Воспалительные заболевания дыхательных путей и макролиды

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 19.03.2013 стр. 384
Рубрика: Болезни дыхательных путей

Для цитирования: Утешев Д.Б., Челенкова И.Н., Арутюнова А.Б., Трофименко И.Ю., Бунятян Н.Д. Воспалительные заболевания дыхательных путей и макролиды // РМЖ. 2013. №7. С. 384

В структуре заболеваний дыхательной системы не последнее место занимает воспалительный процесс, вызываемый вирусами и бактериями, а также их ассоциацией. Как отметил в своем недавнем интервью «Российской газете» главный терапевт Министерства здравоохранения России академик А.Г. Чучалин, в мире происходят ежегодные изменения в спектре возбудителей бронхолегочной патологии, и на смену одним возбудителям приходят все новые и новые [1]. Это приводит к росту числа инфекционных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. В этой связи наиболее часто используемыми препаратами являются антибактериальные средства. При их назначении прежде всего необходимо учитывать как эффективность антибиотика, так и экономическую составляющую курса терапии.

В настоящее время многообразие форм выпуска современных лекарственных средств позволяет врачу и пациенту иметь возможность выбора наиболее удобных с практической точки зрения препаратов. Приказом Минздрава России от 20 декабря 2012 г. №1175н «Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения» предусмотрены назначение и выписывание лекарственных препаратов по международному непатентованному наименованию (МНН). Данная норма вводится уже с 1 июля 2013 г., однако это не лишает врача права подбирать для пациента индивидуальную терапию на основе различий в эффективности и безопасности препаратов с одинаковым МНН.
Воспалительные заболевания верхних и нижних дыхательных путей имеют свои клинико–фармакологические особенности и включают в себя, прежде всего, ЛОР–патологию, внебольничные пневмонии (ВП) и ХОБЛ. В большинстве поликлиник и стационаров нет достоверных данных о чувствительности истинных возбудителей (а не контаминирующей микрофлоры) к современным антибиотикам, поэтому в основе лечения антибактериальными средствами находится эмпирический выбор. Применительно к антибактериальной терапии воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей широко востребованными как в розничном, так и госпитальном секторе фармацевтического рынка являются макролиды [2]. Следует упомянуть, что на проходившем в октябре 2012 г. в Москве XXII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания этой группе препаратов был посвящен отдельный симпозиум [3]. Простота применения, широкий спектр антибактериальной активности, бактерицидный характер действия, клиническая эффективность, относительно благоприятный профиль безопасности и фармакоэкономической составляющей лечебного процесса, доступность в аптечном секторе для конечного потребителя ставят препараты рассматриваемого класса в топ–10 российских продаж.
Одним из ярких представителей этой группы лекарственных средств является азитромицин (Азитрал). Врачу следует учитывать, что стоимость этого лекарственного средства на современном фармацевтическом рынке варьируется в большом диапазоне: от дорогих оригинальных препаратов до более доступных по цене дженериков, часть которых также отличается хорошим качеством. Поэтому практическому врачу крайне важно быть в курсе современных фармакоэкономических исследований. Появление таких сравнительных исследований клинической эффективности в сочетании с подсчетом затрат можно только приветствовать, так как, согласно новой официальной политике Минздрава, практикующие врачи должны не только иметь представление обо всех дженериках, но и быть в состоянии выбрать наилучший из них [4].
Инфекционно–воспалительные заболевания дыхательных путей характеризуются разнообразием клинических проявлений и многофакторным патогенезом. Тем не менее для всех этих заболеваний общим будет приблизительно одинаковый спектр возбудителей, включающий и так называемые «атипичные» микроорганизмы – основную мишень, которую поражают макролиды. Препараты этого ряда удовлетворяют критериям эффективности, безопасности, удобства применения и фармакоэкономическим параметрам, в результате чего в большинстве стран Европы они продолжают занимать одно из лидирующих мест по объему потребления среди антибиотиков. Считается, что наряду с антибактериальным действием для макролидов характерно наличие выраженного противовоспалительного действия, связанного с их иммуномодулирующей активностью при следующих заболеваниях [5] (табл.1).
В настоящее время идет оживленная дискуссия относительно особенностей применения макролидов при ряде заболеваний, например при ХОБЛ [6]. Так, в Нидерландах в 2012 г. было запланировано крупное клиническое исследование эффективности азитромицина при этой патологии, получившее название COLUMBUS. Как полагают авторы этого проекта, в его ходе будет получена достоверная информация о том, могут ли макролиды существенно уменьшать количество обострений ХОБЛ при длительном применении, то есть оказывать противовоспалительное действие. В этой связи можно констатировать, что азитромицин переживает «свой расцвет» и будет и в дальнейшем интенсивно изучаться с использованием самых современных и объективных методик.
Для препаратов азитромицина характерно наличие на рынке разнообразных лекарственных форм, в том числе в виде капсул по 250 и 500 мг. Это связано с широким антибактериальным спектром и низким уровнем резистентности к нему возбудителей (например, в России, в отличие от стран Западной Европы, Юго–Восточной Азии и США, сохраняется благоприятная ситуация с чувствительностью пневмококков к макролидам, и они являются на сегодняшний день практически единственной группой антибиотиков, в отношении которой высокочувствительны внутриклеточные инфекционные агенты). Благодаря этому, а также особенностям фармакокинетики (высокая легочная депозиция) и хорошей переносимости азитромицин (Азитрал) является препаратом выбора для терапии «атипичной» (микоплазменной, легионеллезной, хламидийной) инфекции.
В настоящее время для ее диагностики большое значение имеют иммунологические методы, направленные на выявление антигенов и/или антител в биологических жидкостях (мокрота, мазки, бактериальные смывы, кровь). Самый распространенный метод – это метод иммунофлюоресценции (ИФА), основанный на обнаружении специфических IgM–, IgA– и IgG–антител к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. При первичном инфицировании сначала появляются антитела класса М, затем G и в последнюю очередь – А. По мере снижения уровня иммунного ответа снижается титр антител каждого из классов. Иммунный ответ при повторном проникновении возбудителя характеризуется быстрым нарастанием титра антител классов G и A и практически полным отсутствием антител класса М. В результате адекватной терапии наблюдается 2–3–кратное снижение антител классов М или G и A. Если уровень IgA не падает после проведенного лечения, то это является свидетельством хронизации процесса. Критерием активной хламидийной, микоплазменной или легионеллезной инфекции является как минимум 4–кратное увеличение титров IgG или IgA в парных сыворотках крови, взятых с 24–недельным интервалом в остром периоде, а затем в периоде реконвалесценции, или однократно определяемый высокий титр антител. Значение ИФА для легионелл носит ретроспективный характер, так как повышенные титры антител определяются не ранее чем через 14–21 сут. В последнее время разработан метод ПЦР для этих инфекций, позволяющий быстро осуществить диагностику, однако применение этого метода ограничено по причине его сложности и высокой цены. Его клиническое значение продолжает изучаться [7].
Достаточно часто используются макролиды в комбинации с другими антибактериальными препаратами у пациентов со среднетяжелой и тяжелой пневмонией в условиях стационара. Наиболее распространенными схемами в терапии инфекций дыхательных путей являются следующие: макролиды + цефалоспорины II–III поколений, макролиды + аминогликозиды, макролиды + фторхинолоны. Многочисленные исследования включения макролидов в антибактериальные схемы продемонстрировали не только их хорошую клиническую эффективность, но и сокращение сроков госпитализации [8].
Несмотря на широкое внедрение в нашей стране стандартов терапии ВП, на амбулаторном этапе сохраняется достаточно высокий процент госпитализаций больных – 50% заболевших в домашних условиях пациентов поступают на стационарное лечение. Это превышает общемировые показатели практически в 2 раза, что может быть обусловлено следующими факторами:
• доступностью и наличием в аптечной сети большого количества безрецептурных препаратов, которые больными могут восприниматься как альтернатива антибиотикам;
• сложившимися стереотипами среди участковых терапевтов относительно лечения пневмоний и адекватности современным рекомендациям.
В большинстве случаев при инфекционно–воспалительных заболеваниях дыхательных путей лечение подбирается эмпирически на основании факторов риска, имеющихся у больного, и клинико–эпидемиологического предположения: какие возбудители с наибольшей вероятностью вызвали данное заболевание. В этой связи следует учитывать негативизм практических врачей в отношении не только макролидов, но и любого антибиотика, когда речь идет о воспалении верхних дыхательных путей, так как в этом случае нередко наблюдаются случаи самоизлечения.
Также очень частой ошибкой является назначение препаратов, считающихся «традиционными» для большинства участковых врачей, таких как пенициллин, амоксициллин, цефазолин, гентамицин и линкомицин. Распространенную в некоторых регионах Российской Федерации практику широкого использования аминогликозидов (гентамицин и др.) при лечении ВП следует признать ошибочной, так как они неактивны в отношении пневмококка и атипичных возбудителей [9].
Следует констатировать, что частота ошибок в диагностике ВП достигает в настоящее время 20% – то есть в каждом 5–м случае ведения пациента с пневмонией врачом допускается 1 ошибка или более, и правильный диагноз в первые 3 дня болезни ставится лишь трети больных (табл. 2). Одной из серьезных ошибок в тактике ведения пациентов с респираторными инфекциями и, в первую очередь, ВП является необоснованная или несвоевременная госпитализация. Кроме того, наиболее значимые ошибки – нерациональный выбор стартового препарата, его дозы и пути введения, в том числе необоснованное применение парентеральных антибиотиков, а также длительность курса антибиотикотерапии, несвоевременная оценка эффективности лечения, неадекватный выбор альтернативной терапии при неэффективности стартового антибиотика и полипрагмазия. Основной критерий отмены антибиотика – регресс клинических симптомов (в первую очередь прекращение лихорадки), в то время как сохранение отдельных лабораторных или рентгенологических изменений не является основанием для продолжения антимикробной терапии.
Как уже указывалось, важным аспектом в лечении респираторных инфекций является полипрагмазия (табл. 2). В первую очередь это касается необоснованного применения с профилактической целью антигистаминных препаратов и нистатина, существенно увеличивающих частоту побочных реакций и стоимость лечения.
Начиная с 1990–х гг. азитромицин занимает одно из лидирующих мест среди антибиотиков по использованию при различных инфекционных заболеваниях, в том числе и инфекционно–воспалительных заболеваниях дыхательных путей. Примерные схемы лечения этой группы заболеваний приведены в инструкции по применению азитромицина (Azithromycin Label) Американского управления по контролю качества продуктов и лекарств (FDA) [10] (табл. 3).
В отношении ВП в инструкции отдельно обговариваются те случаи, когда азитромицин не должен применяться:
• возможная неэффективность пероральных форм препарата в случае тяжелого течения ВП;
• сопутствующий муковисцидоз;
• пневмонии, вызванные госпитальной микрофлорой;
• пациенты с бактериемией;
• пожилые пациенты и пациенты с ментальными расстройствами;
• пациенты с иммунодефицитами и функциональной аспленией.
Очевидным достоинством азитромицина (Азитрал) является незначительное число побочных эффектов, что выгодно отличает его от представителей других групп антибиотиков. Среди возможных побочных эффектов от приема антибиотика стоит упомянуть о явлениях со стороны ЖКТ, таких как метеоризм, тошнота и диарея. Также отмечены случаи головокружения, сонливости, повышенной утомляемости и фотосенсибилизации. Иногда могут меняться показатели крови, включая повышение уровня АсАТ, АлАТ, билирубина и креатинина. По окончании приема все побочные эффекты исчезают.
В отношении противопоказаний к применению азитромицина следует отметить, что препарат не используют для терапии пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью, индивидуальной чувствительностью, а в педиатрии – для детей до 6–месячного возраста. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функций почек (из–за роста системной экспозиции к действующему веществу – азитромицину), а также кормящим матерям (проникает в грудное молоко) и беременным женщинам, хотя негативное влияние на плод все еще не доказано. В настоящее время планируется проведение крупного мультицентрового исследования эффективности азитромицина в 6 крупных центрах Австралии и Новой Зеландии, в которое войдут 170 детей с бронхоэктатической болезнью (BEST–2) [11].
Результаты крупномасштабного исследования, спонсированного Национальным институтом сердца, легких и крови и проведенного на территории нескольких медицинских учреждений штата Теннесси (США) с 1992 по 2006 г., выявили связь увеличения риска развития сердечно–сосудистых заболеваний с приемом азитромицина. Анализ полученных результатов показал, что на фоне приема курса антибиотика риск развития острого инфаркта миокарда и ОНМК, а также вероятность наступления смерти от сердечно–сосудистой патологии в целом увеличивается в 2,5 раза. После элиминации антибиотика из организма происходит восстановление рисков до уровня амоксициллина [12].
Следует упомянуть, что пристальное внимание к этому антибиотику в отношении возможных побочных действий приковано с тех пор, как в 2011 г. появилось сообщение о гибели младенца от внезапной остановки сердца. Управление по контролю качества продуктов и лекарств США выявило у него редкий, но страшный побочный эффект, связанный с изменением проводимости сердечной мышцы. Подобные сообщения привели к тому, что в досье на препарат были внесены изменения и отдельно указаны риски возникновения синдрома внезапной сердечной смерти [13]:
• удлиненный интервал QT;
• снижение содержания калия и магния;
• брадикардия;
• сопутствующие нарушения ритма, в том числе torsades de pointes.
Однако, к счастью, частота этих тяжелых побочных эффектов не столь существенна, чтобы ограничить широкое использование препарата. Например, только в США врачи ежегодно выписывают на этот антибиотик 40 млн рецептов.
Таким образом, использование азитромицина (Азитрал) является обоснованным и рациональным в лечении воспалительных заболеваний органов дыхания – это и препарат выбора, и прекрасная альтернатива при наличии аллергической реакции на пенициллины и цефалоспорины. Действие препарата обусловлено не только его антибактериальным эффектом, но и выраженной иммуномодулирующей активностью. В настоящее время продолжается широкое изучение свойств данного препарата при целом ряде заболеваний органов дыхания.

Таблица 1. Заболевания органов дыхания, при которых макролиды оказывают противовоспалительный эффект
Таблица 2. Наиболее частые врачебные ошибки при лечении инфекционно– воспалительных заболеваний дыхательных путей
Таблица 3. Схемы лечения азитромицином инфекционно–воспалительных заболеваний дыхательных путей

Литература
1. http://www.rg.ru/2013/01/25/terapevt.html.
2. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. с соавт. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010. № 12 (3). С. 186–225.
3. http://www.pulmonology.ru/congress/22_national/iform22.php.
4. Красильникова А.В. Сравнительная эффективность генериков азитромицина при внебольничной пневмонии у взрослых (клинические и фармакоэкономические аспекты): Автореф. .... канд. мед. наук. Волгоград, 2004.
5. Uzun S., Djamin R.S., Kluytmans Jan A.J.W. et al. Influence of macrolide maintenance therapy and bacterial colonisation on exacerbation frequency and progression of COPD (COLUMBUS): Study protocol for a randomised controlled trial // Trials. 2012 Jun 9. Vol. 13. Р. 82. doi: 10.1186/1745–6215–13–82.
6. Steel H.C., Theron A.J., Cockeran R., Anderson R., Feldman C. Pathogen– and Host–Directed Anti–Inflammatory Activities of Macrolide Antibiotics // Mediators Inflamm. 2012. Published online. 2012 June 21. doi: 10.1155/2012/584262
7. Бердникова Н.Г. Актуальные вопросы применения азитромицина (Азитрал) в терапии внебольничных пневмоний у взрослых // РМЖ. 2006. Т. 14. № 22. С. 1–4.
8. Бердникова Н.Г., Цыганко Д.В.,. Кудинова С.Н,. Мальцева Н.А., Дымова А.В. Почему макролиды сохраняют свои позиции при инфекции нижних дыхательных путей? // РМЖ. 2012. Т. 17. С. 1–6.
9. Утешев Д.Б., Челенкова И.Н., Арутюнова А.Б. Фармакоэпидемиологические особенности антибактериальной терапии «атипичных» внебольничных пневмоний // РМЖ. 2011. № 21. C. 1–5.
10. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/050710s039,050711s036,050784 s023lbl.pdf.
11. http://www.anzctr.org.au/trial_view.aspx?id=347879.
12. Wayne A.R. Azithromycin and the Risk of Cardiovascular Death // N Engl J Med. 2012. Vol. 366. P. 1881–1890.
13. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/DrugSafetyPodcasts/ucm343678.htm.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak