Влияние фармакокинетических характеристик ингаляционных глюкокортикостероидов на их безопасность и эффективность

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 05.02.2008 стр. 65
Рубрика: Болезни дыхательных путей

Для цитирования: Вознесенский Н.А. Влияние фармакокинетических характеристик ингаляционных глюкокортикостероидов на их безопасность и эффективность // РМЖ. 2008. №2. С. 65

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) явля­ются препаратами первого выбора в базисной терапии бронхиальной астмы (БА) [1]. Не вызывает сомнений, что ИГКС обладают гораздо более высоким терапевтическим индексом по сравнению с эквипотентными дозами пероральных глюкокортикостероидов (ГКС) и намного безопаснее последних благодаря низкой системной биодоступности. Однако представление об отсутствии системных нежелательных эффектов (НЭ) у ИГКС оказалось ошибочным.

Широко используемые таблицы эквипотентных доз ИГКС создали мнение об их практически полной взаимозаменяемости, тогда как между препаратами этого класса есть существенные различия – прежде всего между более старыми (беклометазона дипропионат, будесонид, триамцинолона ацетонид) и относительно новыми (флутиказона пропионат, мометазона фуроат) ИГКС. «Новые» ИГКС наряду с усилением лечебного действия могут приводить и к более выраженным системным НЭ. Различия между представителями класса ИГКС обусловлены многими факторами, среди которых наиболее значимы их фармакокинетические характеристики.
Оптимальные свойства ИГКС включают [2]:
• высокое сродство и активность в отношении ГКС–рецепторов;
• адекватную и длительную депозицию в легких при минимальной депозиции в ротоглотке;
• высокую степень инактивации при первом про­хож­дении через печень;
• быструю системную элиминацию;
• низкий уровень системного распределения в тканях;
• низкую системную биоактивность в терапевтических дозах.
Безусловно, не существует препарата, который удовлетворял бы всем этим критериям, а любое повышение терапевтического эффекта может сопровождаться усилением НЭ. На терапевтический индекс влияют и другие факторы: так, специфическая эстерификация будесонида в легочной ткани пролонгирует его действие [3].
В клинике применяются в основном следующие ИГКС: беклометазона дипропионат (БДП), будесонид, флутиказона пропионат (ФП), а также мометазона фуроат (МФ) и триамцинолона ацетонид (ТА).
ГКС–активность
В порядке уменьшения местной активности и сродства к ГКС–рецепторам легких человека ИГКС располагаются следующим образом: ФП > МФ > будесонид > БДП > ТА [4]. В других тестах сравнительная активность ГКС может оказаться несколько иной: например, ФП сильнее ингибирует образование цитокинов, чем будесонид, но не превосходит его по воздействию на выброс эйкозаноидов [5,6]. Кроме того, результаты исследований активности ГКС in vitro (в статических условиях) могут отличаться от клинических, где концентрация препарата изменяется. Если при инкубации ГКС–чувстви­тельных клеток при постоянной концентрации ФП был в 6 раз активнее будесонида, то при импульсной экспозиции эти различия становились обратными [7].
Дозы ГКС, применяемые в клинической практике, в основном располагаются на плато кривой «доза–ответ», поэтому, скорее всего, для больных с легкими и среднетяжелыми формами БА эффект от повышения активности препарата минимален [8]. В клинике для сравнения терапевтической эффективности ГКС более чувствителен способ обратного титрования, позво­ляющий установить минимальную эффективную поддерживающую дозу. В исследовании с обратным титрованием дозы была показана терапевтическая эквивалентность ФП и будесонида (Пульмикорта), вводившихся через порошковые ингаляторы (ПИ) [9].
Системная биодоступность
При ингаляции с использованием дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) лишь около 20% номинальной дозы достигает легких, а 80% оседает в рото­глотке и затем проглатывается. Абсорбированная в кишечнике часть дозы затем подвергается в печени инактивации («эффект первого прохождения») в различной степени: ТА – 80–90%, будесонид – 90%, ФП и МФ – 99% [2].
Может показаться, что системная биодоступность препаратов, которые почти полностью инактивируются печенью (ФП и МФ), в 10 раз меньше, чем будесонида, а значит, они настолько же безопаснее. Однако в легких также происходит абсорбция активного неизмененного препарата в системный кровоток, причем эта часть дозы не подвергается первичной инактивации (за исключением БДП, который метаболизирует в одинаковой степени в печени и в легких, образуя как активные, так и неактивные производные) [10,11]. В результате этого, по расчетным данным Lipworth B.J. и Jackson C.M., системная биодоступность «новых» ингаляционных ГКС (ФП и МФ) окажется всего на 25% меньше, чем у будесонида [2].
Влияние ингаляционного устройства
На системную биодоступность ИГКС сильно влияют тип и эффективность ингаляционного устройства: ДАИ, ДАИ со спейсером, ПИ, небулайзер. Соотношение между системной биодоступностью (то есть вероятностью системных НЭ) и противоастматической (противовоспалительной) эффективностью зависит от нескольких факторов. Это не только степень первичной инактивации ГКС и легочная депозиция, но и распределение частиц между крупными и мелкими дыхательными путями, а также альвеолами.
Так, легочная депозиция будесонида при использовании ПИ (Пульмикорт Турбухалер) оказалась в 2 раза выше (30%), чем при использовании ДАИ (15%), тогда как в кишечник после проглатывания попало соответственно 45 и 75% номинальной дозы [12]. Если первичная инактивация проглоченной дозы составляет 90% и отсутствует в легких, то общая системная абсорбция (легкие + кишечник) номинальной дозы 1000 мкг достигнет для Турбухалера 345 мкг (300 + 45), а для ДАИ – 225 мкг (150 + 75). При этом соотношение между легочной и системной дозой будесонида (то есть между лечебными и нежелательными эффектами) для Пульмикорта Турбухалера выше, чем для ДАИ будесонида – 87 и 66%.
Однако увеличение легочной депозиции ГКС (при использовании того или иного ингаляционного устройства или при увеличении дозы) может в большей степени увеличивать системную биодоступность, чем терапевтический эффект. Это возможно, если аэрозоль содержит большую долю слишком мелких частиц, оседающих в альвеолах, или избыток достаточно крупных частиц, оседающих в центральных бронхах. Эта часть дозы не попадает в мелкие дыхательные пути и не оказывает лечебного действия, но только всасывается в системный кровоток. Таким образом, следует стремиться не просто к увеличению легочной депозиции ГКС, но к оптимальному по размеру частиц составу аэрозоля.
Другие особенности фармакокинетики
Уровень и продолжительность воздействия ГКС, попавшего в системный кровоток, на ткани организма зависят от его распределения и выведения. Фармако­кинетический профиль ГКС в большой мере определяется липофильностью, причем ФП и МФ гораздо более липофильны, чем будесонид и ТА.
Хотя измерения концентрации МФ в плазме после приема разовой ингаляционной дозы или интраназально выявили уровень системной биодоступности менее 1% [13], эти результаты явно не соответствуют выраженности оказываемых эффектов. Так, МФ в дозе 800 мкг/сут. у больных БА при терапии в течение 28 дней достоверно угнетал суточную секрецию кортизола на 19–25% [14]. При курсовом лечении ингаляционными МФ или ФП происходит их значительная кумуляция, что говорит о высокой липофильности препаратов. МФ и ФП в основном распределяются в тканях (липидорастворимом пуле), в результате чего имеют большой объем распределения [15,16].
Препараты с высокой липофильностью (ФП и МФ) в противоположность менее липофильным препаратам (будесонид) имеют более низкие концентрации в плазме. Однако общее воздействие на организм высоколипофильных соединений явно недооценивается, если выводы делаются лишь на основании низких концентраций препарата в плазме. Более того, системные ткани служат в качестве резервуара медленного высвобождения, откуда препарат медленно выделяется в кровь и оказывает свое действие на весь организм. Поэтому период полувыведения высоколипофильных препаратов более длительный: у ФП он составляет 11–14 ч, у беклометазона 17–монопропионата (17–БМП, активного метаболита БДП) – 6,5 ч, а у будесонида – 2–3 ч [15–18].
Системная биоактивность
Одним из наиболее доступных и чувствительных показателей системной биоактивности ИГКС служит подавление гипоталамо–гипофизарно–надпочеч­нико­вой системы (ГГНС), а именно – эндогенной секреции кортизола. При определении базальной секреции кортизола важно помнить, что существует нормальный циркадный ритм с наиболее высокими уровнями рано утром и наименьшими – ближе к полуночи. Но даже в пробах плазмы, полученных между 8 и 10 ч утра, уровень кортизола весьма вариабелен, что заметно снижает чувствительность метода.
Наиболее чувствительным методом для определения базальной функции надпочечников является суточное мониторирование уровня кортизола в моче или плазме, однако это слишком трудоемкие процедуры для рутинного использования. Методом интегральной оценки функции ГГНС, не столь обременительным для пациента, может служить определение свободного кортизола в ночной или утренней порции мочи. Этот анализ отражает пик его суточной секреции и не уступает по чувствительности суточному мониторированию уровня кортизола в моче, а также плазме крови [19]. Применение ФП (500 мкг/сут, ДАИ) у больных БА вызвало достоверное угнетение ночной экскреции кортизола на 43% по сравнению с плацебо, тогда как уровень кортизола в плазме в 8 ч утра снизился лишь на 14% [20]. В другом испытании ингаляционный ФП в дозе 750 мкг/сут. вызвал достоверно большее снижение уровня кортизола в плазме в 8 ч утра и уровня кортизола в моче за ночь (через 24 ч после введения последней дозы) по сравнению с будесонидом в дозе 800 мкг/сут. [21].
Особенности будесонида
Будесонид обладает рядом особенностей, выделяющих его в ряду других ИГКС по соотношению эффективности и безопасности (табл. 1). Среди этих особенностей – низкие липофильность и объем распределения, высокая степень первичной инактивации в печени и короткий период полувыведения. Данные свойства обусловливают высокую безопасность лечения будесонидом, что подтверждено множеством клинических исследований и привело к разрешению использовать Пульмикорт в том числе у беременных и детей раннего возраста.
Пульмикорт представлен двумя лекарственными формами: порошковым ингалятором Пульмикорт Тур­бу­халер и формой для ингаляции через небулайзер Пульмикорт суспензия.
Пульмикорт Турбухалер используется для базисной терапии всех степеней тяжести БА, начиная с легкой персистирующей. Турбухалер обеспечивает высокую легочную депозицию будесонида, которая значительно выше, чем при использовании ДАИ. При этом Турбу­халер практически исключает ошибки при ингаляции, характерные для большинства пациентов, использующих ДАИ.
Пульмикорт суспензия применяется с помощью компрессорного небулайзера в основном по следующим показаниям:
• для лечения обострения БА (вместо системных ГКС или в дополнение к ним для уменьшения их дозы);
• для базисной терапии у детей раннего возраста, которые не могут пользоваться другими ингаляционными устройствами;
• для базисной терапии у взрослых пациентов с тяжелой стероидозависимой БА.
Нами было проведено исследование, в котором оценивалась эффективность и безопасность Пульми­корта Турбухалера у 20 взрослых больных неконтролируемой БА легкого/среднетяжелого персистирующего течения. Пульмикорт назначали в соответствии с тяжестью заболевания в суточной дозе 400 или 800 мкг/сут. Критериями для оценки эффективности служили клинические симптомы (частота приступов, кашель, ограничение активности, потребность в b2–агонистах короткого действия), показатели спирометрии, а также фракция оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе (FENO) – маркер активности аллергического воспаления в нижних дыхательных путях. Лечебный период длился 3 нед, за которые проводилось 3 визита.
При лечении Пульмикортом отмечена быстрая положительная динамика субъективной симптоматики: ко 2 и 3–му визитам уменьшались частота дневных и ночных симптомов, связанное с БА ограничение активности, а также потребность в b2–агонистах короткого действия (рис. 1). Достаточно быстро улучшалась аускультативная картина и возвращался к норме объем форсированного выдоха за 1–ю секунду (до применения бронходилататора) (рис. 2,3). Тем не менее фракция NO в выдыхаемом воздухе хотя и снизилась, но не достигла нормы (рис. 4).
Полученные данные подтверждают, что исчезновение жалоб у больного БА и нормализация стандартных показателей (данные аускультации и спирометрии) не могут служить критерием для прекращения терапии ИГКС. Для достижения контроля БА, в том числе и легкой персистирующей, необходимо более продолжительное лечение, а для мониторирования противовоспалительного эффекта ИГКС может использоваться исследование FENO.
Пациенты отмечали удобство использования Пульмикорта Турбухалера, что является важным фактором, поддерживающим комплайнс к терапии. Нежелательных эффектов, в том числе характерных для ИГКС изменений со стороны верхних дыхательных путей (дисфония, кандидоз ротоглотки), ни у одного пациента за время наблюдения не возникло.





Литература
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2006 г. / Пер. с англ. под ред. Чучалина А.Г. М., 2007.
2. Lipworth B.J., Jackson C.M. // Drug Safety. 2000. V. 23. № 1. P. 11.
3. Miller–Larsson A. et al. // Drug Metab. Dispos. 1998. V. 26. Р. 623.
4. Johnson M. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. V. 101. P. 434.
5. Ek A. et al. // Allergy. 1999. V. 54. Р. 691.
6. Aksoy M.O. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. V. 103. Р. 1081.
7. Wieslander E. et al. // Amer. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998. V. 19. Р. 477.
8. Lipworth B.J., Wilson A.M. // Semin. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 19. Р. 625.
9. Agertoft L., Pedersen S. // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. V. 99. Р. 773.
10. Lipworth B. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1996. V. 42. V. 697.
11. Andersson P., Ryrfeldt A. // J. Pharm. Pharmacol. 1984. V. 36. Р. 763.
12. Thorsson L. et al. // Eur. Respir. J. 1994. V. 7. Р. 1839.
13. Thonoor C.M. et al. // Eur. Respir. J. 1999. V. 40. Suppl. 30. Р. 196.
14. Affrime M. et al. // Chest. 1999. V. 116. Suppl. 2. Р. 298.
15. Thorsson L. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997. V. 43. Р. 155.
16. Derendorf H. et al. // J. Clin. Pharmacol. 1995. V. 35. Р. 302.
17. Ryrfeldt A. et al. // Eur. J. Respir. Dis. 1982. V. 63. Suppl. 122. Р. 86.
18. Falcoz Z. et al. // Eur. Respir. J. 1996. V. 9. Suppl. 23. Р. 162.
19. Wilson A.M., Lipworth B.J. // Thorax. 1999. V. 54. Р. 20.
20. Clark D.J., Lipworth B.J. // Thorax. 1997. V. 52. Р. 55.
21. Wilson A.M. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1998. V. 53. № 5. Р. 317.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak