История изучения саркоидоза (от греч. sarx, sarkos – мясо, плоть + eidos – вид + -osis) начинается с работ известного норвежского профессора дерматолога Цезаря Бека (1845–1917), который описал 24 случая «милиарного люпоида». Наиболее известная его работа – «Multiple Benign Sarcoid of the Skin». Ц. Бек обнаружил гистологические признаки саркоидоза в материалах биопсии кожи, описал кожные узелки, состоявшие из компактных узелков, которые в свою очередь состояли «из эпителиоидных клеток с большими бледными ядрами, а также гигантских клеток». В некоторых случаях поражались легкие, конъюнктива, кости, лимфатические узлы, селезенка и слизистая носа, что подчеркивало мультисистемный характер заболевания. В 1899 г. Ц. Бек установил, что кожные проявления саркоидоза могут сочетаться с иритом, конъюнктивитом, поражением слизистой оболочки носа, околоушных и подчелюстных желез. В России саркоидоз впервые описан Я.Н. Соколовым в 1904 г., А.А. Боголеповым – в 1910 г. Привычный и патогномоничный в понимании современных врачей симптом саркоидоза – двустороннюю лимфаденопатию корней легких в 1916 г. описал Шауманн (J. Shaumann). В 1917 г. он объединил все описанные ранее случаи саркоидоза и предложил термин «доброкачественный лимфогранулематоз». В 1934 г. на съезде дерматологов в Страсбурге (Франция) был введен термин «болезнь Бенье – Бека – Шауманна», но уже в 1948 г. на конференции в Вашингтоне (США) был принят термин «саркоидоз».
Этиология
Вирусологи европейских стран и России ищут связь саркоидоза с аденовирусами, вирусами коревой краснухи, вирусом Коксаки. Считается, что причина саркоидоза кроется в сочетании генетической предрасположенности с воздействием окружающей среды. Саркоидоз чаще встречается у некурящих, чем у курильщиков. Важна роль экологических и профессиональных факторов.
Патоморфология
Основным патоморфологическим субстратом саркоидоза является эпителиоидная гранулема, которая состоит почти исключительно из эпителиоидных клеток, единичных гигантских клеток Пирогова – Лангханса, с узким ободком лимфоцитов вокруг бугорка, без очагов творожистого некроза в центре и перифокального воспаления вокруг. Характерной особенностью саркоидной гранулемы является наличие в ней кровеносных сосудов синусоидного или капиллярного типов, что отличает ее от туберкулезного бугорка. Гиперпластическая фаза развития саркоидоза характеризуется пролиферацией ретикулярных клеток стромы лимфатического узла. Через 4–6 нед. происходит формирование саркоидной гранулемы – гранулематозная фаза. В дальнейшем происходит рассасывание гранулемы без остаточных изменений, или развиваются гиалинизация и склероз-фиброзно-гиалиновая фаза.
Классификация
Все существующие классификации саркоидоза легких строятся на основании рентгенологических данных. Известна классификация [А.Е. Рабухин и соавт., 1975; З.И. Костина и соавт., 1975], согласно которой выделяют 3 формы (стадии) болезни.
I стадия, или начальная внутригрудная лимфожелезистая форма, характеризуется двусторонним симметричным поражением бронхопульмональных лимфоузлов (ЛУ), реже поражаются трахеобронхиальные ЛУ и еще реже – паратрахеальные. Могут поражаться также лимфатические узлы, расположенные в разветвлениях бронхов II порядка, по ходу нижней ветви легочной артерии справа.
II стадия, или медиастинально-легочная форма, характеризуется поражением внутригрудных ЛУ (ВГЛУ) и легочной ткани ретикулярного и очагового характера. Различают 2 варианта этой формы. При первом отмечается наличие увеличенных прикорневых ЛУ, а также очаговых затенений в средних отделах легких на фоне крупнопетлистого и линейно-тяжистого легочного рисунка. Второй вариант характеризуется отсутствием увеличенных прикорневых ЛУ, которые могут определяться только томографически в связи с небольшим увеличением или вообще не определяться. В легочной ткани на фоне крупнопетлистого рисунка в прикорневой зоне или мелкопетлистого в субкортикальных отделах располагаются мелкоочаговые тени, которые концентрируются в основном вокруг ворот легких и в средних и нижних отделах, оставляя свободными только надключичные зоны.
III стадия, или легочная форма, характеризуется выраженными изменениями в легочной ткани при отсутствии увеличения ВГЛУ. В легких отмечается густая диссеминация в средних отделах на фоне пневмосклероза и эмфиземы. При прогрессировании процесса очаговые и конгломерирующие изменения появляются на всем протяжении легочной ткани, причем нарастают пневмофиброз и эмфизема.
Согласно МКБ-10 саркоидоз относится к III классу «Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм».
D86 Саркоидоз
D86.0 Саркоидоз легких
D86.1 Саркоидоз лимфатических узлов
D86.2 Саркоидоз легких с саркоидозом лимфатических узлов
D86.3 Саркоидоз кожи
D86.8 Саркоидоз других уточненных и комбинированных локализаций
D86.9 Саркоидоз неуточненный
Клиника
Саркоидоз, как и другие системные заболевания, характеризуется большим разнообразием клинических проявлений, которые возникают на разных этапах заболевания в зависимости от его формы, давности и фазы. Среди клинических проявлений можно выделить симптомы общего порядка (повышение температуры, слабость и др.), а также проявления, обусловленные поражением того или иного органа или их группы. Эти симптомы принято делить на 2 большие группы:
1. Обусловленные поражением органов дыхания.
2. Обусловленные поражением других органов при внеторакальных формах саркоидоза.
В большинстве случаев поражаются ВГЛУ, бронхи и легкие (саркоидоз органов дыхания); возможны комбинированное поражение 2–3 органов, генерализованная форма саркоидоза с вовлечением многих органов и тканей, внегрудная форма саркоидоза. Саркоидоз органов дыхания чаще начинается бессимптомно и обнаруживается случайно при рентгенологическом исследовании легких. По мере развития болезни появляются сухой кашель, иногда боль в груди, затем ведущей становится жалоба на одышку вначале при повышенной, потом при обычной физической нагрузке. Могут выявляться жесткое дыхание и сухие хрипы. Рентгенологическое исследование позволяет обнаружить увеличение ВГЛУ (преимущественно двустороннее), очаговоподобные тени в легких, диффузную инфильтрацию легочной ткани, плевральную реакцию. При длительном прогрессирующем течении процесса формируется фиброз легких, снижается жизненная емкость легких, нарастает дыхательная недостаточность (одышка возникает даже в покое, появляется диффузный цианоз, усиливающийся во время физической нагрузки); нередко можно выявить симптом барабанных палочек. Перкуторно определяются высокое стояние нижних границ легких и ограничение их дыхательной экскурсии. Над нижними и средними отделами легких нередко выслушиваются однородные по калибру и звучности влажные хрипы трескучего тембра.
Для генерализованной формы саркоидоза характерны жалобы на слабость, утомляемость, снижение аппетита, отмечаются похудение, боли в суставах. Выявляются признаки поражения органов и тканей, например увеличение печени, периферических лимфатических узлов; при рентгенологическом исследовании наблюдаются изменения в органах грудной полости и т.д.; возможен субфебрилитет.
Из внегрудных проявлений чаще наблюдаются саркоидоз кожи, саркоидозный гепатит (без значительных нарушений функций печени), поражение селезенки, периферических лимфатических узлов (в большинстве случаев шейных, которые увеличены, но безболезненны и не спаяны с окружающими тканями), костей скелета (диффузный остеопороз, кистозные изменения – чаще в дистальных фалангах пальцев кистей и стоп), глаз (саркоидозный иридоциклит с вовлечением сетчатки и сосудистой оболочки глаза, иногда зрительного нерва). Реже встречаются саркоидозный миокардит (проявляется аритмиями и быстро развивающейся сердечной недостаточностью), менингит и менингоэнцефалит (протекают тяжело, как правило, со смертельным исходом), невриты (часто лицевого нерва).
В течении саркоидоза обычно прослеживаются фазы обострения и ремиссии. В период обострения болезни нарастает общая слабость, возникают боли в мышцах и суставах; увеличивается скорость оседания эритроцитов (СОЭ), наблюдаются лейкоцитопения, лимфоцитопения, моноцитоз. Как проявление гиперкальциемии возможны жажда, полиурия, тошнота, запоры (табл. 1).
Диагностика
Сочетание клинических проявлений и характерного рентгенологического симптомокомплекса, выявляемого как при стандартном рентгенологическом исследовании, так и при проведении компьютерной томографии (КТ) легких, позволяет диагностировать саркоидоз органов дыхания в 30–40% случаев. Так, при саркоидозе легких возможны следующие рентгенологические симптомы.
Внутригрудная лимфаденопатия. На рентгенограмме выявляют расширение тени средостения за счет увеличенных лимфатических узлов (чаще бронхопульмональных, чем медиастинальных). Изменения чаще всего симметричны, но может быть и явная асимметрия. Лимфаденопатия может быть обратимой. Именно I тип саркоидоза дает до 90% спонтанных ремиссий. В то же время в узлах могут происходить необратимые изменения вплоть до очаговой кальцинации или кальцинации по типу скорлупы ореха.
Симптом «матового стекла» – различной степени снижение прозрачности легочной ткани, которое отражает процесс саркоидозного альвеолита, что было доказано многими исследованиями с проведением бронхоальвеолярного лаважа. Этот признак может быть единственным на ранних стадиях болезни либо сочетаться с лимфаденопатией.
Симптом диссеминации. Наиболее частым признаком саркоидоза II–III типов на КТ легких являются мелкоочаговые тени. В легочной ткани выявляют множество рассеянных очаговых теней – от милиарных до 0,7 см. Мелкие очаги, представляющие собой слияния эпителиоидных гранулем, коррелируют с перибронховаскулярными, перилобулярными и центрилобулярными изменениями в областях лимфатических сплетений. Чаще всего эти тени прилежат к костальной, междолевой или межсегментарной плевре и более тесно располагаются в аксиллярных зонах. При саркоидозе расположение очагов преимущественно «перилимфатическое», что характерно также для пневмокониоза и амилоидоза, но не для милиарного туберкулеза, при котором расположение очагов носит случайный характер.
Симптом локальной тени. При пневмоническом рентгенологическом симптомокомплексе отмечены ложные «фокусы» – саркоидомы – скопления гранулем на ограниченном участке легкого в пределах субсегмента или сегмента в сочетании с инфильтративно-дистелектатическими уплотнениями. Локальные изменения при саркоидозе принято считать атипичными, в этих случаях саркоидоз распознают достаточно поздно.
Из-за отсутствия гистологического подтверждения часто возникают диагностические ошибки, которые имеют место у 40–50% больных. Верификацию саркоидоза осуществляют на основании гистологического исследования биоптатов пораженных органов. Достаточно информативным методом (80%) является трансбронхиальная внутрилегочная биопсия, позволяющая получить для гистологического исследования фрагмент легочной ткани. Более информативны (до 95%), но и более травматичны медиастиноскопия и медиастинотомия.
Известен и другой специфический метод подтверждения диагноза саркоидоза – проба Квейма, предложенная в 1941 г. Гомогенат ткани пораженного ЛУ или селезенки больного саркоидозом (антиген Квейма) вводят обследуемому внутрикожно. В месте введения через месяц формируются саркоидные гранулемы, которые обнаруживают при гистологическом исследовании иссеченного участка кожи. Информативность метода составляет 60–70%. В настоящее время проба Квейма используется редко в связи со сложностью, длительностью и опасностью переноса инфекции.
В гемограмме могут иметь место как лейкопения, так и умеренный лейкоцитоз, а также абсолютная лимфопения и моноцитоз. Гиперкальциурия и гиперкальциемия наблюдаются у 15–20% больных. Лимфоцитоз в бронхоальвеолярном смыве характерен для активного саркоидоза как при наличии изменений в легких, так и при поражении внутригрудных лимфатических узлов без рентгенологически выявляемых изменений в легочной ткани, поэтому бронхоальвеолярный лаваж информативен при всех формах саркоидоза.
В соответствии с Международным соглашением по саркоидозу (ATS/ERS/WASOG Statement on sarcoidosis, 1999), морфологический диагноз саркоидоза легких основан на 3 главных признаках:
• присутствие хорошо сформированной гранулемы и ободка из лимфоцитов и фибробластов по ее наружному краю;
• перилимфатическое интерстициальное распределение гранулем (именно это делает трансбронхиальную биопсию чувствительным диагностическим методом);
• исключение других причин образования гранулем.
Дифференциальный диагноз. Саркоидоз необходимо дифференцировать с идиопатическим и экзогенным фиброзирующим альвеолитом, с фиброзными изменениями в легких при хроническом активном гепатите, другими гранулематозами легких (гистиоцитозом X, диссеминированным туберкулезом легких, пневмокониозами, пневмомикозами). Необходимо также проводить дифференциальный диагноз с легочными проявлениями при системных васкулитах: при диффузных болезнях соединительной ткани (узелковом периартериите, гранулематозе Вегенера и других некротизирующих ангиитах); при идиопатическом гемосидерозе легких и синдроме Гудпасчера. Также саркоидоз нужно дифференцировать с легочными изменениями при альвеолярном протеинозе, альвеолярном микролитиазе, первичном амилоидозе легких, кальцификации (оссификации) легких. Сходная рентгенологическая картина наблюдается и при легочных диссеминациях опухолевой природы: бронхиолоальвеолярном раке, карциноматозе первичном и метастатическом; поражении легких при лимфогранулематозе, лейкозах; лейомиоматозе легких.
В этих случаях особенно важно учитывать своеобразие клинической картины указанных заболеваний. Необходимы исследование функции внешнего дыхания (ФВД), проведение фибробронхоскопии, стандартной рентгенографии легких, рентгеновской томографии, КТ, магнитно-резонансной томографии (при подозрении на сосудистый генез изменений в легких), специфических лабораторных исследований.
Идиопатический фиброзирующий альвеолит. Заболевание неясной этиологии. Относится к заболеваниям, характеризующимся диффузным прогрессирующим фиброзом легких с прогрессирующей одышкой, развитием дыхательной недостаточности по рестриктивному типу, выраженной сердечной недостаточности, формированием хронического легочного сердца. Гистоморфологически определяется диффузный пневмосклероз с утолщением межальвеолярных перегородок при незначительной выраженности десквамации альвеолярных клеток, с нарушением архитектоники легочных структур и образованием кистозных полостей разных размеров. При остром течении больные погибают в течение первых 2 лет от начала заболевания, при подостром – живут 2–4 года, при хроническом – более 4 лет. При остром или подостром течении на фоне неоднократно рецидивирующих пневмопатий с температурной реакцией, мелкопузырчатыми, незвучными, рассеянными хрипами в легких, упорно нарастающей инспираторной одышкой состояние больных быстро ухудшается, несмотря на применение глюкокортикоидной терапии. При хроническом течении по мере формирования диффузного пневмосклероза нарастает инспираторная одышка, прогрессирующая с течением времени, несмотря на лечение.
Карциноматоз легких обычно возникает вследствие метастазирования лимфогенным и гематогенным путями первичного ракового узла, расположенного в молочной, щитовидной, поджелудочной железах, желудке, легких.
Дифференциальная диагностика саркоидоза и карциноматоза легких наиболее затруднена при мелкоочаговой форме последнего. В отличие от саркоидоза клиническая картина карциноматоза легких значительно более тяжелая и нередко сопровождается интоксикацией. У больных наблюдается выраженная дыхательная недостаточность. На рентгенограммах легких выявляются полиморфные очаговые тени с нечеткими контурами. Отсутствует «обрубленность» корней легких. Отмечаются быстрое прогрессирование процесса в легких и изменения в периферических лимфатических узлах. Для уточнения диагноза необходимо исследовать мокроту на наличие атипичных клеток, а при увеличении периферических лимфатических узлов показана их биопсия.
Диссеминированный туберкулез легких возникает вследствие распространения туберкулезной инфекции по кровеносным, лимфатическим путям и бронхам. По течению различают острые, подострые и хронические формы туберкулезной диссеминации. К острым формам диссеминированного туберкулеза относят и милиарный туберкулез.
Саркоидоз приходится дифференцировать главным образом от хронической, реже – от подострой и острой форм диссеминированного туберкулеза. Подострая и хроническая формы диссеминированного туберкулеза, как и многие острые респираторные заболевания (грипп, острый бронхит и др.), вначале могут сопровождаться катаральными явлениями в верхних дыхательных путях и бронхах, общим недомоганием, повышенной утомляемостью, лихорадкой. Нередко отмечается реакция серозных оболочек в виде рецидивирующего сухого или экссудативного плеврита, обнаруживается туберкулезный процесс в других органах. Рентгенологическая картина при подострой и хронической формах диссеминированного туберкулеза имеет некоторое сходство с таковой при саркоидозе – двустороннее и симметричное расположение многочисленных мелких очаговых теней. В то же время туберкулезные очажки на рентгенограммах в отличие от изменений при саркоидозе характеризуются полиморфизмом, нечеткостью контуров, различной величиной и плотностью, а также преимущественной локализацией в верхних отделах легких. Корни легких при хронической форме диссеминированного туберкулеза обычно подтянуты кверху. Важно учитывать и динамику рентгенологических изменений.
Для дифференциальной диагностики саркоидоза от диссеминированного туберкулеза, помимо клинико-рентгенологических данных, следует использовать также результаты туберкулиновых проб (табл. 2).
Лечение саркоидоза
Препаратами, в целесообразности применения которых при саркоидозе ни у кого не возникает сомнений, являются глюкокортикоиды. Проведены тысячи работ, в которых длительное системное применение преднизолона и его аналогов дает эффект не реже чем в 80% случаев. При саркоидозе органов дыхания начальные дозы преднизолона составляют 0,5–1 мг/кг/сут в течение 3 мес. с последующим снижением дозы и поддерживающими дозами 10–15 мг/сут в течение еще 6–12 мес. После этого гормон постепенно отменяют. В последние 5 лет растет число работ, свидетельствующих о возможности перехода на 3–4-м мес. лечения с системных кортикостероидов на ингаляционные при лечении саркоидоза органов дыхания без вовлечения других систем.
При саркоидозе легких I–II стадий возможна терапия только ингаляционными стероидами. Локальное применение гормонов коры надпочечников показано при саркоидозе глаз, кожи, гортани (капли и мази). При отсутствии эффекта от глюкокортикоидов, быстром развитии побочных эффектов или наличии противопоказаний к применению данных препаратов назначают хлорохин или гидроксихлорохин. К альтернативным препаратам при лечении саркоидоза относят также метотрексат, азатиоприн, колхицин, циклофосфамид.
Прогноз для жизни и трудоспособности при лечении на ранних стадиях благоприятный. Возможно выздоровление после первого курса гормональной терапии; у ряда больных достигаются многолетние ремиссии. При поздних стадиях болезни лечение саркоидоза малоэффективно.
