Возможности профилактики и лечения лимфаденотонзиллярной патологии

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №25 от 12.11.2014 стр. 1842
Рубрика: Болезни дыхательных путей

Для цитирования: Карпова Е.П., Тулупов Д.А., Вагина Е.Е. Возможности профилактики и лечения лимфаденотонзиллярной патологии // РМЖ. 2014. №25. С. 1842

Воспалительная патология верхних дыхательных путей (ВДП) занимает лидирующее положение в структуре заболеваемости и составляет около 87% от всех обращений к врачу-оториноларингологу. Заболеваемость хроническим тонзиллитом (ХТ) у детей, по разным оценкам, составляет от 22,1 до 40,1% [3, 5, 6]. Это объясняется анатомическим расположением небных миндалин, их постоянной травматизацией и инфицированием, повышенной аллергизацией, а также возрастной незавершенностью иммунологических функций детского организма. Актуальность проблемы определяется не только стабильно сохраняющейся тенденцией роста частоты заболевания, но и значительным риском развития сопряженных системных заболеваний, таких как острая ревматическая лихорадка, бактериальный эндокардит, гломерулонефрит, токсический шок и т. д. [3, 6].

В современной клинической практике известно до 80 метатонзиллярных заболеваний внутренних органов, «тонзиллогенные» болезни кожи и нервной системы. В связи с этим на сегодняшний день актуальными остаются вопросы лечения и профилактики ХТ и его осложнений [10].

Возбудителями острого воспаления лимфоидных структур глотки и слизистой оболочки (СО) ВДП признаны бактериальная флора (30%) и вирусная инфекция (70%). Наиболее опасным возбудителем бактериальной инфекции является β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА, Streptococcus pyogenes). Значительно реже в качестве основных возбудителей острой патологии ротоглотки выделяются другие группы β-гемолитических стрептококков, прежде всего группы C и G. Доля остальных бактериальных патогенов, в т. ч. атипичных, в этиологической структуре не превышает 1% и не учитывается при эмпирическом выборе антибактериального препарата [12, 18].
Как и при остром тонзиллите, БГСА играет важную роль в этиологии ХТ. Согласно данным последних исследований, Streptococcus pyogenes выделяется из ткани удаленных небных миндалин у 20–30% пациентов с ХТ [18]. Однако ведущим бактериальным патогеном при ХТ на сегодняшний день принято считать золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus), выделяемый, по разным данным, из ткани небных миндалин у пациентов с ХТ в 30–80% случаев [19, 21, 23]. Подавляющее большинство случаев паратонзиллярных абсцессов, развивающихся как осложнение ХТ, обусловлены именно этим патогеном [9]. Но, несмотря на выраженные суперантигенные свойства данного возбудителя, нет никаких данных о роли золотистого стафилококка в развитии острой ревматоидной лихорадки у пациентов с ХТ. В 10–15% случаев из ткани небных миндалин при ХТ выделяется гемофильная палочка (Haemophilus influenzaе), однако значение данного патогена в этиологии ХТ на сегодняшний день неизвестно [19, 21]. По данным ряда авторов, некоторые атипичные возбудители, в частности Mycoplasma pneumoniae, играют определенную роль в этиологии ХТ у детей [9, 19, 21, 23].

Кроме того, существуют данные об участии вирусной инфекции не только в остром процессе, но и в его хронизации и рецидивах. Научными исследованиями показана этиологическая роль герпесвирусной инфекции в возникновении ХТ и его осложнений. Исследования относительно присутствия вирусов в ткани небных миндалин показали, что в 46,3% случаев обнаруживаются герпесвирусы, преимущественно вирус Эпштейна–Барр. В единичных случаях выявляется цитомегаловирус [1].

Дискуссия о выборе метода лечения воспаления небных миндалин на протяжении XX в. представлена 2–мя диаметрально противоположными взглядами. Представители одного направления считали, что любое увеличение небных миндалин требует их удаления. Это мнение сформировалось на основе гипотезы Р. Штерна (1882) о «физиологических ранах» в эпителиальном покрове крипт небных миндалин, через которые инфекция проникает в организм, вызывая локальные изменения непосредственно в небных миндалинах и осложнения во многих органах и системах. Сторонники этой инфекционной теории считали, что формирование большинства хронических инфекций в различных органах организма (миокард, почки, суставы, эндокринная система и др.) связаны с патологически измененными небными миндалинами [7, 14]. В результате таких представлений о небных миндалинах их старались удалять с самого раннего возраста и даже профилактически для предупреждения опасных инфекционных осложнений. Однако дальнейшие наблюдения показали, что в случаях, когда небные миндалины удаляются, резко нарушается иммунная защита на региональном уровне: в 3 раза увеличивается частота хронических заболеваний носа, в 8 раз – патологии околоносовых пазух, в 12 раз – фарингита, в 10 раз возрастает заболеваемость острыми респираторными инфекциями [7]. В результате избыточный хирургический радикализм был признан нецелесообразным.

Представители другого направления, основываясь на многочисленных исследованиях роли небных миндалин в реакциях общего и местного иммунитета, сформировали устойчивое мнение о необходимости сохранения уникальных структур глотки, т. к. их утрата может быть невосполнимой потерей для организма [19]. В результате количество тонзиллэктомий резко сократилось. Хирургическая активность при ХТ снизилась в 2 раза. Однако при этом число экстренных операций по поводу паратонзиллярного абсцесса соответственно возросло в 2 раза [7, 21]. Таким образом, абсолютизация как хирургического, так и консервативного лечения ХТ не может считаться рациональной. Оба взгляда на небные миндалины – и как на источник различных осложнений, и как на защитный орган иммунной системы – должны учитываться при определении тактики лечения. Актуальным остается вопрос проведения профилактических мероприятий, в т. ч. медикаментозной профилактики ХТ у детей.

СО ВДП является физиологическим барьером для различных патогенных агентов. Агрессивные свойства возбудителя могут реализоваться только при условии нарушения этих барьеров. Барьерная функция СО ВДП определяется рядом иммунологических механизмов. Выделяют 2 барьера, которые тесно взаимосвязаны: врожденный (неспецифический) – эпителиальные клетки, секрет, фагоциты и адаптивный (иммунный) – лимфоциты, антитела и т. д. [8].
На местном уровне защитные функции СО заключаются в предупреждении присоединения микроорганизмов к эпителиальному слою, выведении чужеродного материала из организма, разрушении патогена с последующей его элиминацией. В надэпителиальном слое защита представлена совокупностью мукоцилиарного клиренса, антител (секреторные иммуноглобулины (Ig) класса А), фагоцитов (нейтрофилы) и различных ферментов. Проникновение патогена в подэпителиальный слой включает механизмы, направленные на отграничение участка с чужеродным материалом с последующим разрушением и выведением патогена из СО. Совокупность этих функций составляет понятие «местный иммунитет». Местный иммунитет представлен комплексом естественных защитных приспособлений, которые настолько совершенны, что вероятность заболевания при их нормальной работе минимальна [4, 8].
В настоящее время большое количество научных работ посвящено изучению иммунопатогенеза ХТ и обоснованности различных методов иммунокоррекции. С целью иммунокоррекции используются средства из различных источников, такие как синтетические составляющие, экстракты тканей или смесь бактериальных экстрактов.

На сегодняшний день накоплен определенный опыт применения иммуностимуляторов микробного происхождения с целью профилактики обострений хронической воспалительной патологии ЛОР-органов.
Одним из важнейших компонентов защиты СО являются антитела. Они способствуют опсонизации патогенов (бактерий, вирусов), нейтрализации токсинов, активации факторов врожденного иммунитета – фагоцитоза и комплементарной системы. Основными источниками антител на СО ВДП и полости рта являются небные миндалины и мукозо-ассоциированная лимфоидная ткань (МАЛТ). Согласно исследованиям, иммунологический ответ обеспечивается лимфоидными органами (небные миндалины, МАЛТ) и реализуется через активацию процессов антителообразования и клеток фагоцитарного звена [4, 7, 10].

Бактериальные лизаты, иногда еще называемые оральными вакцинами, появились в 1970-х гг. За годы были накоплены результаты различных клинических исследований, и благодаря лучшему пониманию механизма действия бактериальных лизатов интерес к ним в последнее время снова возрос. Бактериальные лизаты представляют собой смесь антигенов, полученных из различных инактивированных патогенных бактерий, – обычно наиболее распространенных возбудителей инфекционных заболеваний. После массового выращивания бактериальных штаммов антигены получают либо с помощью механического лизиса, либо химического лизиса, с последующей лиофилизацией (высушиванием), а затем смешивают в заданных пропорциях. Эффективный лизис бактериальных клеток является ключевым этапом. Оптимальная форма презентации антигена приводит к его верному определению иммунной системой, и это достижимо при соблюдении его чистоты и специфичности. По этой причине очень важно подчеркнуть, что необходимо сохранить бактериальные стенки структурно интактными. Такого результата удается достигнуть при механическом лизисе, который, по сравнению с химическим лизисом, позволяет добиться более высокой доступности антигенов для иммунной системы и более эффективного образования специфических антител, т. к. часть антигенов сохраняется в нативной форме [4].

При химическом лизисе бактериальных культур конечным продуктом являются денатурированные бактериальные антигены со сниженной способностью быть распознанными иммунной системой. Бактериальные поверхностные антигены, которые в результате механического лизиса остаются структурно интактными, гораздо быстрее накапливаются и распознаются дендритными клетками, представленными на СО полости рта (местный иммунный ответ) [4, 8].
В исследованиях in vitro лизаты бактерий, полученные механическим путем, приводили к активации дендритных клеток, при этом возрастали экспрессия на мембране ко-стимулирующих молекул (CD83, CD80, CD86) и индукция цитокинов – интерлейкина (ИЛ) -2, интерферона-γ, ИЛ-10, необходимых для активации Т- и B-лимфоцитов [16]. Исследования in vivo доказали увеличение количества ряда Ig (IgM, IgG, IgA) и повышение уровня секреции IgA в слюне в ответ на прием препарата бактериального лизата, полученного путем механического лизиса, пациентами, восприимчивыми к респираторным инфекциям [13, 17].

Хорошую доказательную базу (15 рандомизированных исследований с участием 2557 пациентов) имеет препарат Исмиген, представляющий собой поливалентный антигенный комплекс, включающий лизаты бактерий – наиболее часто встречающихся возбудителей респираторных инфекций (Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae (тип TY1/EQ11, TY2/EQ22, TY3/EQ14, TY5/EQ15, TY8/EQ23, TY47/EQ24), Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Haemophilus influenzae B, Neisseria catarrhalis). Лизаты, входящие в состав Исмигена, получены путем механического лизиса.

Механизм действия препарата Исмиген представлен последовательностью следующих иммунных реакций (рис. 1): захват антигенов, содержащихся в Исмигене, дендритными клетками на уровне СО полости рта; созревание, активация и миграция дендритных клеток к шейному лимфатическому узлу; представление антигенов дендритными клетками Т-лимфоцитам и секреция противовоспалительных цитокинов дендритными клетками; активированные дендритные клетки обеспечивают образование NK-клеток; увеличение числа Т-хелперных клеток, что делает возможной трансформацию В-клеток в плазматические клетки; увеличение числа В-клеток памяти; выработка специфических Ig (IgA, IgG, IgM) плазмацитами; поступление в кровь иммунокомпетентных клеток (Т-хелперов, плазмацитов, NK-клеток) и Ig; секреция поликлонального секреторного IgA на уровне СО верхних и нижних дыхательных путей; фагоцитоз бактерий гранулоцитами благодаря опсонизирующим Ig и уничтожение зараженных клеток NK-клетками. Таким образом, показано, что препарат укрепляет местный иммунитет, участвует в системном иммунном ответе.

Таблетки Исмиген принимаются сублингвально, поэтому молекулы антигена могут легко распространяться через СО ВДП и стимулировать местную иммунную реакцию, макромолекулы при этом не подвергаются разрушению желудочным соком, что произошло бы при проглатывании таблетки.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании оценивалась клиническая эффективность таблеток Исмиген в подгруппе из 180 школьников в возрасте 5–10 лет с рецидивирующими респираторными заболеваниями. Среди респираторных инфекционных заболеваний были следующие инфекции ВДП: отиты, ларингиты, синуситы и фаринготонзиллиты. Клиническая оценка проводилась в период послелечебного наблюдения. Обе группы проходили лечение в соответствии со стандартной схемой лечения.

Полученные результаты показывают, что лечение с применением таблеток Исмиген существенно уменьшило общее число инфекционных заболеваний среди детей (-54% по сравнению с плацебо): 374 случая заболевания в плацебо-группе и 169 случаев среди пациентов, принимавших Исмиген (р<0,01).
В данном исследовании оценивалось также количество пропущенных дней в школе по причине болезни. В плацебо-группе общее число пропущенных дней составило 1452, в то время как в группе принимавших Исмиген – 728 дней. Таким образом, Исмиген помог значительно уменьшить (-49%) количество школьных дней, пропущенных детьми с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей (р<0,01) [11].
В другом исследовании оценивалась польза от применения Исмигена в лечении 89 детей (от 10 мес. до 10 лет) с целью предотвращения рецидивирующих инфекционных заболеваний дыхательной системы. Сравнение проводилось между группой, принимавшей Исмиген, плацебо-группой, а также группой, не принимавшей каких-либо препаратов за предыдущий зимний период. Пациенты всех групп проходили лечение в соответствии со стандартной схемой терапии.

Результаты показали, что лечение с применением Исмигена дало возможность снизить частоту случаев заболевания по сравнению как с плацебо-группой, так и с контролем. Среднее число случаев заболевания: 7,84/пациент – контроль, 6,78/пациент – плацебо-группа, 4,78/пациент – Исмиген-группа. Прием Исмигена позволил снизить частоту возникновения заболеваний на 39 и на 30% по сравнению с контролем и плацебо соответственно (рис. 2) [20].
В рандомизированном контролируемом исследовании изучался потенциал лечения с применением Исмигена с целью предотвращения рецидивирующих инфекций ВДП. Детская популяция из 120 детей в возрасте 4–9 лет, болеющих ринофарингитом и/или отитом среднего уха, и/или рецидивирующим фаринготонзиллитом, была поделена на 3 группы. 1-я группа проходила лечение с применением Исмигена, 2-я группа получала химический лизат бактерий аналогичного состава, а 3-я группа не получала никаких лекарственных препаратов (группа контроля). Группы, принимавшие Исмиген и химические лизаты, проходили лечение в соответствии со стандартной схемой терапии.
Полученные результаты показали, что помимо снижения частоты случаев заболевания при приеме Исмигена средняя продолжительность заболевания также сократилась как во время курса лечения, так и в период последующего наблюдения и составила 6 дней в группе контроля, 5 дней в группе, принимавшей химический лизат, и 3 дня в группе принимавших Исмиген.

Кроме того, было показано, что на протяжении всего исследования применение Исмигена позволило сократить использование комбинированной терапии (антибиотиков, жаропонижающих и противовоспалительных препаратов) по сравнению с контрольной группой и группой, принимавшей химический лизат, причем довольно существенно. По сравнению с контрольной группой Исмиген привел к уменьшению применения указанных препаратов на 67%, что в 2 раза превосходило результат, полученный в группе, принимавшей химический лизат (рис. 3, 4) [15].

Основные наблюдаемые результаты применения препарата Исмиген: уменьшение количества эпизодов рецидивирования острых и обострений хронических заболеваний, сокращение продолжительности и снижение тяжести заболеваний, уменьшение числа дней, пропущенных в школе по причине болезни, и необходимости в применении комбинированной терапии, прежде всего антибиотиков, что представляет особо значимый результат в условиях растущей устойчивости к ним.

Полученные клинические результаты также показали, что таблетки Исмиген безопасны и хорошо переносимы в детском возрасте.
Систематизированный обзор сравнительных исследований позволяет сделать вывод о целесообразности применения бактериальных лизатов с интактными поверхностными антигенами, предназначенных для введения посредством адсорбции через СО ротовой полости, для вторичной профилактики рецидивирования острых и обострений хронических воспалительных заболеваний ВДП в детском возрасте.





Литература
1. Азнабаева Л.Ф., Арефьева Н.А., Хафизова Ф.А., Салахова А.Х. Иммунное реагирование небных миндалин при их инфицированности герпесвирусами // Рос. оторинолар. 2008. № 3.
С. 3—8.
2. Арефьева Н.А., Азнабаева Л.Ф. Адаптационные реакции небных миндалин в норме и при патологии // Вестн. оторинолар. 2010. № 5. С. 233—234.
3. Белов Б.С., Насонова В.А., Гришаева Т.П. Ревматологические аспекты острого стрептококкового тонзиллита и современные подходы к его антибактериальной терапии // Клиническая антимикробная химиотерапия. 2000. № 2. С. 4–10.
4. Быкова В.П. Миндалины лимфаденоидного глоточного кольца в системе мукозального иммунитета верхних дыхательных путей. Проблема реабилитации в оториноларингологии: тез. Всерос. конф. с межд. участием. Самара, 2003. С. 347—348.
5. Гаращенко Т.И., Богомильский М.Р. Макролиды в терапии острого тонзиллита и его осложнений у детей. Методические рекомендации. М.: РГМУ, 1999. С. 28.
6. Гаращенко Т.И., Богомильский М.Р., Шишмарева Е.В. Новые подходы к лечению обострений хронического тонзиллита у детей // Детские инфекции. 2004. № 1.
7. Крюков А.И., Ивойлов А.Ю., Захарова А.Ф., Матвеева Е.В. Анализ отдаленных результатов снижения хирургической активности у детей с хроническим тонзиллитом // Вестн. оторинолар. 2009. № 5. С. 7—8.
8. Крюков А.И. Клиника, диагностика и лечение тонзиллярной патологии (пособие для врачей). М., 2011. 32 с.
9. Крюков А.И., Товмасян А.С., Жуховицкий В.Г. Биопленки в этиологии и патогенезе хронического тонзиллита // Вестн. оторинолар. 2008. № 3. С.71–74.
10. Цветков Э.А. Аденотонзиллиты и их осложнения у детей. СПб: изд-во ЭЛБ 2003. С. 131.
11. Aksic O.T. et al. Evaluation of the clinical efficacy of a new polyvalent bacterial lysate obtained by mechanical lysis (PMBLTM) in a population of 180 school-aged children with recurrent respiratory infections. European journal of aerobiology environmental medicine and air-borne infections, 2005.
12. Bisno A.L. Acute pharyngitis // N Engl J Med. 2001. Vol. 344 (3). Р. 205–211.
13. Braido F., Schenone G., Pallestrini E. et al. The relationship between mucosal immunoresponse and clinical outcome in patients with recurrent upper respiratory tract infections treated with a mechanical bacterial lysate // J Biol Regul Homeost Agents. 2011. Vol. 25. N 3. P. 477–485.
14. Esposito S., Marchisio P., Capaccio P., Bellasio M., Corti F., Dusi E., Blasi F., Pignataro L., Principi N. Role of atypical bacteria in children undergoing tonsillectomy because of severely recurrent acute tonsillopharyngitis // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008. Vol. 27 (12). Р. 1233–1237.
15. La Mantia I. et al. Immunoprophylaxis of recurring bacterial infections of respiratory tracts in pediatric age: clinical experience through a new immune stimulating vaccine. GIMMOC, 2007.
16. Lanzilli G., Falchetti R., Tricarico M. et al. In vitro effects of an immunostimulating bacterial lysate on human lymphocyte function // Int J Immunopathol Pharmacol. 2005. Vol. 18. N 2. P. 245–254.
17. Mevio E., Perano D., Pagani L., Zanella C., Giacobone E., Cardillo A. The role of tissue colonization and bacterial resistance in recurrent tonsillitis // Acta Otolaryngol Suppl. 1996. Vol. 523. Р. 133–137.
18. Pichichero M.E. Group A streptococcal tonsillopharyngitis: cost-effective diagnosis and treatment // Ann Emerg Med. 1995. Vol. 25 (3). Р. 390–403.
19. Piédrola Maroto D., Montiel Quezel N., López Rodríguez I., Monje Vega E., Casado Morente J.C., Povedano Rodríguez V., Fernández Ruiz E., Conde Jiménez M. Present situation of antibiotic resistances in tonsillar infections // Acta Otorrinolaringol Esp. 2006. Vol. 57 (4). Р. 171–175.
20. Rosaschino F. et al. Strategies for optimizing compliance of paediatric patients for seasonal antibacterial vaccination sublingually administrered polyvalent mechanical bacterial lysates (PMBLTM) // Acta bio medica ateneo parmense.2004. 21.Torretta S., Drago L., Marchisio P., Cappadona M., Rinaldi V., Nazzari E., Pignataro L. Recurrences in chronic tonsillitis substained by tonsillar biofilm-producing bacteria in children. Relationship with the grade of tonsillar hyperplasy // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2013. Vol. 77 (2). Р. 200–204.
22. Tricarico D., Varricchio A., D'Ambrosio S. et al. Prevention of recurrent upper respiratory tract infections in a community of cloistered nuns using a new immunostimulating bacterial lysate. A randomized, double-blind clinical trial // Arzneimittelforschung. 2004. Vol. 54. N 1. P. 57–63.
23. Zautner A.E., Krause M., Stropahl G., Holtfreter S., Frickmann H., Maletzki C., Kreikemeyer B., Pau H.W., Podbielski A. Intracellular persisting Staphylococcus aureus is the major pathogen in recurrent tonsillitis // PLoS One. 2010. Vol. 5 (3). Р. 9452.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak