Внебольничные инфекции нижних дыхательных путей и место азитромицина в их лечении

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 07.03.2012 стр. 272
Рубрика: Болезни дыхательных путей

Для цитирования: Куценко М.А., Чучалин А.Г. Внебольничные инфекции нижних дыхательных путей и место азитромицина в их лечении // РМЖ. 2012. №6. С. 272

Заболевания, связанные с инфекционным поражением дыхательных путей, – наиболее частая причина обращений за медицинской помощью во всем мире [10]. Наиболее неблагоприятными с точки зрения возможных последствий являются инфекционные поражения нижних дыхательных путей (ИНДП), особенно внебольничная пневмония (ВП) и обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), летальность при которых растет [27]. Другие ИНДП (острый бронхит (ОБ), обострение хронического бронхита (ХБ) вне структуры ХОБЛ) не имеют неблагоприятного прогноза, но вследствие широкой распространенности вызывают негативные социально–экономические последствия. В данной статье мы рассмотрим одно из наиболее важных направлений лечения ИНДП, а именно антибактериальную терапию и место азитромицина в ней.

Выбор оптимальной антибактериальной терапии для конкретного пациента с ИНДП – сложная задача, и врач должен приложить все усилия для ее решения. Большую роль в этом играет четкое следование критериям подбора оптимального антибактериального препарата, которые предусматривают знание вероятного этиологического фактора заболевания, эффективности, безопасности и дополнительных свойств лекарственных препаратов, а также способность и возможность пациента следовать назначенной терапии (табл. 1).
Этиологический фактор ИНДП представлен широким кругом возбудителей, и для эффективного лечения, в первую очередь, необходимо понимание, какие микроорганизмы вызывают развитие того или иного заболевания у конкретного пациента. При этом в связи с необходимостью быстрого начала терапии требуется эмпирический подход к назначению этиотропных препаратов [26].
При различных видах ИНДП возможности назначения этиотропной терапии различны. Сложнее всего определиться в случае ОБ, т.к. чаще всего он бывает вызван вирусной инфекцией, возможности лечения которой ограничены (табл. 2). Однако при наличии гнойной мокроты или затяжном течении ОБ существует высокая вероятность наличия бактериальной флоры (S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, B. pertussis) [34]. Встречаемость этих микроорганизмов в этиологической структуре ОБ невысока (не более 10%), но именно в этих случаях антибактериальная терапия ОБ является абсолютно обоснованной.
Доля случаев обострения ХБ и ХОБЛ, требующих назначения антибактериальных препаратов, значительно выше 50%. Критериями их назначения является сочетание 2–х или 3–х признаков обострения (изменение характера мокроты (ее гнойность), увеличение количества мокроты, усиление одышки) при обязательном наличии первого критерия [8]. Наличие того или иного возбудителя определяется степенью тяжести обострения [19] и некоторыми дополнительными факторами (табл. 3).
Так, для обострения легкой степени тяжести (ОФВ1>50%) наиболее характерными патогенами являются H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis и C. pneumoniae [13,15,28]. Роль M. pneumoniae в обострении ХБ и ХОБЛ определена неточно, однако в некоторых исследованиях частота ее обнаружения достигает 9%. Обострения средней степени тяжести (30% < ОФВ1 < 50%) сохраняют такой же спектр основных патогенов при снижении роли C. pneumoniae и M. pneumoniae [11,25,28].
Кардинальные изменения флоры отмечаются при тяжелых обострениях (ОФВ1<30%) или при среднетяжелом обострении с наличием отягчающих факторов: значительно возрастает вероятность наличия синегнойной палочки или энтеробактерий в качестве действующего микробного агента [15,19].
В случае ВП назначение антибактериальной терапии является абсолютно показанным. Наиболее типичным возбудителем ВП является S. pneumoniae. В качестве этиологического фактора, по данным разных авторов, он выступает в 35–90% всех случаев ВП [35]. Его встречаемость практически не зависит от каких–либо факторов (возраст, наличие сопутствующей патологии, состояние иммунитета, сезонность и т.д.).
При наличии других возбудителей оценка дополнительных факторов может сыграть ключевую роль в предположении этиологического варианта пневмонии. Например, у молодых пациентов наиболее вероятными возбудителями, кроме пневмококка, являются M. pneumoniae и C. pneumoniae, а у пожилых людей и у пациентов с сопутствующими тяжелыми хроническими заболеваниями значительно возрастает вероятность наличия H. influenzae. Оценка тяжести и особенностей течения ВП также позволяет ограничить спектр предполагаемых микроорганизмов [6]. Более подробная клиническая характеристика ВП в зависимости от причинного патогена представлена в таблице 4.
Следует отметить, что несмотря на тот факт, что внебольничные ИНДП способны вызывать более сотни патогенов, основную роль играют не так уж много микроорганизмов (табл. 2–4).
Как видно из представленных данных, микробиологическая характеристика ИНДП во многом совпадает, при этом их можно разделить на три основные клинические группы:
1. Микроорганизмы с невысоким уровнем природной резистентности к антибиотикам (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis), встречающиеся более чем в половине всех микробиологически диагностированных случаев.
2. Внутриклеточные возбудители (M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila), являющиеся причиной 1/5 случаев ИНДП.
3. Микроорганизмы, для которых сложен эмпирический подбор этиотропного препарата из–за высокого уровня природной или приобретенной резистентности (синегнойная палочка, золотистый стафилококк, энтеробактерии, вирусы).
Учитывая тот факт, что возбудители первых двух групп «ответственны» за развитие подавляющего большинства ИНДП, наиболее показанными антибактериальными препаратами являются современные макролиды и респираторные фторхинолоны, что отражено в руководствах по ведению пациентов с этими заболеваниями [6,19,26,36]. В случаях низкой вероятности наличия внутриклеточной флоры значительная роль в лечении отводится полусинтетическим пенициллинам. Все эти препараты сохраняют высокую активность против вероятных возбудителей ИНДП, несмотря на то, что на протяжении последних десятилетий отмечается рост резистентности микроорганизмов к антибиотикам.
По данным исследования Alexander Project за 1998–2000 гг., резистентность к пенициллину (МПК ≥2 мг/л) среди 8882 изолятов S. pneumoniae составила 18,2%, тогда как по данным предыдущей фазы этого исследования [17] в 1997 г. – 14,1%, а в 1996 г. – всего 10,4%. При этом устойчивость S. pneumoniae к пенициллину довольно часто ассоциировалась с резистентностью к другим группам АМП (макролидам, тетрациклинам, ко–тримоксазолу). Уровень резистентности S. pneumoniae к макролидам в некоторых азиатских странах достигает 80%, во Франции – 58%, в Испании – 36,6% [1,32]. Недостаточную активность показал и целый ряд цефалоспоринов (цефаклор, цефуроксим, цефиксим). Высокий уровень резистентности к незащищенным аминопенициллинам продемонстрировали H. influenzae (16,9%) и M. catarrhalis (92,1%).
В России количество резистентных штаммов пневмококка невелико, и рост уровня резистентности не отмечается [2]. По данным исследования «ПеГАС», с 1999 по 2009 г. количество чувствительных штаммов S. pneuminiae к стандартному набору антибактериальных препаратов не изменилось (табл. 5).
Макролиды в России показывают значительно большую эффективность в отношении пневмококка, чем в Европе, что в сочетании с приоритетным действием на внутриклеточных возбудителей и высокой активностью отдельных препаратов (азитромицин) в отношении гемофильной палочки [3] позволяет рекомендовать эту группу в качестве препаратов 1–й линии для пациентов с ОБ бактериальной этиологии, легких обострений ХОБЛ и ХБ и неосложненной ВП.
При рассмотрении конкретных макролидных препаратов можно констатировать, что азитромицин (Сумамед), полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, единственный представитель подкласса 15–членных макролидов (азалидов), соответствует всем критериям оптимального антибактериального препарата для лечения ИНДП.
Антибактериальная
активность азитромицина
Несмотря на то, что антибактериальное действие у всех макролидов одинаковое и является бактериостатическим, азитромицин за счет создания высоких концентраций в тканях проявляет в отношении целого ряда возбудителей бактерицидный эффект [4] и демонстрирует значительно более высокую активность по сравнению с другими макролидами [12] в отношении микроорганизмов, вызывающих ИНДП: H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие b–лактамазы), M. catarrhalis, M. pneumoniae, L. pneumophila, и несколько меньшую – в отношении C. pneumoniae, S. pneumoniae и B. pertussis (табл. 6). Кроме перечисленных, азитромицин действует на целый ряд грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, способных поражать респираторную систему, например S. pyogenes, метициллинчувствительные штаммы S. аureus, C. burnetii, M. avium [23,37]. Уникальным свойством азитромицина является действие на некоторых представителей семейства энтеробактерий (E. coli, Salmonella spp., Shigella spp.).
Азитромицин проявляет постантибиотические эффект и суб–МПК эффект против таких микроорганизмов, как S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, L. pneumophila. Причем по продолжительности постантибиотического эффекта для гемофильной палочки и легионеллы он превосходит кларитромицин и другие макролиды [29].
Особенности
фармакокинетики азитромицина
Биодоступность азитромицина невысока и составляет 37% при приеме внутрь натощак. Прием препарата после еды может снижать объем и скорость всасывания. Максимальная концентрация в плазме крови после приема внутрь достигается в среднем через 2,5 ч. Период полувыведения колеблется от 35 до 50 ч [18].
К преимуществам фармакокинетики азитромицина относится низкий уровень связывания с белками плазмы (7–51%), что позволяет препарату быстрее перемещаться из сосудистого русла в ткани. Высокая липофильность азитромицина также способствует его хорошему проникновению в ткани и накоплению в них, о чем свидетельствует большой объем распределения – 31,1 л/кг. Все это ведет к тому, что концентрации азитромицина в тканях в десятки и сотни раз превышают сывороточные (например, в слизистой оболочке бронхов – до 240 раз, а в жидкости альвеолярного эпителия – до 80 раз) и поддерживаются на высоком уровне в течение 5–7 дней после его отмены.
Азитромицин хорошо проникает внутрь клеток (включая эпителиоциты, макрофаги, фибробласты и др.) и создает длительно сохраняющиеся высокие внутриклеточные концентрации, до 1200 раз превышающие концентрацию в крови. Наибольшее накопление отмечается в фосфолипидном слое мембран лизосом фагоцитирующих клеток крови (нейтрофилов, моноцитов) и тканей (альвеолярных макрофагов). Фагоциты, насыщенные азитромицином, транспортируют препарат в очаг инфекционного воспаления за счет миграции под влиянием секретируемых бактериями хемотаксических факторов, создавая в нем концентрацию антибиотика выше, чем в здоровых тканях, причем степень концентрации коррелирует с выраженностью воспалительного отека. Высвобождение из макрофагов, нейтрофилов и моноцитов происходит в процессе фагоцитоза под действием бактериальных стимулов. Такая направленная доставка антибиотика имеет особое значение в случае инфекции в ограниченных локусах.
Кроме того, накопление макролидов в лизосомах фагоцитирующих клеток обеспечивает терапевтические концентрации препаратов в фаголизосомах и цитоплазме, что особенно важно с точки зрения воздействия на внутриклеточных возбудителей (Chlamydophila spp., Legionella spp., Mycoplasma spp. и некоторых других).
Безопасность применения
Все макролиды относятся к наименее токсичным антибиотикам [5]. Азитромицин демонстрирует еще более высокий профиль безопасности, т.к. имеет второй по значимости минимальный среди макролидов (после спирамицина) уровень метаболизма в печени, что означает минимальную возможность межлекарственных взаимодействий и лекарственных поражений печени. Более 50% препарата выводится в неизмененном виде с желчью, а почечная экскреция не превышает 6%. Общая частота развития у детей побочных эффектов азитромицина – около 9% (соответствующий показатель для кларитромицина – 16%, эритромицина – 30–40%). Необходимость отмены препарата вследствие развития нежелательных явлений в среднем не превышала 0,8% [30].
В наиболее крупном мета–анализе (6600 пациентов) безопасности азитромицина, охватывавшем все возрастные категории (61% – старше 16 лет, 39% – младше 16 лет) азитромицин хорошо переносился как молодыми, так и пожилыми пациентами [21]. Нежелательные реакции были отмечены у 15,4% пациентов, причем в основном (12,6%) со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) (диарея, боли в животе, тошнота), а аллергические реакции (преимущественно кожные высыпания) наблюдались менее чем у 1% пациентов. При этом нежелательные реакции (абсолютное большинство) были нетяжелыми и не требовали отмены препарата. Лишь в 0,9% случаев из–за выраженности побочных эффектов терапию пришлось отменить. Отметим, что, в отличие от азитромицина, представители 14–членных макролидов оказывают значимое воздействие на мотилиновые рецепторы, а это ведет к значительно более выраженным нежелательным явлениям со стороны ЖКТ.
Дополнительные свойства
Важное значение имеют дополнительные, неантибактериальные эффекты азитромицина (противоспалительный, иммуномодулирующий, секретолитический) [38].
Иммуномодулирующее и противовоспалительное действия азитромицина реализуются последовательно в две фазы. В первую фазу происходят повышение продукции супероксида нейтрофилами и стимуляция их дегрануляции. Стимулируется секреция интерлейкинов IL–1, IL–2, IL–4 и повышается активность Т–киллеров (в частности, установлено усиление киллинга хламидий).
После ликвидации патогена начинается вторая фаза, в которую происходит ускорение апоптоза нейтрофилов, ингибируется продукция провоспалительных цитокинов (IL–1, IL–2, IL–6, IL–8, TNF–альфа), снижается образование высокоактивных соединений кислорода (NO) и медиаторов воспаления – простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов, что способствует прекращению воспалительной реакции. Противовоспалительное действие проявляется даже при субтерапевтических концентрациях азитромицина и сравнимо с эффектом нестероидных противовоспалительных препаратов [9,24,33]. Противовоспалительный эффект азитромицина успешно используется даже у пациентов с муковисцидозом, не отвечающих на стандартную терапию [16].
Помимо этого азитромицин усиливает мукоцилиарный клиренс, снижает секрецию слизи бокаловидными клетками, уменьшает выраженность бронхиальной обструкции, а также адгезию бактерий к слизистой оболочке дыхательных путей [7,33].
Приверженность пациента
к назначенной терапии
Обязательное условие эффективной антибактериальной терапии – четкое следование пациента врачебным рекомендациям. В противном случае можно ожидать увеличения длительности заболевания, развития осложнений и микробной резистентности, хронизации инфекционно–воспалительного процесса и т.д., что, в конечном счете, сказывается не только на социально–экономических показателях, но и создает негативное отношение к врачу (и даже всему врачебному сообществу) у пациента.
На приверженность к терапии оказывают воздействие как субъективные факторы (на которые повлиять сложно), так и объективные (кратность суточного приема, продолжительность курса лечения, удобство использования лекарственной формы), учет которых позволит снизить вероятность проблем комплаентности.
Одним из наиболее важных компонентов комплаентности является суточный режим приема [14]. Только при переходе с трехкратного приема на однократный (как у азитромицина) число пациентов, выполняющих рекомендации по приему препарата, возрастает на 25% (рис. 1).
Между приверженностью пациента к проводимой терапии и ее продолжительностью также отмечается обратно пропорциональная зависимость. Таким образом, азитромицин, имеющий самый короткий среди антибактериальных препаратов период назначения (3–5 дней), может считаться и наиболее удобным препаратом для пациента.
Клиническая эффективность
Клиническая эффективность азитромицина при ИНДП доказана многими исследованиями. Однако наиболее объективную картину представляют результаты мета–анализов на очень больших выборках пациентов. Мета–анализ эффективности лечения 3994 пациентов с ВП азитромицином (1609 пациентов), амоксициллином/клавуланатом (268 пациентов), левофлоксацином (1406 пациентов) и моксифлоксацином (657 пациентов) не показал значимых различий между исследуемыми препаратами [20]. Мета–анализ, основанный на результатах 19 рандомизированных клинических исследований с общей выборкой 7405 пациентов, был посвящен сравнению эффективности и безопасности макролидов (азитромицин, кларитромицин, диритромицин), фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) и амоксициллина/клавуланата при лечении больных с обострением ХБ/ХОБЛ, требовавшим проведения антибактериальной терапии. По данным этого мета–анализа клиническая эффективность исследуемых препаратов практически не различалась, и они могут считаться эквивалентными для лечения пациентов с обострением ХБ/ХОБЛ, требующим проведения антибактериальной терапии [31].
Заключение
Учитывая широкий спектр действия азитромицина (грамположительные и грамотрицательные кокки и палочки, внутриклеточные возбудители, некоторые виды микобактерий и анаэробов), низкий уровень резистентности, наличие клинически значимых дополнительных свойств (иммуномодуляция, противовоспалительный эффект), значительные преимущества с точки зрения комплаентности, большую клиническую доказательную базу и наличие в клинических рекомендациях, можно рекомендовать азитромицин (Сумамед) в качестве одного из наиболее оптимальных антибактериальных препаратов для лечения большинства вариантов внебольничных ИНДП (ОБ бактериальной этиологии, обострение ХБ/ХОБЛ легкой степени, ВП, не требующая госпитализации).

Таблица 1. Критерии, определяющие подбор антибактериального препарата для лечения пациентов с ИНДП
Таблица 2. Основные возбудители острого бронхита (адаптировано по Wenzel R.P., Fowler A.A., 2006)
Таблица 3. Этиологическая характеристика обострения хронического бронхита и ХОБЛ бактериальной этиологии (адаптировано по Leeper K. et al. (1997), Ball P. et al. (1995), Mogulkoc N. et al. (1999), Blasi F. et al. (1993), Eller J. et al. (1998))
Таблица 4. Возбудители внебольничной пневмонии (адаптировано по Woodhead M., 2002)
Таблица 5. Чувствительность S. pneumoniae в РФ к некоторым антибактериальным препаратам (адаптировано по данным исследования «ПеГАС») [Козлов Р.С. и соавт., 2010]
Таблица 6. Сравнительная активность эритромицина, кларитромицина и азитромицина в отношении основных возбудителей ИНДП (по Bauernfeind A., 1993)
Рис. 1. Зависимость комплаентности от кратности приема препарата (по Eisen S. et al., 1990)

Литература
1. Козлов Р.С., Веселов А.В. Макролиды и кетолиды. В кн.: Внебольничные инфекции дыхательных путей: диагностика и лечение. М., 2008. С. 49–65.
2. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И. и соавт. Динамика резистентности S.pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999–2009 г.г.: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010. № 12 (4). С. 329–341.
3. Решедько Г.К., Козлов Р.С. Состояние резистентности к антиинфекционным химиопрепаратам в России. В кн.: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.И. Козлова. М., 2007. С. 32–47.
4. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998. 304 с.
5. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: Боргес, 2002. 379 с.
6. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Тюрин И.Е., Рачина С.А. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М., 2010. 106 с.
7. Amsden G.W. Anti–inflammatory effects of macrolides – an underappreciated benefit in the treatment of community–acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? // J Antimicrob Chemother. 2005. Vol. 55 (1). Р. 10–21.
8. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P.W. et al. Antibiotic therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Ann Intern Med. 1987. Vol. 106. Р. 196–204.
9. Antibiotics and the Lung. Ed. by M. Cazzola, F. Blasi, S. Ewig. European Respiratory Momograph. 2004. Vol. 9. Р. 28.
10. Arroll B., Kenealy T. Antibiotics for the common cold (Cochrane Review). The Cochrane Library 2003; issue 4. Chichester, UK, John Wiley.
11. Ball P., Harris J.M., Lowson D. et al. Acute infective exacerbations of chronic bronchitis // QJM. 1995. Vol. 88. Р. 61–68.
12. Bauernfeind A. In vitro activity of diritrimycin in comparison with other new and established macrolides // J Antimicrob Chemother. 1993. Vol. 31 (suppl.). Р. 39–49.
13. Blasi F., Legnani D., Lombardo V.M. et al. Chlamydia pneumoniae infection in acute exacerbations of COPD // Eur Respir J. 1993. Vol. 6. Р. 19–22 .
14. Eisen S.A., Miller D.K., Woodward R.S. et al. The effect of prescribed daily dose frequency on patient medication compliance // Arch Intern Med. 1990. Vol. 150. Р. 1881–1884.
15. Eller J., Ede A., Schaberg T., Niederman M.S. et al. Infective exacerbations of chronic bronchitis: relation between bacteriologic etiology and lung function // Chest. 1998. Vol. 113. Р. 1542–1548.
16. Equi A., Balfour–Lynn I.M., Bush A., Rosenthal M. Long term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomized, placebo–controlled crossover trial // Lancet. 2002. Vol. 360. Р. 978–984.
17. Felmingham D., Gruneberg R.N. & the Alexander Project Group. The Alexander Project 1996–1997: latest susceptibility data from this international study of bacterial pathogens from community–acquired lower respiratory tract infections // J Antimicrob Chemother. 2000. Vol. 45. Р. 191–203.
18. Foulds G., Shepard R., Johnson R. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues // J Antimicrob Chemother. 1990. Vol. 25 (suppl. A). Р. 73–82.
19. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011.
20. Hess G., Hill J.W., Raut M.K., Fisher A.C., Mody S., Schein J.R., Chen C.C. Comparative antibiotic failure rates in the treatment of community–acquired pneumonia: Results from a claims analysis // Adv Ther. 2010 Oct. Vol. 27 (10). Р. 743–755.
21. Hopkins S. Clinical toleration and safety of azithromycin in adults and children // Rev Contemp Pharmacother. 1994. Vol. 5. Р. 383–389.
22. Jacobs M.R., Felmingham D., Appelbaum P.C. et al. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community–acquired respiratory tract infections to commonly used antimicrobial agents // J Antimicrob Chemother. 2003. Vol. 52. Р. 229–246.
23. Keysary A., Itzhaki A., Rubinstein E. et al. The in vitro antiricketsial activity of macrolides // J. Antimicrob. Chemother. 1996. Vol. 38. Р. 727–731.
24. Labro M.T. Antibiotics as anti–inflammatory drugs // Curr. Op. Investig. Drugs. 2002. Vol. 3. Р. 61–68.
25. Leeper K.V., Jones A.M., Tillotson G. The changing bacterial etiology of chronic obstructive pulmonary disease // Chest. 1997. Vol. 112. Р. 21.
26. Lim W.S., Baudouin S.V., George R.C., Hill A.T., Jamieson C., Le Jeune I. et al. British Thoracic Society Guidelines for the Management of Community–Acquired Pneumonia in Adults: Update 2009 // Thorax. 2009. Vol. 64 (Suppl III). Р. 1–55.
27. Loddenkemper R., Gibson G.J., Sibille et al. European Lung White Book. The first comprehensive survey on respiratory health in Europe, 2003. P. 34–43.
28. Mogulkoc N., Karakurt S., Isalska B. et al. Acute purulent exacerbation of chronic obstructive pulmonary deasese and Clamydia pneumoniae infection // Am J Respir Crit Care Med. 1999. Vol. 160. P. 349–53.
29. Odenholt–Tornqvist I., Lowdin E., Cars О. Postantibiotic effects and postantibiotic sub–MIC effects of roxithromycin, clarithromycin, and azithromycin on respiratory tract pathogens // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. Vol. 39. Р. 221–226.
30. Ruuskanen O. Safety and tolerability of azithromycin in pediatric infectious diseases: 2003 update // Pediatr Infect Dis J. 2004. Vol. 23. Р. 135–139.
31. Siempos I., Dimopoulos G., Korbila I. et al. Macrolides, quinolones and amoxicillin/clavulanate for chronic bronchitis: a meta–analysis // Eur Respir J. 2007. Vol. 29. Р. 1127–11237.
32. Schito G., Debbia E., Marchese A. The evolving threat of antibiotic resistance in Europe: new data from the Alexander project // J Antimicrob Chemother. 2000. Vol. 46 (Suppl. 3). Р. 3–9.
33. Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells // Chest 2004. Vol. 125 (Suppl.). Р. 41–51.
34. Wenzel R.P., Fowler A.A. // NEJM. 2006. Vol. 355. Р. 2125–2130.
35. Woodhead M. Community acquired pneumonia in Europe: causative pathogens and resistance patterns // Eur Respir J. 2002. Vol. 20. Р. 20–27.
36. Woodhead M., Blasi F., Ewig S. et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections // Eur Respir J. 2005. Vol. 26. Р. 1138–1180.
37. Young L.S. Macrolides as antimycobacterial agents. In: New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice / Neu H.C., Young L.S., Zinner S.H., Acar J.F. (Eds.). New York, etc. 1995. Р. 121–129.
38. Zarogoulidis P., Papanas N., Kioumis I., Chatzaki E., Maltezos E., Zarogoulidis K. Macrolides: from in vitro anti–inflammatory and immunomodulatory properties to clinical practice in respiratory diseases // Eur J Clin Pharmacol. Epub. 2011, Nov 22.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak