Алкогольная болезнь печени

Регулярные выпуски «РМЖ» №17 от 17.08.2011 стр. 1067
Рубрика: Болезни органов пищеварения

Для цитирования: Байкова И.Е., Никитин И.Г., Гогова Л.М. Алкогольная болезнь печени // РМЖ. 2011. №17. С. 1067

Алкогольная болезнь не имеет географических границ. Во всем мире люди продолжают употреблять алкоголь, нанося непоправимый вред своему здоровью. Хотя за последнее время потребление алкоголя значительно сократилось, по крайней мере, в развитых странах, тем не менее статистика не внушает оптимизма. Так, в США диагностическим критериям алкоголизма отвечают 13,8 млн. человек. Среди них более чем у 2 млн. отмечается поражение печени и около 14 тыс. ежегодно умирают от цирроза печени [1].

Считается, что употребление более 80 г этанола в сутки (1 л вина, около 3,6 л пива и приблизительно 250 г крепких спиртных напитков) может привести к клинически явному заболеванию печени у мужчин. У женщин эта доза в 2–4 раза меньше. Однако риск развития алкогольной болезни печени сопряжен с гораздо меньшей дозой, а именно с употреблением 30 г этанола в сутки [1].
Метаболизм этанола в печени. В окислении этанола в печени принимают участие три ферментные системы: алкогольдегидрогеназы, цитохром P4502E1 и каталазы. Каталазная система играет минимальную роль в метаболизме этанола. Алкогольдегидрогеназы – это цитоплазматические ферменты, существующие в виде изоформ в печени человека. Они ответственны за метаболизм алкоголя, когда его концентрация в крови и тканях относительна низка. При употреблении больших количеств алкоголя и при хроническом приеме этанол активирует систему цитохрома (CYP2E1). И алкогольдегидрогеназа, и СYP2E1 превращают этанол в ацетальдегид. Затем ацетальдегид превращается альдегиддегидрогеназой в ацетат. Редко ацетальдегид метаболизируется в ацетат другими ферментами: альдегидоксидазой и ксантиноксидазой. Ацетальдегид – высокореактивный и потенциально токсичный метаболит этанола. К счастью, печень способствует быстрой и эффективной элиминации этого соединения. Если способность печени удалять ацетальдегид нарушается, то он накапливается в печени и крови. Именно ацетальдегид вызывает покраснение лица, тахикардию, а иногда и сосудистый коллапс (рис. 1) [2,3].
Метаболизм этанола в желудке. Хотя печень – основное место метаболизма этанола, но он также окисляется и в желудочно–кишечном тракте. Изоформы алкогольдегидрогеназы были обнаружены в желудке и кишечнике. Желудочная алкогольдегидрогеназа осуществляет первый этап метаболизма этанола, в результате которого количество этанола, поступающего в портальный кровоток, уменьшается. Активность желудочной алкогольдегидрогеназы меньше у женщин и может подавляться рядом лекарственных препаратов (например, ацетилсалициловой кислотой или блокаторами гистаминовых рецепторов II типа) [2,3].
Патогенез алкогольной болезни печени. Опо­средо­ванное алкогольдегидрогеназой окисление этанола связано с восстановлением окисленного никотин­амидаденин динуклеотида (НАД+) до восстановленного никотинамидаденин динуклеотида (НАДН) (рис. 1). Из­бы­точ­ное количество НАДН приводит к сдвигу окислительно–восстановительного потенциала гепатоцита и изменению других НАД+–зависимых процессов, включая метаболизм липидов и углеводов. Последствия этих процессов – стимуляция синтеза жирных кислот, подавление β–окисления в митохондриях, нарушение процессов глюконеогенеза за счет уменьшения его субстратов, в частности, оксалоацетата, пирувата и дигидроксиацетатфосфата. Все это способствует накоплению жирных кислот в цитоплазме гепатоцита, где они эстерифицируются и откладываются в виде триглицеридов, приводя, в конечном итоге, к развитию стеатоза в печени. При недостатке углеводов в рационе питания нарушение процессов глюконеогенеза обусловливает возникновение симптомов гипогликемии [3,4].
Сдвиг окислительно–восстановительного потенциала в сторону восстановления и последующие реакции, описанные выше, характерны для острых последствий окисления этанола. Они обратимы в случае абстиненции. При хроническом употреблении алкоголя происходит повреждение митохондрий гепатоцита и нарушение повторного окисления НАДН в НАД+.
Окисление этанола ведет к образованию нескольких свободных радикалов в печени. К ним относятся гидроксиэтиловый радикал, супероксид анион (О2–) и гидроксильный радикал (ОН–). Эти три радикала вызывают различные повреждения внутриклеточных компонентов. Классически образование радикалов связывают с окислением этанола системой цитохрома CYP2E1. Однако это не совсем так. Было проведено одно весьма интересное исследование, где мышам, у которых отсутствовал CYP2E1, вводили этанол. Однако в печени этих мышей продолжали образовываться свободные радикалы, несмотря на полное отсутствие CYP2E1 [5]. Таким образом, данное исследование позволило предположить, что в образовании свободных радикалов в печени под воздействием этанола вовлечен не один механизм и более чем один тип клеток. К таким механизмам можно отнести мобилизацию железа из ферритина под действием избытка НАДН и участие различных типов клеток (лейкоцитов, нейтрофилов, а также Купфферовских клеток) [2,3].
Свободные радикалы взаимодействуют с ненасыщенными липидами и запускают перекисное окисление липидов. Хроническое употребление этанола ведет к перекисному окислению липидов в печени, которое, в свою очередь, вызывает повреждение тканей и развитие фиброза. Свободные радикалы также повреждают и клеточную ДНК. Митохондриальная ДНК более чувствительна к окислительному повреждению, чем ядерная ДНК, так как в меньшей степени защищена гистоновыми и негистоновыми белками, а также из–за меньшей способности к репарации. Оксиданты могут вызывать мутации в митохондриальной ДНК, что приводит к дисфункциям митохондрий. Эффекты свободных радикалов на печень усиливаются из–за того, что этанол приводит также и к нарушению антиоксидантной защиты. Хрони­ческое употребление этанола приводит к уменьшению витаминов А и Е, а также глутатиона. При дефиците витамина Е усиливается перекисное окисление липидов. Нехватка витамина А способствует повреждению лизосом, а снижение содержания глутатиона ведет к нарушению функции митохондрий и делает клетку более чувствительной к апоптозу [3,4].
Гипоксия. Хроническое употребление алкоголя вызывает гиперметаболическое состояние печени с повышенным потреблением кислорода клетками печени. Это состояние увеличивает порто–центральный кислородный градиент, оставляя перицентральные гепатоциты в состоянии относительной гипоксии. Все это приводит к истощению АТФ и повреждению печени [3].
Действие ацетальдегида. Хотя ацетальдегид в норме быстро метаболизируется в печени до ацетата, у алкоголиков он значительно замедлен, что приводит к накоплению ацетальдегида. При достижении определенной, достаточно высокой концентрации он становится субстратом ксантин оксидазы и альдегид оксидазы, в результате чего образуются свободные радикалы (рис. 1). Кроме того, ацетальдегид нарушает бета–окис­ле­ние жирных кислот в митохондриях и взаимодействует со специфическими аминокислотными остатками на клеточных белках с образованием ацетальдегид–белковых побочных продуктов. Эти продукты способствуют развитию алкогольной болезни печени за счет образования неоантигенов, которые вызывают иммунный ответ и усиливают синтез коллагена в печени. Ацет­альде­гид может вступать в реакции с такими белками, как тубулин, в результате вызывая нарушение объе­динения микротрубочек, что, в свою очередь, повреждает транспортные процессы в гепатоците и нарушает синтез белка. Итог этих изменений – баллонная дилатация гепатоцитов – характерный признак алкогольной болезни печени [2].
Иммунные и воспалительные механизмы повреждения печени. Купфферовские клетки, которые, по сути, являются макрофагами печени, вырабатывают оксиданты и цитокины, в норме выполняющие защитные функции. Хроническое употребление алкоголя вызывает патологическую активацию Купфферовских клеток. При этом цитокины и оксиданты, высвобождающиеся из этих клеток, вызывают повреждение печени. Центральную роль Купфферовских клеток в патогенезе алкогольной болезни печени доказали исследования, проведенные на лабораторных животных. При алкоголизации крыс, лишенных функционально способных Купф­феровских клеток, повреждения печени у них не возникало. Среди множества веществ, вырабатываемых активированными Купфферовскими клетками – фактор некроза опухоли – α (ФНО–α), трансформирующий фактор роста – β (ТФР–β) и супероксид, по всей видимости, играют главную роль в алкогольном поражении печени. При хроническом употреблении этанола ФНО усиливает апоптоз гепатоцитов. ФНО также вызывает экспрессию в печени многих цитокинов и молекул клеточной адгезии, которые привлекают лейкоциты в печень. Среди этих цитокинов и молекул – ИЛ–1, ИЛ–6, ИЛ–8, моноцитарный хемоаттрактантный протеин–1, макрофагальный воспалительный белок–1α, 1β и онкоген роста альфа. Эти провоспалительные цитокины приводят к синдрому алкогольного гепатита. Уровни ФНО и ИЛ–8 в крови коррелируют с тяжестью заболевания. Выраба­ты­ваемый клетками Купффера супероксид обладает свойствами сравнимыми с ФНО. Супероксид активирует ядерный транскрипционный фактор NF–κβ, который напрямую регулирует транскрипцию генов, кодирующих цитокины и молекулы клеточной адгезии [4].
Если гепатоцеллюлярные белки образуют побочные продукты с альдегидом или гидроксиэтиловым радикалом, то подобные соединения могут вызвать иммунный ответ. Антитела, направленные против таких измененных белков, определяются в крови пациентов с алкогольной болезнью печени. Однако роль этих аутоантител в патогенезе заболевания пока не ясна [6].
Механизмы фиброза. Фиброз печени – тяжелое потенциально необратимое последствие хронического употребления этанола. Фиброз развивается у 10–15% алкоголиков, но почти у 50% с клинически явной алкогольной болезнью печени. Центральным патофизиологическим механизмом алкогольной болезни печени является активация звездчатых клеток. Звездчатые клетки расположены в пространствах Диссе между гепатоцитом и эндотелием синусоида. В норме звездчатые клетки находятся в состоянии покоя и являются местом хранения витамина А в организме. При повреждении печени, вызванном как употреблением алкоголя, так и другими токсическими или вирусными агентами, звездчатые клетки начинают пролиферировать и превращаются в миофибробластподобные клетки. Активированные звездчатые клетки начинают вырабатывать коллаген. В результате развивается перисинусоидальный фиброз, характерный для алкогольной болезни печени [2,3].
Точные стимулы активации звездчатых клеток не известны. При алкогольной болезни такими «стимулами» могут являться ацетальдегид и альдегид–белковые производные, а также оксиданты и продукты перекисного окисления липидов, которые активируют звездчатые клетки и стимулируют синтез коллагена. Важную роль в формировании фиброза печени играет ТФР–бета, который, как было показано, способен индуцировать синтез коллагена звездчатыми клетками в культуре клеток [7].
Факторы риска
алкогольной болезни печени
Наследственность. Так как заболевание печени развивается лишь у небольшой части алкоголиков, то очевидно, что не только сам этанол, но и другие факторы играют роль в патогенезе болезни, в частности, наследственность. В настоящее время среди генетических факторов предрасположенности к алкогольному поражению печени основную роль отводят полиморфизму белков, участвующих в метаболизме алкоголя и регулирующих иммунный ответ организма. Полимор­физм генов, кодирующих алкогольдегидрогеназу 2 типа, альдегиддегидрогеназу 2 типа и цитохром 2Е1, может определять риск развития алкогольной болезни печени. Другим возможным механизмом, объясняющим генетическую предрасположенность к алкогольному поражению печени, являются данные о роли полиморфизма белков, регулирующих иммунный ответ организма, прежде всего рецепторов эндотоксинов на поверхности клеток Купффера, цитокинов и их рецепторов. Показано, что полиморфизм генов, кодирующих белки СD14, ИЛ–10, ФНО и CTLA–4, определяет повышенную чувствительность организма к алкоголю [8].
Пол. Женщины в большей степени подвержены алкогольному поражению печени, чем мужчины. Также у женщин заболевание склонно к прогрессированию даже при абстиненции. Половые различия в настоящее время необъяснимы. Предполагают, что возможно это связано с более низким уровнем желудочной алкогольдегидрогеназы у женщин. Кроме того, существует теория ускоренного повреждения печени у женщин, основанная на половых различиях метаболизма жирных кислот. Если жирные кислоты накапливаются в клетках печени в результате нарушенного бета–окисления, не превращаясь в триглицериды, они могут вызывать повреждение печени. Происходит это из–за альтернативных путей метаболизма, в частности, такого как цитохром Р450А1–опосредованного омега гидроксилирования. Этот компенсаторный путь активно работает у мужских особей крыс, а у женских его эффективность значительно снижена. Связывающая способность жирных кислот также снижена у женских особей крыс после длительного воздействия алкоголя. Снижение связывающей способности может способствовать токсическому действию жирных кислот [3].
Трофологический статус. Как недостаточный нутритивный статус, так и избыточный являются факторами риска развития алкогольной болезни печени. В одном из многочисленных исследований, посвященных этой тематике, было показано, что у пациентов с установленным диагнозом (алкогольная болезнь печени) низкий калораж коррелирует с более высокой смертностью в течение 6 месяцев. В других исследованиях показано, что у алкоголиков с ожирением риск алкогольной болезни печени в 2–3 раза выше в сравнении с лицами с нормальной массой тела. В настоящее время ожирение рассматривается, как независимый фактор риска развития стеатоза и стеатогепатита. В случае, когда злоупотребление алкоголя накладывается на ожирение, риск поражения печени увеличивается примерно в 6 раз [9].
Помимо жиров и калорий, на развитие заболевания печени у алкоголиков влияет содержание железа в рационе питания. Хроническое потребление этанола усиливает абсорбцию железа из кишечника, и через некоторое время увеличивается запас железа в организме. Железо – катализатор продукции свободных радикалов и может способствовать повреждению печени, усиливая окислительный стресс, характерный для метаболизма этанола в печени [4].
Вирусные гепатиты. Приблизительно от 18 до 25% алкоголиков инфицированы вирусом гепатита С (HCV). У алкоголиков с болезнью печени частота HCV инфекции выше – более 40%. Сочетание алкоголя с HCV значительно ускоряет прогрессирование заболевания печени, приблизительно в 8–10 раз. Как и HCV, вирус гепатита В (HBV) ускоряет темпы развития заболевания. Эпидемиологические данные отражают более высокую смертность алкоголиков в сочетании с HBV инфекцией [10].
Диагностика
Как причину болезни печени, алкоголь следует рассматривать у лиц, употребляющих более 80 г этанола в сутки. Однако следует учитывать, что при наличии дополнительных факторов риска (например, пол и HCV) алкогольная болезнь печени может быть диагностирована и при гораздо меньшем количестве употребляемого этанола. Сложности в диагностике могут быть связаны с тем, что часть пациентов скрывает употребление алкоголя. В таком случае необходимо использование специальных опросников, беседа с родственниками и знакомыми больного для постановки диагноза.
Наиболее частый физикальный симптом у пациентов с алкогольной болезнью печени – это гепатомегалия. Кроме того, наиболее часто встречаются симптомы, перечисленные в таблице 1.
Приблизительно у 75% пациентов с алкогольной болезнью печени выявляется макроцитарная анемия. Как правило, отмечается умеренный лейкоцитоз, повышение АЛТ и АСТ, уровни которых редко превышают 300 ед/л и не коррелируют с тяжестью заболевания, более значимым может быть повышение гамма–глутамилтранспептидазы (ГГТП). Уровень билирубина в сыворотке и протромбиновое время используются в качестве предикторов тяжести алкогольного поражения печени. Мэддрей с соавт. в 1978 г. предложили на основе этих двух показателей расчетный индекс, получивший название индекса Мэддрея (ИМ):
ИМ = 4,6 х (ПВ в секундах – ПВ контроль в секундах) + билирубин (мг/дл),
если ИМ > 32, то смертность составляет около 50% в течение 1 месяца.
При диагностике следует помнить, что поражение печени под действием этанола развивается на фоне более обширного заболевания – алкогольной болезни, для которой характерно поражение многих органов и систем (алкогольный панкреатит, кардиомиопатия, поражение центральной нервной системы и т.д.). Также разработано несколько тестов для оценки маркеров употребления алкоголя. К таким тестам относятся: митохондриальная АСТ, безуглеводный трансферрин (десиалотрансферрин) и антитела против ацетальдегид–белковых продуктов [6].
Гистология. Клинико–морфологическая классификация подразделяет алкогольную болезнь печени на три основные формы: стеатоз, гепатит и цирроз. Наиболее характерные гистологические проявления алкогольной болезни печени: жировая дистрофия гепатоцитов, наличие телец Мэллори, нейтрофильная инфильтрация и перивенулярный фиброз. Стеатоз встречается у 60–95% пациентов с алкогольной болезнью. Жир, как правило, локализуется перицентрально, хотя в тяжелых случаях имеет панлобулярное распределение. Более характерным является макровезикулярный стеатоз, при котором жировые включения в гепатоцитах смещают ядро к периферии клетки. Микровезикулярный стеатоз также встречается у алкоголиков. Баллонная дегенерация гепатоцитов характеризуется явным отеком клетки с бледной цитоплазмой. Баллонная дегенерация – неспецифический маркер повреждения гепатоцитов, который часто сочетается с наличием ацидофильных (апоптотических) телец. Эти гистологические проявления встречаются у 60–90% пациентов. Также достаточно часто (70–75%) у них обнаруживаются тельца Мэллори: полукруглой формы эозинофильные структуры, представляющие собой промежуточные филаменты, подвергшиеся конденсации. Несмотря на их наличие у значительного числа больных, тельца Мэллори не пато­гномоничны для алкогогльной болезни печени. Они встречаются у больных неалкогольным стеатогепатитом, первичным билиарным циррозом, болезни Виль­сона, а также на фоне приема гризеофульвина и амиодарона. Воспалительные изменения печени наблюдаются у 50–85% пациентов с алкогольной болезнью печени. Полиморфноядерные лейкоциты (нейтрофилы) преобладают в воспалительном инфильтрате, что позволяет отличить алкоголь–индуцированное поражение от других причин, вызывающих гепатит. Также встречаются мононуклеарные клетки. Фиброз при алкогольном поражении печени выявляется у 50–75% пациентов. Он начинается с отложений соединительной ткани вокруг терминальной печеночной венулы и распространяется в печеночную паренхиму. По мере прогрессирования образуются центро–центральные и центро–портальные септы. Цирроз печени, как правило, микронодулярный [2–4].
Дифференциальный диагноз. Определенные сложности возникают при дифференциальной диагностике алкогольной болезни печени и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Оба заболевания имеют сходную клиническую картину и гистологические характеристики. Помощь может оказать оценка соотношения АСТ/АЛТ. У алкоголиков это соотношение, как правило, превышает 2, а при НАСГ среднее значение этого показателя составляет 1,0. По мере прогрессирования фиброза при НАСГ это соотношение увеличивается, однако даже на поздних стадиях редко превышает 1,5.
Осложнения. Осложнения алкогольной болезни печени типичны для любого типа хронического поражения печени. Это и асцит, и желудочно–кишечное кровотечение, и гипопротромбинемия и т.д. При развитии алкогольного цирроза может развиваться гепатоцеллюлярная карцинома. Но и сам алкоголь является независимым фактором риска развития первичного рака печени, однако в меньшей степени, чем вирусы гепатита. Потребление алкоголя на фоне HBV инфекции значительно повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Среди алкоголиков наиболее уязвимой группой в отношении развития рака печени являются мужчины старше 50 лет [2].
Лечение
Абстиненция. Основа лечения алкогольной болезни печени – прекращение приема алкоголя. Абстинен­ция улучшает показатели выживаемости даже при циррозе печени и портальной гипертензии [4].
Коррекция трофологического статуса. Важным компонентом лечения является адекватное поступление питательных веществ. Энергетическая ценность диеты должна быть не менее 2000 калорий в сутки с содержанием белка 1 г на 1 кг массы тела и достаточным количеством витаминов [9].
Глюкокортикостероиды. Вопрос о назначении кортикостероидной терапии остается неоднозначным. Результаты 13 рандомизированных контролированных исследований указывают на достоверное повышение непосредственной выживаемости таких больных. Пока­занием к назначению стероидов является индекс Мэддрея > 32, что, как правило, ассоциировано с тяжелым алкогольным гепатитом. Обычно эффективная доза это 40 мг преднизолона в сутки (или 32 мг метилпреднизолона). Продолжительность лечения в среднем составляет 28–30 дней. Желудочно–кишечные кровотечения и почечная недостаточность ограничивают возможности применения глюкокортикостероидов, однако их назначение не сопряжено с повышением показателей смертности. Относительными противопоказаниями к назначению стероидов являются активные инфекции, панкреатит, инсулинозависимый сахарный диабет [2,9].
Пентоксифиллин. Пентоксифиллин уменьшает выраженность воспаления за счет подавления синтеза ФНО–α. Кроме того, было показано, что он обладает профилактическим действием в отношении развития гепаторенального синдрома. Возможный механизм – это улучшение микроциркуляции (в частности, в почках) [3,11].
Эссенциальные фосфолипиды. Повреждения мембранных фосфолипидов впервые были обнаружены у животных, у которых воспроизводили модель алкогольной болезни печени человека. В связи с этим эссенциальные фосфолипиды нашли свое применение при алкогольной болезни печени. Примером такого препарата является Эссливер® форте, в состав которого, помимо фосфолипидов, входят витамины группы В и Е. Препарат нормализует биосинтез фосфолипидов при алкогольной болезни печени. Восстанавливает мембраны гепатоцитов путем структурной репарации и за счет конкурентного ингибирования окислительных процессов; способствует регенерации клеток печени и стабилизирует физико–химические свойства желчи. Эссли­вер® форте назначают по 2 капсулы 2–3 раза в сутки. В ряде исследований было показано, что эссенциальные фосфолипиды могут уменьшать темпы развития фиброза в печени. Так, в культуре клеток они способны подавлять активацию звездчатых клеток. Кроме этого, они уменьшают индукцию цитохрома 2Е1 и вызванный этанолом апоптоз клеток in vivo, уменьшают перекисное окисление липидов и восстанавливают глутатион в печени [3].
S–аденозил–L–метионин (адеметионин). Аде­ме­тио­нин – это природное вещество, которое образуется в организме из метионина с использованием АТФ при участии фермента S–аденозилметионинсинтетазы. Адеметионин входит в состав различных тканей организма и играет важную роль в метаболизме нуклеиновых кислот, улучшает функцию гепатоцитов за счет увеличения текучести мембран через реакцию трансметилирования и повышает продукцию антиоксидантов. Клинические исследования свидетельствуют о том, что использование этого препарата в лечении алкогольной болезни печени повышает уровень глутатиона в печени, а также положительно влияет на выживаемость этих пациентов [8].
В настоящее время в литературе обсуждается применение химерных антител к ФНО–α (инфликсимаб), этанерсепт (блокирует растворимый ФНО–α). Однако применение их ограничено рамками клинических исследований и побочными эффектами такой терапии.
Трансплантация печени. Трансплантация печени показана пациентам с циррозом печени класса С по Чайлд–Пью. Условием пересадки является абстиненция, как минимум, в течение полугода до операции [12].

Рис. 1. Метаболизм этанола в печени

Таблица 1. Частота симптомов при алкогольной болезни печени среди госпитализируемых пациентов [3]

Литература
1. Kim W.R., Brown R.S., Terrault N.A., El–Serag H. Burden of liver disease in the United States: summary of a workship. Hepatology, 2002, 36, 227–242.
2. O’Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. Alcoholic liver disease. Hepatology, 2010, 51, 307–328.
3. Feldman M., Friedman L.S., Sleisenger M.H. Gastrointestinal and liver disease. Saunders, 2002, 1375–1391.
4. Kono H., Rusyn I., Yin M. NADPH oxidase–derived free radicals are key oxidants in alcohol–induced liver disease. J Clin Invest, 2000, 106, 867.
5. Kono H., Bradford B.U., Yin M. CYP2E1 is not involved in early alcohol–induced liver injury. Am J Physiol, 1999, 277, 1259.
6. Rolla R., Vay D., Mottaran E. Detection of circulating antibodies against malondialdehyde–acetaldehyde adducts in patients with alcohol–induced liver disease. Hepatology, 2000, 31, 878.
7. Casini A., Pinzani M., Milani S. Regulation of extracellular matrix syntesis by transforming growth factor beta 1 in human fat–storing cells. Gastroenterology, 1993, 105, 245.
8. Абдурахманов Д.Т. Алкогольный гепатит. Клиническая гепатология, 2008, 4(2), 3–10.
9. Буеверов А.О., Павлов А.И., Ивашкин В.Т. Алкогольная болезнь печени: возможно ли улучшение прогноза? Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии, 2011, 2, 3–10.
10. Wheeler M. Ethanol and HCV–induced cytotoxicity: the perfect storm. Gastroenterology, 2005, 128, 232–234.
11. Akriviadis E., Bolta R., Briggs W. Pentoxifylline improves short–term survival in severe acute alcoholic hepatitis: A double–blind, placebo–controlled trial. Gastroenterology, 2000, 119, 1637.
12. Pereira S.P., Howard L.M., Muiesan P. Quality of life after liver transplantation for alcoholic liver disease. Liver Transplantation, 2000, 6, 762.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak