адекватная АБТ является важным условием успешного лечения [11,58,59]. Меропенем применяется благодаря широкому спектру активности против грамположительных и грамотрицательных бактерий, способности преодолевать основные механизмы резистентности госпитальной флоры.
У пациентов в критическом состоянии с сепсисом существенно ухудшаются возможности попадания АБ в очаг инфекции. Снижение его концентрации в плазме связано с патофизиологическими изменениями, приводящими к увеличению объема распределения (V) и клиренса препарата [59]. Данные исследования пациентов с сепсисом и септическим шоком показывают, что нарушение физиологических параметров приводит к снижению тканевой концентрации препаратов [60,61]. Если эти ткани являются источником инфекции, необходимо проводить оптимизацию фармакодинамики АБ [62]. Меропенем является время–зависимым препаратом, основным методом оптимизации фармакодинамических параметров которого является увеличение дозы и продолжительности инфузии [63]. Однако имеется мало данных по сравнению тканевой фармакокинетики при болюсных и продленных инфузиях [61,64]. Популя­цион­ный фармакокинетический анализ позволяет получить фармакокинетические и фармакодинамические данные, которые используются для выбора дозы препарата у различных пациентов.
Проведено исследование 10 пациентов с сепсисом и септическим шоком, всем проводилась ИВЛ, у трех применялись вазопрессоры (норадреналин) [65]. Группы пациентов не отличались по демографическим данным и тяжести состояния между собой, у них не было нарушения функции почек. Одна половина пациентов получала меропенем путем болюсного, а другая половина – постоянного введения.
Результаты исследования указывают на адекватность применения обычного дозирования в виде болюса для лечения большинства инфекций, вызванных грам­отрицательными микробами с высокой чувствительностью. Это особенно важно для молодых пациентов в критическом состоянии без нарушения функции почек. В отношении менее чувствительных P. aeruginosa (МПК=8 мг/л) и Acinetobacter species (МПК=16 мг/л) фармакологические цели достигались применением меропенема в дозе 3 г или 6 г в сут. в виде продолженной или постоянной инфузии.
В настоящее время производитель меропенема рекомендует режим дозирования у пациентов без нарушения функции почек – 500–1000 мг через 8 ч в виде болюсной инфузии в течение 5 мин. За прошедшие годы с момента внедрения препарата в клиническую практику чувствительность микробов к меропенему снизилась, это в первую очередь касается неферментирующей флоры. Поэтому оптимизация фармакодинамических параметров с помощью продленной инфузии становится актуальной именно при тяжелых инфекциях, вызванных неферментирующей флорой. В настоящее время на территории РФ возможность применения продленной (в течение 3 ч) инфузии официально утверждена.
Заключение
Антибактериальная терапия тяжелых инфекций представляет собой сложную клиническую проблему. Для простоты ее понимания нужно рассматривать выполнение двух одновременно протекающих процессов: доставки препарата в очаг инфекции и подавления флоры в нем. Лечение пациентов в критическом состоянии, например с сепсисом, включает в себя обе эти проблемы, поэтому клинические данные, подтверждающие именно аспект доставки и подавления флоры с помощью повышения дозы меропенема и применения продленной или постоянной инфузии, представляют собой данные мировой новизны. До появления таких данных интересы специалистов, занимающихся проблемой антибактериальной терапии тяжелых инфекций, в основном концентрировались на подавлении резистентной флоры в очаге с помощью тех же методов оптимизации фармакодинамических параметров.
В настоящее время становится понятным, что даже в отношении чувствительной флоры у пациентов в критическом состоянии, а тем более для подавления резистентной флоры, требуется внедрение методов фармакодинамического моделирования для выбора адекватной дозы антибиотиков в реальной клинической практике. Это позволит оптимизировать антибактериальную терапию и снизить затраты, связанные с неадекватной и необоснованной антибактериальной терапией.

Таблица 1. Распространенность полирезистентных возбудителей НПивл в четырех ЛПУ в зависимости от наличия факторов риска

Таблица 2. Фармакодинамическая характеристика концентрационно– и время–зависимых АБ для лечения НПивл

Литература
1. American Thoracic Society and the Infectious Disease Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital–acquired, ventilator–associated, and healthcare–associated pneumonia // Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388–416.
2. Craven D.E., Kunches L.M., Killinsky V., Lichtenberg D.A., Make B.J., McCabe W.R. Risk factors for pneumonia and fatality in patients receiving continuous mechanical ventilation // Am Rev Respir Dis 1986; 133: 792–796.
3. Chastre J., Fagon J.Y. Ventilator–associated pneumonia. // Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 867–903.
4. Fagon J.Y., Chastre J., Hance A.J., Montravers P., Novara A., Gibert C. Nosocomial pneumonia in ventilated patients: a cohort study evaluating attributable mortality and hospital stay. // Am J Med 1993; 94: 281–288.
5. Rello J., Ollendorf D.A., Oster G. Epidemiology and outcomes of ventilator–associated pneumonia in a large US database. // Chest 2002; 122: 2115–2121.
6. Kollef M.H., Silver P., Murphy D.M., Trovillion E. The effect of late–onset ventilator–associated pneumonia in determining patient mortality. // Chest 1995; 108: 1655–1662.
7. Valles J., Pobo A., Garcia–Esquirol O., Mariscal D., Real J., Fernandez R. Excess ICU mortality attributable to ventilator–associated pneumonia: the role of early vs late onset. // Intensive Care Med 2007; 33: 1363–1368.
8. Pronovost P.J., Miller M.R., Dorman T., Berenholtz S.M., Rubin H. Developing and implementing measures of quality of care in the intensive care unit. // Curr Opin Crit Care 2001; 7: 297–303.
9. Gastmeier P., Geffers C. Prevention of ventilator–associated pneumonia: analysis of studies published since 2004. // J Hosp Infect 2007; 67: 1–8.
10. Kollef M.H., Sherman G., Ward S., Fraser V.J. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. // Chest 1999; 115: 462–474.
11. Iregui M., Ward S., Sherman G., Fraser V.J., Kollef M.H. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator–associated pneumonia. // Chest 2002; 122: 262–268.
12. Luna C.M., Aruj P., Niederman M.S. Appropriateness and delay to initiate therapy in ventilator–associated pneumonia. // Eur Respir J 2006; 27: 158–164.
13. Нозокомиальная пневмония у взрослых. Российские национальные рекомендации / Под ред. Чучалина А.Г. и Гельфанда Б.Р. – М.: Боргес 2009. – С. 90.
14. Rello J., Diaz E. Pneumonia in the intensive care unit. // Crit Care Med 2003; 31: 2544–2551.
15. Rello J., Sa–Borges M., Correa H., Leal S.R., Baraibar J. Variations in etiology of ventilator–associated pneumonia across four treatment sites: implications for antimicrobial prescribing practices. // Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 608–613.
16. Styers D., Sheehan D.J., Hogan P., Sahm D.F. Laboratory–based surveillance of current antimicrobial resistance patterns and trends among Staphylococcus aureus: 2005 status in the United States. // Ann Clin Microbiol Antimicrob 2006; 5: 2.
17. Nicasio A.M., Kuti J.L., Nicolau D.P. The current state of multidrug–resistant gram–negative bacilli in North America: insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists. // Pharmacotherapy 2008; 28: 235–249.
18. Beardsley J.R., Williamson J.C., Johnson J.W., Ohl C.A., Karchmer T.B., Bowton D.L. Using local microbiological data to develop institution–specific guidelines for the treatment of hospital–acquired pneumonia. // Chest 2006; 130: 787–793.
19. Green D.L. Selection of an empiric antibiotic regimen for hospital–acquired pneumonia using a unit and culture–type specific antibiogram. // J Intensive Care Med 2005; 20: 296–301.
20. Binkley S., Fishman N.O, Larosa L.A. Comparison of unit–specific and hospital–wide antibiograms: potential implications for selection of empirical antimicrobial therapy. // Infect Control Hosp Epidemiol 2006; 27: 682–687.
21. Eagye K.J, Shore E., Dobkin E., Palter M., Nicolau D.P., Kuti J.L. Differing epidemiology and resistance patterns of respiratory isolates from three intensive care units within the same institution [abstract K–0259]. American Society of Microbiology Washington, DC: In: Abstracts of the 46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2006, p. 304.
22. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). CLSI document M39–A2Analysis and Presentation of Cumulative Antimicrobial Susceptibility Test Data: Approved Guideline. 2nd ed. Clinical and Laboratory Standards Institute Wayne, PA: 2005.
23. Mohr J.F., Wanger A., Rex J.H. Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling2can help guide targeted antimicrobial therapy for nosocomial gram–negative infections in critically ill patients. // Diagn Microbiol Infect Dis 2004; 482: 125–130.
24. Bouza E., Torres M.V., Radice C. Direct E–test (AB BIODISK) of respiratory samples improves antimicrobial use in ventilator–associated pneumonia. // Clin Infect Dis 2007; 44: 382–387.
25. Gillespie E.L., Kuti J.L., Nicolau D.P. When "S" doesn't mean success: the importance of choice of antibiotic and dose on clinical and economic outcomes of severe infections. // Conn Med 2005; 69: 203–210.
26. Drusano G.L. Antimicrobial pharmacodynamics: critical interactions of "bug and drug." // Nat Rev Microbiol 2004; 2: 289–300.
27. Craig W.A. Pharmacokinetics/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. // Clin Infect Dis 1998; 26: 1–10.
28. Turnidge J.D. The pharmacodynamics of β–lactams. // Clin Infect Dis 1998; 27: 10–22.
29. Li J., Turnidge J., Milne R., Nation R.L., Coulthard K. In vitro pharmacodynamic properties of colistin and colistin methanesulfonate against Pseudomonas aeruginosa isolates from patients with cystic fibrosis. // Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 781–785.
30. Moore R.D., Smith C.R., Lietman P.S. The association of aminoglycoside plasma levels with mortality in patients with gram–negative bacteremia. // J Infect Dis 1984; 149: 443–448.
31. Moore R.D., Lietman P.S., Smith C.R. Clinical response to aminoglycoside therapy: importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration. // J Infect Dis 1987; 155: 93–99.
32. Preston S.L., Drusano G.L., Berman A.L. Pharmacodynamics of levofloxacin: a new paradigm for early clinical trials. // JAMA 1998; 279: 125–129.
33. Freeman C.D., Nicolau D.P., Belliveau P.P., Nightingale C.H. Once–daily dosing of aminoglycosides: review and recommendations for clinical practice. // J Antimicrob Chemother 1997; 39: 677–686.
34. Nicolau D.P., Freeman C.D., Belliveau P.P., Nightingale C.H., Ross J.W., Quintiliani R. Experience with a once–daily aminoglycoside program administered to 2,184 adult patients. // Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 650–655.
35. Kashuba A.D., Nafziger A.N., Drusano G.L., Bertino J.S. Optimizing aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia caused by gram–negative bacteria. // Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 623–629.
36. Kuti J.L., Nicasio A.M., Shore E., Palter M., Pepe J., Nicolau D.P. Outcomes of an empiric antibiogram algorithm (EAA) for ventilator associated pneumonia (VAP) that considers local MIC distributions and pharmacodynamics (PD) [abstract 1093]. San Diego, CA: 45th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America October 4–7, 2007.
37. Lacy M.K., Lu W., Xu X. Pharmacodynamic comparisons of levofloxacin, ciprofloxacin, and ampicillin against Streptococcus pneumoniae in an in vitro model of infection. // Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 672–677.
38. Wright D.H., Brown G.H., Peterson M.L., Rotschafer J.C. Application of fluoroquinolone pharmacodynamics. // J Antimicrob Chemother 2000; 46: 669–683.
39. Forrest A., Nix D.E., Ballow C.H., Goss T.F., Birmingham M.C., Schentag J.J. Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients. // Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1073–1081.
40. Ambrose P.G., Grasela D.M., Grasela T.H., Passarell J., Mayer H.B., Pierce P.F. Pharmacodynamics of fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae in patients with community–acquired respiratory tract infections. // Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 2793–2797.
41. Drusano G.L., Preston S.L., Fowler C., Corrado M., Weisinger B., Kahn J. Relationship between fluoroquinolone area under the curve: minimum inhibitory concentration ratio and the probability of eradication of the infecting pathogen, in patients with nosocomial pneumonia. // J Infect Dis 2004; 189: 1590–1597.
42. Deryke C.A., Kuti J.L., Nicolau D.P. Re–evaluation of current susceptibility breakpoints for gram–negative rods based on pharmacodynamic assessment. // Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 58: 337–344.
43. Deryke C.A., Kuti J.L., Nicolau D.P. Pharmacodynamic target attainment of six β–lactams and two fluoroquinolones against Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, and Klebsiella species collected from United States intensive care units in 2004. // Pharmacotherapy 2007; 27: 333–342.
44. Sun H.K., Kuti J.L., Nicolau D.P. Pharmacodynamics of antimicrobials for the empiric treatment of nosocomial pneumonia: a report from the OPTAMA Program. // Crit Care Med 2005; 33: 2222–2227.
45. Mattoes H.M., Kuti J.L., Drusano G.L., Nicolau D.P. Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: dosage strategies for meropenem. // Clin Ther 2004; 26: 1187–1198.
46. Kim A., Sutherland C.A., Kuti J.L., Nicolau D.P. Optimal dosing of piperacillin/tazobactam for the treatment of Pseudomonas aeruginosa infections: prolonged or continuous infusion? // Pharmacotherapy 2007; 27: 1490–1497.
47. Zosyn (piperacillin/tazobactam for injection) package insert. Wyeth Pharmaceuticals Collegeville, PA: 2005.
48. Ludwig E., Konkoly–Thege M., Kuti J.L., Nicolau D.P. Optimizing antibiotic dosing regimens based on pharmacodynamic target attainment against Pseudomonas aeruginosa collected in Hungarian Hospitals. // Int J Antimicrob Agents 2006; 28: 433–438.
49. Kuti J.L., Moss K.M., Nicolau D.P., Knauft R.F. Empiric treatment of multidrug–resistant Burkholderia cepacia lung exacerbation in a patient with cystic fibrosis: Application of pharmacodynamic concepts to meropenem therapy. // Pharmacotherapy 2004; 24: 1641–1645.
50. Lodise T.P.Jr., Lomaestro B.M., Drusano G.L. Piperacillin–tazobactam for Pseudomonas aeruginosa infection: clinical implications of an extended–infusion dosing strategy. // Clin Infect Dis 2007; 44: 357–363.
51. Rybak M.J. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vancomycin. // Clin Infect Dis 2006; 42: S35–S39.
52. Moise P.A., Forrest A., Bhavnani S.M., Birmingham M.C., Schentag J.J. Area under the inhibitory curve and a pneumonia scoring system for predicting outcomes of vancomycin therapy for respiratory infections by Staphylococcus aureus. // Am J Health Syst Pharm 2000; 57(Suppl 2): S4–9.
53. Moise–Broder P.A., Forrest A., Birmingham M.C., Schentag J.J. Pharmacodynamics of vancomycin and other antimicrobials in patients with Staphylococcus aureus lower respiratory tract infections. // Clin Pharmacokinet 2004; 43: 925–942.
54. Sakoulas G., Moise–Broder P.A., Schentag J., Forrest A., Moellering R.C., Eliopoulus G.M. Relationship of MIC and bactericidal activity to efficacy of vancomycin for treatment of methicillin–resistant Staphylococcus aureus bacteremia. // J Clin Microbiol 2004; 42: 2398–2402.
55. Soriano A., Marco F., Martinez J.A. Influence of vancomycin minimum inhibitory concentration on the treatment of methicillin–resistant Staphylococcus aureus bacteremia. // Clin Infect Dis 2008; 46: 193–200.
56. Kuti J.L., Kiffer C.R.V., Mendes C.M.F., Nicolau D.P. Pharmacodynamic comparison of linezolid, teicoplanin, and vancomycin against clinical isolates of Staphylococcus aureus and coagulase–negative staphylococci collected from hospitals in Brazil. // Clin Microbiol Infect 2008; 14: 116–123.
57. Hidayat L.K., Hsu D.I., Quist R., Shriner K.A., Wong–Beringer A. High–dose vancomycin therapy for methicillin–resistant Staphylococcus aureus infections: efficacy and toxicity. // Arch Intern Med 2006; 166: 2138–2144.
58. Garnacho–Montero J., Garcia–Garmendia J.L., Barrero–Almodovar A. et al. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. // Crit Care Med 2003; 31: 2742–51.
59. Kumar A., Roberts D., Wood K.E. et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. // Crit Care Med 2006; 34: 1589–96.
60. Joukhadar C., Frossard M., Mayer B.X. et al. Impaired target site penetration of b–lactams may account for therapeutic failure in patients with septic shock. // Crit Care Med 2001; 29: 385–91.
61. Roberts J.A., Roberts M.S., Robertson T.A. et al. Piperacillin penetration into tissue of critically ill patients with sepsis – bolus vs continuous administration? // Crit Care Med 2009; 37, in press.
62. Ryan D.M. Pharmacokinetics of antibiotics in natural and experimental superficial compartments in animals and humans. // J Antimicrob Chemother 1993; 31 Suppl D: 1–16.
63. Roberts J.A., Paratz J.D., Paratz E. et al. Continuous infusion of b–lactam antibiotics in severe infections—a review of its role. // Int J Antimicrob Agents 2007; 30: 11–8.
64. Buijk S.L., Gyssens I.C., Mouton J.W. et al. Pharmacokinetics of ceftazidime in serum and peritoneal exudate during continuous versus intermittent administration to patients with severe intra–abdominal infec–tions. // J Antimicrob Chemother 2002; 49: 121–8.
65. Roberts J.A., Kirkpatrick C.M., Roberts M.S. et al. Meropenem dosing in critically ill patients with sepsis and without renal dysfunction: intermittent bolus versus continuous administration? Monte Carlo dosing simulations and subcutaneous tissue distribution. // J Antimicrob Chemother. 2009;64(1):142–50.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak