Табакокурение и болезни органов дыхания

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 02.10.2008 стр. 1477
Рубрика: Болезни дыхательных путей

Для цитирования: Чучалин А.Г. Табакокурение и болезни органов дыхания // РМЖ. 2008. №22. С. 1477

Табакокурение относится к одному из агрессивных факторов риска, приводящих к развитию болезней, имеющих большое социальное бремя. Данная работа преследует цель проанализировать научные публикации последних лет, которые освещают новые стороны повреждающего действия табачного дыма на организм человека, и в первую очередь на органы дыхания.

Врачом, который впервые установил взаимосвязь между раком легких и табакокурением, был L. Adler (1912). С тех пор накоплен большой фактический материал о роли табакокурения, как фактора риска в развитии значительной группы болезней легких, артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца, язвенной болезни желудка, разнообразной группы эндокринологических заболеваний и многих других форм патологии человеческого организма. В этом ряду научных публикаций особое место занимают работы C. Fletcher (рис. 1).
Труды Флетчера и работы его учеников поистине были пионерскими и явились мощным стимулом в развитии медицины основанной на доказательствах. Рисунок 1, который представлен в статье, хорошо известен, и приводится в многочисленных статьях и учебниках. Авторы использовали при анализе математический аппарат и продемонстрировали изменения в ожидаемой продолжительности жизни человека в зависимости от стажа табакокурения. Archer Cochrane, который возглавлял в те годы группу клинических эпидемиологов, использовал эти данные, как эталонную модель для разработки основополагающих принципов медицины, основанной на доказательствах.
Однако неопровержимые научные факты не смогли сдержать стремительного роста рынка табачных изделий. На рисунке 2 приводятся официальные данные Всемирной Организации Здравоохранения по потреблению табачных изделий в мире.
Как видно из представленных официальных данных ВОЗ, Россия входит в число стран с высоким распространением табачных изделий, что означает и высокий уровень распространенности онкологических, сердечно–сосудистых заболеваний, а также болезней органов дыхания.
Парадокс состоит в том, что современный мир за всю историю цивилизации знает о вреде табачных изделий как никогда много, но эти знания не смогли повлиять на бурный рост рынка табачной продукции. Следует указать и на позитивный опыт некоторых стран. Так, Норвегия, Швеция, Канада, Дания и некоторые другие страны в последнее десятилетия провели эффективные образовательные и профилактические программы, что и позволило им снизить число больных раком легкого. Эта форма онкологического заболевания является чувствительным индикатором агрессивного влияния табачного дыма на развитие неопластического процесса у человека. Опыт стран, о которых говорилось выше, и некоторых других не только убеждает в пагубном влиянии табачного дыма на здоровье человека, но и демонстрирует путь эффективной профилактики рака легких и многих других заболеваний.
Современное общество нуждается в выверенной научной информации, которая бы объективно отражала пагубные свойства табачного дыма на здоровье человека. Thatcher TH. et al. (2007), Yang SR., et al. (2007), Rahman I. et al. (2006) установили, что в одной затяжке сигареты табачный дым, проникший в дыхательные пути человека, содержит около 1015 свободных радикалов и около 4700 различных химических соединений. Необходимо подчеркнуть, что размеры отдельных частичек, входящих в состав табачного дыма, менее одного микрона. Размеры частиц позволяют классифицировать их как наночастицы, и это означает, что они проникают в дыхательные пути, свободно проходя альвеоло–капиллярную мембрану. Эндотелиальные клетки капилляров малого круга кровообращения подвергаются повреждению – феномен эндотелиальной дисфункции. Трудно представить масштабы губительного действия табачного дыма, воздействию которого человек подвергает себя на протяжении всей своей жизни.
Реактивные формы альдегидов и хинонов (quinon) играют ведущую роль в формировании окислительного стресса. Табачный дым вызывает не только острое повреждение легочной ткани, но и является непосредственной причиной воспалительного процесса; из просвета сосудов в ткани легких мигрируют макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки и CD+8 T–лимфоциты. В локальных воспалительных очагах повышается уровень провоспалительных медиаторов. Yoshida T. et al. (2007), а также Tsuji T. et al. (2006) постулировали, что при эмфиземе легких процесс старения клеток и пролиферация/апоптоз вовлечены в патофизиологический процесс. Как известно, деление клеток – высокорегу­лируемый процесс. Копии ДНК и хромосом и распределение их в делящихся клетках контролируется комплексом циклин/циклин–зависимой киназой. Это семейство белков играет важную роль в регуляции процесса пролиферации клеток, что особенно проявляется при генотоксических стрессах. Из этого комплекса протеинов больше изучена роль р21 и р57 [Sherr CJ. et al. (1966), Macip S. et al. (2002), Marcotte R. et al. (2002)]. Этими же авторами было показано, что р21 потенцирует воспалительный процесс и ингибирует апоптоз и пролиферацию. С данными биологическими процессами связывают старение клеток. Эта гипотеза легла в основу исследования Yao H. et al. (2008), которые показали, что при абляции гена белка р21 значительно модифицируется воспалительный ответ на проникновение табачного дыма в дыхательные пути экспериментального животного. Данные экстраполируются на человеческую популяцию, и их приводят в качестве довода большей чувствительности определенной части людей к повреждающему действию табачного дыма.
Относительно новым направлением является исследование генотоксичности табачного дыма и его роли в ускорении процесса старения человеческого организма. Биологический процесс старения клеток происходит вследствие необратимой остановки деления и роста клеток, которая, в свою очередь, возникает вследствие повреждения ДНК. Табакокурение приводит к окислительному и генотоксическому стрессу, особую роль отводят активным формам кислорода, с последними связывают процесс повреждения ДНК. Естественно, данный процесс – более сложный. Однако следует подчеркнуть, что впервые за всю историю изучения влияния табачного дыма на человеческий организм описываются молекулярные механизмы, затрагивающие процесс деления клеток, повреждение ДНК, нарушение процесса фосфорилизации, регенерации, пролиферации и апоптоза.
Функциональная активность комплекса циклин/цик­лин–киназы играет также важную роль в формировании воспалительного процесса. Снижение фагоцитарной активности и числа альвеолярных макрофагов может явиться биологической причиной склонности курящего человека к инфекционным заболеваниям дыхательных путей. Необходимо подчеркнуть, что больные ХОБЛ имеют низкую чувствительность к действию ингаляционных глюкокортикостероидов, что и объясняет невысокую противовоспалительную активность существующих ингаляционных лекарственных средств, используемых в лечебных программах для больных, страдающих ХОБЛ. У человека, курящего табачные изделия, складывается своеобразная ситуация: с одной стороны, он восприимчив к респираторной инфекции, с другой – у него снижена противовоспалительная активность многих лекарственных средств.
Таким образом, данные, полученные Yao H. et al., заложили новые подходы в изучении патогенеза и биологического процесса старения при эмфиземе легких.
Другим направлением в изучении патобиологических процессов при хронической обструктивной болезни легких является изучение антиокислительных механизмов, что особенно важно в условиях окислительного стресса. В работе Siedlinski M. et al. (2008) были исследованы генетические механизмы, влияющие на уровень антиоксидантной защиты. Табачный дым содержит значительное количество свободных радикалов, которые, ингаляционно проникнув в дыхательные пути, нарушают баланс в системе оксиданты–антиоксиданты. В процессе формирования этого дисбаланса, который охарактеризован, как окислительный стресс, происходит повреждение биологических мембран клеток, входящих в структуру легочной ткани. Острое повреждение легочной ткани при хроническом табакокурении трансформируется в хронический воспалительный процесс дыхательных путей. Результатом воспалительного процесса является медленное, но прогрессирующее снижение вентиляционной функции легких. Клини­ческая картина этого патологического процесса известна, как хроническая обструктивная болезнь легких. Баланс в системе оксиданты–антиоксиданты может быть поддержан повышенным содержанием антиоксидантов в пище (экзогенные источники поступления антиоксидантов) и повышенным синтезом эндогенных субстанций с антиоксидантной активностью. Основная эндогенная антиоксидантная емкость представлена глютатионом (GSH). Эпителиальный покров дыхательных путей содержит высокие концентрации глютатиона, значительно превышая по этим параметрам другие органы и системы человеческого организма. У людей, которые курят, концентрация глютатиона еще больше возрастает, что отражает эндогенные адаптивные процессы, направленные на борьбу с окислительным стрессом. Глютатион трансфераза играет важную роль в нейтрализации ксенобиотиков, поступающих разными путями в человеческий организм. Синтез глютатиона de novo происходит в два этапа. Первый этап является наиболее чувствительный к нарушению синтеза; на этом этапе происходит конъюгация двух молекул аминокислоты цистеина посредством глютамат–цистеин лигазы (GCL – glutamate – cysteine ligase). Гетеродимерный энзим (GCL) содержит каталитические и модифицирующие субъединицы, последние кодируются GCLC и GCLM генами. В исследованиях Nakamura S. et al. (2002), Gysin R. et al. (2007) был установлен полиморфизм GCLC и GCLM. Экспрессия генов локализована преимущественно в эпителиальных клетках дыхательных путей, что, возможно, и объясняет высокую антиоксидантную активность жидкости, прилегающей к апикальной части эпителия. Группа профессора D. Postma исследовала повреждающее действие табачного дыма в зависимости от полиморфизма генов, кодирующих глютамат трансферазу. Исследование было проведено на голландской популяции. Авторы установили, что функциональный полиморфизм GCLC гена влияет на прогрессивное снижение вентиляционной функции легких: в группе этой категории лиц отмечались более тяжелые стадии ХОБЛ. Таким образом, гипотеза о том, что основным патогенетическим механизмом в развитии хронической обструктивной болезни легких является нарушение в системе оксиданты – антиоксиданты получила подтверждение при исследовании генов GCLC, GCLM, кодирующих синтез глютатиона – основного эндогенного антиоксиданта.
Табакокурение является агрессивным фактором риска возникновения и прогрессирования большой и разнообразной по своим механизмам группы заболеваний, среди которых высокое социальное бремя имеют: ХОБЛ, рак легких, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония, остеопороз и некоторые другие.
ХОБЛ возникает и развивается у человека под воздействием комплекса факторов, которые можно охарактеризовать как клинические и, с другой стороны, молекулярные (как, например, генетические). Это обстоятельство объясняет, почему из двух индивидуумов ХОБЛ развивается только у одного. Следует подчеркнуть, что табакокурение является агрессивным фактором риска развития этой формы патологии легких у человека. Как известно, функциональное развитие легких у человека заканчивается в возрасте после 20 лет. Табакокурение приводит к редукции вентиляционной функции легких, преждевременно снижаются параметры ФВД, ускоренными темпами нарастает дыхательная недостаточность [Tager I.B. et al., 1976]. По­вреждающее действие табачного дыма резко возрастает у лиц с атопическими реакциями, дефицитом антиоксидантов. Необходимо подчеркнуть, что в условиях холодного климата и напряженной физической работы ингаляции табачного дыма провоцирует раннее развитие эмфиземы легких. Выше обсуждались генетические факторы, предрасполагающие к развитию ХОБЛ, к ним следует добавить полиморфизм гена ФНО–a, металлопротеиназ, микросомальной эпоксидной гидролазы. Генетические маркеры исторически стали изучаться после того, как Eriksson S. (1964) описал дефицит a1–антитрипсина при эссенциальной эмфиземе легких. Клинические проявления ХОБЛ, возникающие от воздействия табачного дыма, носят различный характер. Типичным проявлением является развитие эмфиземы, так называемый эмфизематозный тип ХОБЛ. Фенотипически он характеризуется пониженным весом, гипотрофией мышц, выраженной гиперинфляцией легочной ткани. Второй фенотип клинически проявляется кашлем, повышенной продукцией мокроты, развитием диффузного цианоза; у этой категории больных относительно рано развиваются признаки декомпенсированного легочного сердца. Этот фенотип ХОБЛ обозначается, как бронхитический.
Наиболее тяжело протекает вариант хронического облитерирующего бронхиолита; при данной клинической форме рано формируются и прогрессируют признаки дыхательной недостаточности. На ранних этапах развития облитерирующего бронхиолита больные становятся зависимыми от ингаляций кислородом; они, как правило, резистентны к лекарственным средствам, предназначенным улучшить вентиляционную функцию легких.
Одной из редких форм легочной патологии является эозинофильная гранулема; другие обозначения данной патологии: легочный гранулематоз клетками Langer­hans, легочный гистиоцитоз Х (последний термин употребляется наиболее часто). Природа заболевания остается до конца не изученной, однако подчеркивается, что фактором риска в развитии гранулематозного процесса в легких является табакокурение. Доказа­тель­ством служит развитие бронхиолита, в стенки терминального отдела дыхательных путей мигрируют макрофаги, содержащие характерные включения в фаголизосомах элементов табачного дыма (маркеры табачного дыма). Болезнь поражает людей в молодом возрасте, характеризуется повторными пневмотораксами и нарастающей одышкой. Диагноз подтверждается после проведения имидж–диагностики, но для окончательной постановки диагноза необходимо провести биопсию легких, которая позволяет выявить характерные морфологические изменения. Однако в более сложных случаях требуется проведение иммуногистохимических исследований, с помощью которых можно выявить S100 протеин или же CD1 антиген, который располагается на поверхности клеток и являются высоко чувствительными маркерами гистиоцитоза Х (рис. 3).
Больные, страдающие бронхиальной астмой, часто отмечают, что табачный дым является причиной возникновения приступообразного кашля, а в более тяжелых случаях – причиной развития удушья. Табакокурение является фактором, который повышает порог чувствительности к аллергенам, являющимся причиной сенсибилизации больного бронхиальной астмой [Celedon J.C., et al. (1999)]. Данная закономерность прослеживается и в случаях развития профессиональной бронхиальной астмы. При обработке платиновых пластин у табакокурильшиков чаще возникает бронхиальная астма по сравнению с теми рабочими, которые не курят. Предполагается, что табачный дым способствует сенсибилизации к аллергенам, в состав которых входят соли платины. Тяжелые аллергические реакции возникают на клещевину (Ricinus communis), мясо краба, кофе и некоторые другие вещества [Chan – Yeung M., et al. (1982)], сенсибилизации к которым чаще возникает у курящих табак.
Рак легких является одной из наиболее распространенных форм злокачественного заболевания у человека. В США ежегодно умирают от рака легких около 160 тыс. человек. Актуальность проблемы подчеркивается сопоставлением с раком молочной железы, колоректальным и предстательной железы; число смертельных исходов в США составило в 2007 году 120 тыс. человек, т.е. рак легких является лидирующей формой злокачественного новообразования. В России ежегодно от рака легких умирают около 90 тыс. человек. Эти цифры красноречиво свидетельствуют, насколько злободневно для современного общества стоит разработка эффективных целевых профилактических программ, разработка методов ранней диагностики и эффективных методов лечения. С этих позиций особое отношение в обществе должно сформироваться к профилактическим программам, направленным на борьбу с табакокурением, которое является лидирующим фактором риска в возникновении рака легких. Следует подчеркнуть, что с табакокурением связывают развитие рака легких более чем в 80% всех случаев. В оставшихся 20% случаев рака легких факторами риска являются асбест, полициклические ароматические гидрокарбоны, эфирные соединения, радон и некоторые другие. В женской популяции структура факторов риска по сравнению с мужской отличается. Однако в последнее время, когда табакокурение стало достаточно широко распространяться и среди женщин, то эта разница в факторах риска стала нивелироваться.
Эпидемиологическое исследование, которое со­держит высокий уровень доказательства о роли табачного дыма в развитии рака легкого, было выполнено Doll R., Peto R. et al. (2004). Доктор Peto R. входил в исследовательскую группу профессора Fletcher C., они смогли продемонстрировать негативное влияние табачного дыма на ожидаемую продолжительность жизни курящего человека (данная работа цитируется в начале статьи). Из большого числа эпидемиологических исследований, как уже отмечалось выше, особое место занимает работа Doll et al. Исследование было начато еще в 1951 году и продолжалось, включая 2001 год; наблюдение ведется за 34439 врачами мужского пола, проживающими в Великобритании. Основной вывод, который делают авторы: продолжительность жизни курящего врача в среднем на 10 лет короче по сравнению с теми врачами, кто не курит. Если суммировать эпидемиологические исследования по фактору риска табакокурения в возникновении рака легких, то можно констатировать: планы исследований логически построены, имеют высокий уровень доказательства, выверены временные интервалы в проведении исследований и, наконец, они когерентны. Дополнительными факторами, влияющими на развитие рака легкого, является возраст, с которого человек стал курить, интенсивность табакокурения; содержание никотина и смолы в табачном дыме; использование сигарет без фильтра. Табако­курение с использованием трубок, сигары не снижают риска развития рака легких. Необходимо подчеркнуть, что особенно молодые люди стали использовать сигареты, содержащие марихуану, кокаин и другие наркотические субстанции. Научных публикаций недостаточно, чтобы сделать выводы того же уровня, что и в случаях табакокурения, но имеющиеся данные свидетельствуют о том, что метаплазия и дисплазия эпителиального покрова дыхательных путей наступает достаточно рано у тех лиц, которые курят марихуану [Bassky SH. et al., 1988].
Прямая зависимость между табакокурением и развитием бронхиальной карциномы установлена при исследовании метаболита табачного дыма бензопирена, который повреждает в трех локусах ген р53 – ген супрессор процесса амплификации онкогенов [De­nissenko MF. et al., 1996].
Таким образом, современные научные исследования по изучению механизмов повреждающего действия табачного дыма на организм человека позволили выделить три наиболее важные области. Табакокурение является фактором, с которым связывают процесс биологического старения клеток человеческого организма. Табачный дым нарушает равновесие в системе оксиданты–антиоксиданты и приводит к формированию окислительного стресса. Высокая продукция активных форм кислорода, а также определенные химические соединения (альдегиды и другие) индуцируют хронический воспалительный процесс дыхательных путей. Наконец, сложный химический состав табачного дыма обладает выраженными генотоксическими свойствами. Ответ организма на повреждающее действие табачного дыма во многом зависит от экспрессии генов эпителиального покрова дыхательных путей как в формировании механизмов защиты, так и в процессе амплификации онкогенов.
Клинические формы поражения органов дыхания при табакокурении очень разнообразны. Наиболее распространенной патологией является развитие хронической обструктивной болезни легких. Следует отметить, что фенотипически клинические формы ХОБЛ разнятся: эмфизематозный тип, бронхитический, бронхиолит курящего человека. Ингаляционное проникновение табачного дыма в дыхательные пути может стать причиной развития гранулематозного процесса. Свиде­тельством такой формы поражения легких является развитие гистиоцитоза «Х». Табакокурение является также причиной формирования феномена гиперреактивности дыхательных путей, что приобретает особую клиническую значимость у больных с бронхиальной астмой. Особое место уделяется профессиональным формам бронхиальной астмы, при которых табачный дым может выступать как триггерный фактор или же способствовать сенсибилизации, например, к солям, содержащим платину. Особую главу составляет табакокурение, как фактор риска в развитии рака легких. Эпидеми­оло­гические исследования продемонстрировали прямую связь между рынком табачных изделий и ростом числа больных с раком легких. За предельно короткий промежуток времени одна из редких форм злокачественного новообразования у человека трансформировалась под воздействием табака в самую распространенную форму рака.
При всей убедительности научных данных об агрессивных свойствах табачного дыма разработать эффективные профилактические программы пока не удается (автор в данном случае имеет в виду ситуацию в России).
Остается еще много нерешенных вопросов по влиянию табачного дыма на организм человека. К таким вопросам, в частности, относится взаимодействие табачного дыма и целого ряда лекарственных субстанций. Так, известно, что снижается эффект макролидов, теофиллина, ингаляционных глюкокортикостероидов и целый ряд других лекарственных средств. Возможно, что высокая устойчивость к химиотерапевтическим препаратам у больных туберкулезом связана с тем фактом, что прием лекарственных средств происходит на фоне агрессивного воздействия табачного дыма.





Литература
1. Adler L. Primary malignant growth of the lungs and bronchi. New York, Longmans–Green, 1912.
2. Thatcher TH., Maggirwar SB., Baglole., Lakatos HF., Gasiewicz TA., Phipps RP., Sime PJ: Aryl hydrocarbon receptor–deficient mice develop heitened inflammatory rwsponses in cigarette smoke and endotoxin associated with rapid loss of the nuclear factor – kappaB component RelB. Am J Parhol 2007;170: 855–864.
3. Yang SR., Wright J., Bauter M., Seweryniak K., Kode A., Rahman I.: Sirtuin regulates cigarette smoke–induced pro–inflamotory mediator release via RelA/p65 NF–kappaB in macrophages in vitro and in rat lungs in vivo: implications for chronic inflammation and aging. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007; 292:L567–L576
4. Rahman I., Adcock IM. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD. Eur Respir J 2006; 28: 219–242 .
5. Yoshida T., Tuder RM. Pathobiology of cigarette smoke–induced COPD. Physiolog. Rev 2007;87:1047 – 1082.
6. Tsuji T., Aoshiba K., Nagai A. Alveolar cell senescence in patients with pulmonary emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 886 – 893/
7. Sherr CJ., Roberts JM. Inhibitors of mammalian G1 cyclin – dependent kinases. Genes Dev 1995; 9:1149 – 1163.
8. Macip S., Igarashi M., Fang L., Chen A., Pan ZQ., Lee W., Aaronson SA. Inhibition of p21– mediated ROS accumulation can rescue p21 – induced senescence. EMBO J 2002;21: 2180–88.
9. Marcotte R., Wang E. Replicative senescence revisited. J Gerontolog. A Biol Sci Med Sci 2002;57: B257–69).
10. Yao H., Yang SR., Edirisinghe I., Rajendrasozhan S., Caito S., Adenuga D., Reilly MA., Rahman I. Distribution of p21 attenuates lung inflammation induced by cigarette smoke, LPS and fMLP in mice. Am J Respir Cell Mol Biol 2008;39, pp. 7–18.
11. Siedlinski M., Postma DS., van Diemen CC., Blokstra A., Smit H.A., Boezen HM. Lung function loss, smoking, vitamin C intake, and polymorphisms of the glutamate – cysteine ligase genes. Am J Respir Critical Care Mad 2008; 178 pp. 13 – 19.
12. Nakamura S., Kugiyama K., Sugiyama S., Miayamoto S., Koide S., Fukushima H., Honda O., Yoshimura M., Ogawa H. Polymorphism in the 5?–flanking region of human glutamate – cysteine ligase modifier subunit gene is associated with myocardial infarction. Circulation 2002;105: 2968 – 2973.
13. Gysin R., Kraftsik R., Sandell J., Bovet P., Chappius C., Conus P., Deppen P., Preisig M., Ruiz M., Steullet P. Impaired glutathione synthesis in schizophrenia. Nat Acad Sci USA 2007; 104: 16621 – 16626.
14. Tager IB., Speizer FE. Risk estimates for chronic bronchitis in smokes: a study of male – female differences. Am Rev Respir 1976; 116:619 –625.
15. Eriksson S. Pulmonary emphysema and alpha – 1 – antitrypsin deficiency. Acta Med Scand 1964; 175:197.
16. Celedon JC., Speizer FE., Drazen JM., Weis ST., Campbell EJ., Carey VJ., Reilly JJ., Ginns L., Silverman EK. Bronchodilator responsiveness and serum total IgE levels in families of probands with severe early – onset COPD. Eur Respir J 1999;14: 1009 – 14.
17. Chan – Yeung M., Lam S., Koener S. Clinical features a natural history of occupational asthma due to western red cedar. Am J Med 1982; 72:411 – 415.
18. Doll R., Peto R., Boreham J., Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 50 years observations on male doctors. BMJ 2004; 328: 1519.
19. Bassky SH., Roth MD., Kleerup EI., Simmons M., Tashkin DP. Histopathologic and molecular alterations in bronchial epithelium in habitual smokers of marijuana, cocaine and tobacco. J Natl Cancer Invest 1988; 90: 1198 –1205.
20. Denissenko MF., Pao A., Tang M., Pfeifer GP. Preferential formation of benz[a]pyrene adducts of lung cancer mutational hotspots in p53. Science 1996; 274: 430–2.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak