Эффективность селективных миотропных спазмолитиков для купирования абдоминальной боли

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №28 от 13.12.2011 стр. 1752
Рубрика: Болезни органов пищеварения

Для цитирования: Топорков А.С. Эффективность селективных миотропных спазмолитиков для купирования абдоминальной боли // РМЖ. 2011. №28. С. 1752

Абдоминальный болевой синдром является ведущим в практике гастроэнтеролога, и достаточно частым поводом для обращения в практике терапевта, врача общей практики. Врачи других специальностей также нередко сталкиваются с этим синдромом [4,6,24,25]. Боль – это спонтанное субъективное ощущение, возникающее вследствие поступления в центральную нервную систему патологических импульсов с периферии (в отличие от болезненности, которая определяется при обследовании, например, при пальпации). Тип боли, ее характер не всегда зависят от интенсивности инициальных стимулов. Согласно отчету Всемирной организации гастроэнтерологов и эндоскопистов (OMGE) точность диагностики причин абдоминальной боли к началу XXI века составляла лишь 50%, промежуток времени между появлением боли и верификацией диагноза, включая злокачественные новообразования, составлял от 8 до 37 недель. У 50% пациентов после первичного обследования причина боли так и оставалась не выясненной, а частота отрицательного результата диагностической лапаротомии составляла 60% [4,13]. Абдоминальные боли подразделяются на острые, которые развиваются, как правило, быстро или (реже) постепенно и имеют небольшую продолжительность (минуты, редко несколько часов), а также хронические, для которых характерно постепенное нарастание. Эти боли сохраняются или рецидивируют на протяжении недель и месяцев. Этиологическая классификация абдоминальных болей представлена в таблице 1.

Абдоминальный болевой синдром является ведущим в практике гастроэнтеролога, и достаточно частым поводом для обращения в практике терапевта, врача общей практики. Врачи других специальностей также нередко сталкиваются с этим синдромом [4,6,24,25]. Боль – это спонтанное субъективное ощущение, возникающее вследствие поступления в центральную нервную систему патологических импульсов с периферии (в отличие от болезненности, которая определяется при обследовании, например, при пальпации). Тип боли, ее характер не всегда зависят от интенсивности инициальных стимулов. Согласно отчету Всемирной организации гастроэнтерологов и эндоскопистов (OMGE) точность диагностики причин абдоминальной боли к началу XXI века составляла лишь 50%, промежуток времени между появлением боли и верификацией диагноза, включая злокачественные новообразования, составлял от 8 до 37 недель. У 50% пациентов после первичного обследования причина боли так и оставалась не выясненной, а частота отрицательного результата диагностической лапаротомии составляла 60% [4,13]. Абдоминальные боли подразделяются на острые, которые развиваются, как правило, быстро или (реже) постепенно и имеют небольшую продолжительность (минуты, редко несколько часов), а также хронические, для которых характерно постепенное нарастание. Эти боли сохраняются или рецидивируют на протяжении недель и месяцев. Этиологическая классификация абдоминальных болей представлена в таблице 1.
По механизму возникновения абдоминальные боли подразделяются на висцеральные, париетальные (соматические), отраженные (иррадиирующие) и психогенные. Висцеральная боль возникает при возбуждении ноцицепторов пищевода, органов брюшной полости, малого таза, иннервируемых вегетативной нервной системой [4]. Основными импульсами для ее возникновения являются внезапное повышение давления в полом органе и растяжение его стенки (наиболее частая причина), растяжение капсулы паренхиматозных органов, натяжение брыжейки, сосудистые нарушения. Париетальная боль обусловлена наличием патологических процессов в париетальном листке брюшины и тканях, которая иннервируется межреберными и диафрагмальными нервами. Основными импульсами для ее возникновения являются повреждение брюшной стенки и брюшины. Дифференциально–диагностические признаки висцеральной и соматической боли представлены в таблице 2.
Иррадиирующая боль локализуется в различных областях, удаленных от патологического очага. Она возникает в тех случаях, когда импульс висцеральной боли чрезмерно интенсивен (например, желчнокаменная болезнь) (рис. 1). или при анатомическом повреждении органа (например, ущемление кишки). Иррадиирующая боль передается на участки поверхности тела, которые имеют общую корешковую иннервацию с пораженным органом брюшной области. Так, например, при повышении давления в кишечнике вначале возникает висцеральная боль, которая затем иррадиируют в спину, при билиарной колике – в спину, в правую лопатку или плечо. Психогенная боль возникает при отсутствии периферического воздействия либо когда последнее играет роль пускового или предрасполагающего фактора. Особая роль в ее возникновении принадлежит депрессии, которая нередко протекает скрыто и не осознается самими пациентами. Тесная связь депрессии с хронической абдоминальной болью объясняется общими биохимическими процессами, и в первую очередь, недостаточностью моноаминергических (серотонинергических) механизмов. Это подтверждается высокой эффективностью антидепрессантов, особенно ингибиторов обратного захвата серотонина, в лечении болевого синдрома. Характер психогенных болей определяется особенностями личности, влиянием эмоциональных, когнитивных, социальных факторов, психологической стабильностью больного и его прошлым «болевым опытом». Основными признаками данных болей являются их длительность, монотонность, диффузный характер и сочетание с другими локализациями (головная боль, боль в спине, во всем теле). Нередко психогенные боли могут сочетаться с другими, указанными выше типами болей, и оставаться после их купирования, существенно трансформируя их характер, что необходимо учитывать при терапии [4,13,24,25].
Синдром раздраженного кишечника (СРК) является одной из наиболее частых причин абдоминальной боли и занимает ведушее место среди функциональных гастроинтестинальных расстройств [4,8,18,19]. В соответствии с международным консесусом (римские критерии II) СРК определяют как комплекс функциональных (т.е. не связанных с органическим поражением кишечника) расстройств, основными клиническими симптомами которого являются боль в животе и/или абдоминальный дискомфорт общей продолжительностью не менее 12 недель на протяжении последних 12 месяцев, сопровождающиеся двумя из трех признаков: уменьшение симптомов при дефекации, их связь с изменением частоты стула, связь с изменением формы (внешнего вида) стула [8,31,42]. Всего в общей популяции около 10–20% взрослого населения имеют симптомы, соответствующие СРК, и, по данным подавляющего большинства исследований, женщины страдают ориентировочно в два раза чаще мужчин [4,15]. Средний возраст пациентов с СРК составляет 25–43 года. Пациентам с первично выставленным диагнозом СРК следует особенно тщательно исключать органические заболевания, и в первую очередь колоректальный рак, дивертикулез, полипоз, ишемический колит и др. Среди лиц более старшей возрастной категории (60–85 лет) распространенность СРК составляет 10,9% по сравнению с 17% у лиц 30–60 лет. Симптомы СРК, как правило, сохраняются длительное время, часто сочетаются с другими функциональными расстройствами [4] и практически всегда значимо снижают качество жизни пациентов. Заболевание наносит выраженный финансовый урон обществу как по показателям прямых затрат на медицинское обследование и лечение, так и по показателям непрямых расходов, вследствие необходимости компенсировать длительные периоды вынужденной временной нетрудоспособности пациентов [4,15]. В зависимости от ведущего симптома предложено выделять следующие клинические варианты СРК [4,5,15,]:
– с преобладанием запоров (СРК–З) твердый или фрагментированный стул >25% из числа опорожнений;
– с преобладанием диареи (СРК–Д): жидкий стул >25% из числа опорожнений;
– смешанный (СРК–М) твердый или фрагментированный стул и жидкий приблизительно в равных пропорциях, но >25% из числа опорожнений;
– не классифицированный вариант (СРК–Н).
На современном этапе сформировалось представление об СРК как о полиэтиологическом заболевании, в развитии которого играют роль особенности питания, особенно недостаток пищевых волокон в рационе, гиподинамия, расстройства моторики, подавление естественных позывов на дефекацию, сенсорно–моторная дисфункция, перенесенные кишечные инфекции, психоэмоциональные факторы. Для СРК характерны многообразие, мозаичность и изменчивость жалоб, которые и определяют дальнейшую диагностическую и лечебную тактику. Диарейный синдром у пациентов с СРК отсутствует в ночное время, обычно возникает утром после завтрака. Позывы на дефекацию часто носят императивный характер («синдром утреннего натиска»), возникают 3–4 раза в течение короткого периода времени. Причем при первом утреннем акте дефекации стул нередко бывает оформленным, а затем сменяется на кашицеобразный или жидкий, но полифекалии не наблюдается. При этом боли спастического характера локализуются главным образом в области сигмовидной кишки. Запоры при СРК чаще носят постоянный характер, но могут возникать и периодически, а также чередоваться с диареей, сопровождаются необходимостью натуживания и ощущением неполного опорожнения кишечника. Из–за нарушения двигательной активности сигмовидной кишки стул может приобретать форму «ленты», «карандаша» или комков. Для данной формы СРК также характерно наличие висцерального спастического абдоминального болевого синдрома, связанного в основном с гиперсегментирующими сокращениями сигмовидной кишки. При смешанном и неклассифицируемом субтипах СРК отмечается сочетание различных симптомов, чередование запоров и поносов, явления метеоризма и абдоминальных болей. Объективная симптоматика при СРК достаточно скудная. Визуально может определяться умеренное вздутие живота, при пальпации выявить спазм различных отделов кишечника (чаще – сигмовидной кишки). Рентгенологические, эндоскопические и гистологические изменения не выражены и не постоянны. У пациентов с СРК определяется множество внекишечных симптомов вегетативной природы: приступы мигрени, ощущение кома в горле при глотании или нехватке воздуха, дискомфорт в области сердца, вазоспастические реакции. В 25% случаев СРК сочетается с синдромом функциональной диспепсии (ФД), в 30% – с синдромом гиперактивного мочевого пузыря. Симптомы тревоги: манифестация в позднем возрасте, лихорадка, примесь крови в кале, возникновение кишечных расстройств в ночное время, немотивированная потеря веса, прогрессирование заболевания, анемия, лейкоцитоз, увеличение скорости оседания эритроцитов в общем анализе крови, стеаторея и полифекалия при копрологическом исследовании, исключают возможность СРК. При уточнении диагноза проводится первичный курс лечения СРК продолжительностью не менее 3–6 недель. При неэффективности терапии необходимо расширение диагностических мероприятий и пересмотр диагноза. Дифференциальный диагноз СРК следует проводить с большим количеством различных заболеваний и состояний, среди которых: реакции на кофеин, алкоголь, пищевые продукты, ЛС, воспалительные заболевания кишечника, инфекционные и паразитарные поражения, рак, дивертикулярная болезнь, полипоз толстой кишки, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке, эндокринные заболевания, синдром мальабсорбции, нейроэндокринные опухоли, гинекологические и урологические заболевания [4,5,6,8,15,24,25].
Абдоминальная боль является ведущим симптомом СРК при любом из его вариантов [4,5,6,8,15,24,25]. Главные механизмы развития боли обусловлены висцеральной гипералгезией и нарушением моторики кишечника. Для СРК характерны гиперкинетические моторные расстройства со стороны циркулярного слоя гладких мышц кишечной стенки, отвечающих за тонус кишки, с развитием гладкомышечного спазма. В случае СРК с запором спазм гладких мышц сопровождается нарушением кишечного транзита [19,42]. Двигательная функция кишечника находится под контролем многочисленных регулирующих влияний (центральной, периферической, энтеральной нервных систем и желудочно–кишечных пептидов), которые определяют нормальный тонус и сократительную активность гладких мышц кишечной стенки [8,23,28,33,37,45]. На конечном этапе сбалансированная работа гладкомышечного аппарата зависит от концентрации ионов кальция в цитоплазме миоцита. Ионы кальция поступают в миоцит через специализированные мембранные каналы [8,39,44]. Открытие кальциевых каналов приводит к увеличению концентрации кальция, образованию комплекса актин–миозин и сокращению гладких мышц, а блокирование каналов сопровождается, соответственно, уменьшением концентрации кальция в миоците и его расслаблением [8,39,44].
Лечение СРК включает в себя выполнение рекомендаций по питанию, которые даются с учетом преобладающих клинических симптомов. При склонности к диарее ограничивают поступление с пищей грубых пищевых волокон, исключают из рациона фруктозу, кофе, алкоголь и газированные напитки. При метеоризме рекомендуется избегать употребления продуктов, повышающих газообразование в кишечнике. При запорах назначают диету с высоким содержанием пищевых волокон. Однако многие пациенты жалуются на усиление болевых ощущений и выраженный метеоризм при включении в рацион отрубей, в связи с чем нередко приходится отказываться от них. Для купирования абдоминального болевого синдрома при СРК, независимо от его субтипа, наиболее эффективны лекарственные средства, обладающие спазмолитической активностью, и их успех в случае правильности диагноза практически гарантирован [6,7.23].
Поскольку гладкомышечный спазм является одной из основных составляющих абдоминальной боли при СРК, то его устранение становится наиболее важной задачей в плане улучшения качества жизни пациентов. Лечение СРК должно быть комплексным, направленным на ликвидацию взаимозависимых центральных и висцеральных негативных воздействий [8,26,27,30,36,38]. Препаратами выбора для снятия спазма любого генеза и купирования боли, особенно при функциональных нарушениях желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), считаются миотропные спазмолитики. Они воздействуют на конечный этап формирования гиперкинезии, независимо от ее причины и механизма [7,8,26]. Уже давно было отмечено, что у антагонистов кальция, назначаемых в связи с сердечно–сосудистыми заболеваниями (нифедипин и верапамил), существует релаксирующее влияние на гладкие мыщцы ЖКТ. Это послужило толчком для создания группы современных эффективных миотропных спазмолитиков – селективных блокаторов кальциевых каналов гладких мышц ЖКТ. Классическим представителем этой группы является пинавериум бромид (Дицетел) [6,8,17,21,39,40,41].
Высокая антиангинальная эффективность Дицетела, миотропного спазмолитика со свойствами антагониста кальция при СРК, объясняется тем, что развитие мышечного спазма напрямую зависит от внутриклеточной концентрации ионов Са. Ионы Са поступают в гладкую мышечную клетку кишки через кальциевые каналы, располагающиеся на клеточной мембране миоцита. Блокировка указанных каналов приводит к снижению внутриклеточной концентрации Са и купированию мышечного спазма. Кроме того, у препарата Дицетел имеется и второй механизм купирования боли – за счет уменьшения висцеральной гиперчувствительности, приводящий к спазмофилии. Снижение чувствительности слизистой на фоне приема Дицетела связано с тем, что препарат, также как и кальциевые каналы миоцитов, блокирует и кальциевые каналы рецепторов, расположенных в слизистой [6,8,17,21].
Преимущество Дицетела основано на избирательности действия в отношении гладких мышц ЖКТ и отсутствии системных холинолитических эффектов и системного вазодилатирующего и кардиотропного действия, свойственного блокаторам кальциевых каналов группы нифедипина [6,7,8,34,35,41]. Эти свойства определяют целесообразность его применения при спастических сокращениях гладких мышц желудка и кишечника, сопровождающихся болевыми ощущениями при различных гастроинтестинальных расстройствах, в том числе при СРК. Селективность действия Дицетела на ЖКТ и отсутствие влияния на сердечно–сосудистую систему была доказана в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании у 20 больных с различной кардиальной патологией. При в/в введении препарата не было отмечено изменения возбудимости сердечной мышцы, нарушения синоатриальной или атрио–вентрикулярной проводимости (что может наблюдаться при введении дротаверина) и снижения артериального давления [6,8,34].
Об эффективности применения Дицетела у больных СРК всех субтипов свидетельствует большое количество исследований как в нашей стране, так и за рубежом. В частности, большинство исследователей фиксируют частоту хороших и очень хороших результатов по полному купированию и уменьшению интенсивности боли при СРК на фоне приема Дицетела в качестве монотерапии в стандартной дозировке на уровне 60–64%. Причем у части больных СРК с запором (преимущественно пациенты с легким и умеренно выраженным болевым синдромом) на фоне приема Дицетела и купирования боли появлялся самостоятельный стул. Обнаруживается также и уменьшение времени кишечного транзита, в основном за счет ускорения скорости транзита по дистальным отделам кишечника. В случаях с ригидным запором Дицетел дает хороший эффект в составе комбинированной терапии с препаратами лактулозы или макроголя. Так, сочетание Дицетела с макроголем 4000 приводит к нормализации стула и снятию синдрома абдоминальной боли в течение 2–5 суток от начала лечения. Механизм действия этих препаратов заключается в увеличении объема кишечного содержимого, что приводит к усилению перистальтики. Следует помнить, что назначение осмотических слабительных, равно как и пищевых отрубей, всегда требует введения адекватного количества жидкости (не менее 1,5–2,0 л в сутки). Лактулоза (Дюфалак) назначается по 20–60 мл в сутки внутрь, макроголь 4000 – по 10–20 г в сутки. Стимулянтные слабительные не показаны, т.к. за счет раздражающего действия могут вызывать усиление симптомов заболевания. При СРК с диареей и абдоминальной болью применение Дицетела также дает хороший эффект в комбинации с обволакивающими препаратами и сорбентами. Для уменьшения выраженности метеоризма наиболее эффективно также применение препаратов, содержащих симетикон или диметикон [6,7]. В исследовании Удовиченко Т.Г. с соавт. показана эффективность Дицетела в динамике 4–недельной терапии у 41 пациента с СРК с преобладанием диареи и у 15 здоровых добровольцев (средний возраст 31,3±1,4 года) в дозе 50 мг 3 таблетки в сутки во время еды Нормализация консистенции и кратности стула произошла у 37 пациентов (90,2%), у 4 пациентов (9,8%) улучшилась консистенция стула. При исследовании показателей аноректальной манометрии выявлена достоверная положительная динамика: уменьшение базального давления в прямой кишке, повышение порога ректальной чувствительности и повышение коэффициента податливости прямой кишки в ответ на баллонное растяжение [22].
При клинической оценке эффективности и переносимости Дицетела в виде монотерапии при купировании абдоминальной боли у 30 больных СРК Златкина А.Р. с соавт. [8]. отметили одинаковую интенсивность абдоминальной боли у пациентов СРК как с запором, так и без него и одинаковую реакцию на Дицетел в этих группах (одинаковый процент снижения интенсивности болевого синдрома). Авторы сделали вывод, что, вопреки ожиданиям, запор и нарушение кишечного транзита не вносят дополнительной лепты в развитие болевых ощущений при СРК. Результаты исследования показали, что Дицетел является эффективным симптоматическим средством для купирования болевого синдрома и улучшения функций кишечника у больных с СРК, и совпали с более ранними исследованиями по оценке эффективности Дицетела, в которых частота хороших и очень хороших результатов по уменьшению интенсивности боли при СРК достигала 60–64% [6,8,35,43]. У части больных СРК с запором на фоне приема Дицетела появился самостоятельный стул. Это было отмечено у пациентов с легким и умеренно выраженным болевым синдромом. Возможно, что применение слабительных средств не всегда необходимо больным СРК – может быть достаточно восстановления кишечного транзита спазмолитиками. Сходные данные были получены J. Delmont в двойном слепом рандомизированном исследовании Дицетела у 60 пациентов СРК. Было отмечено статистически достоверное исчезновение боли и запора при приеме Дицетела по сравнению с плацебо [8,29]. Влияние Дицетела на скорость транзита по толстой кишке было установлено у здоровых добровольцев при приеме 50 мг Дицетела 3 раза в сутки. Эти изменения были наиболее выражены в нисходящем и ректосигмоидном отделах кишки [8,32].
Макарчук П.А. с соавт. изучали влияние Дицетела в качестве монотерапии в дозе по 50 мг 3 раза в сутки на динамику симптомов болезни и висцеральную чувствительность у 60 пациентов с различными клиническими вариантами СРК [17]. Всем больным до и после терапии Дицетелом проводили физиологическое исследование (баллоннодилатационный тест) для определения висцеральной гиперчувствительности. Интенсивность болевого синдрома оценивали с помощью визуально–аналоговой шкалы абдоминальной боли и балльной оценки тяжести запора и диареи. Курс лечения составил 2 нед. Средняя величина болевого порога в целом по группе больных СРК составила 29,28 мм рт.ст. После терапии Дицетелом уровень болевого порога повысился в большей степени у больных с преобладанием запоров (39,46 мм рт.ст). Наиболее выраженное снижение интенсивности боли отмечено у больных СРК с преобладанием запоров – с 23,4 до 1,8 балла. Частота стула и консистенция кала после терапии практически не изменились [17]. Следует отметить, что Дицетел несколько снижает секрецию HCl главными железами желудка, не влияя на объем желудочной секреции, и одновременно ускоряет моторно–эвакуаторную функцию ЖКТ. В этой связи его с успехом можно назначать пациентам и с функциональной патологией верхних отделов ЖКТ, в первую очередь с сопутствующими СРК явлениями функциональной диспепсии (ФД), что бывает нередко. Причем положительный эффект можно прогнозировать как у больных ФД с эпигастральной болью, так и с постпрандиальным дискомфортом. Это особенно важно для пациентов, т.к. уменьшает количество лекарственных средств, принимаемых больным, что улучшает показатели приверженности к назначаемому лечению и существенно снижает материальные затраты.
Дицетел в остром периоде (3–6 дней) назначается по 100 мг 3 раза в сутки во время еды. После стихания обострения поддерживающей дозировкой пинаверия бромида является стандартная доза – 50 мг 3–4 раза в сутки, назначаемая на курс от 2 до 6 недель и более. Действуя селективно на кишечник, Дицетел не имеет побочных антихолинергических эффектов, поэтому его можно без опасений назначать пациентам с глаукомой и гипертрофией предстательной железы. При выявлении симптомов тревожной депрессии коррекцию психоэмоциональной сферы целесообразно проводить совместно с психоневрологом. Лечение СРК эффективно у 30% пациентов, заболевание, как правило, не прогрессирует. Худшие показатели качества жизни имеют женщины и лица пожилого возраста с длительным анамнезом заболевания [6,7].
Общность клинических проявлений СРК с таковыми у хронического неязвенного колита и энтероколитической формы рака ободочной кишки, которая встречается в 28,9% случаев среди других его клинических форм, диктует необходимость тщательного обследования толстой кишки при постановке диагноза [20]. Учитывая то обстоятельство, что на фоне СРК достоверно чаще развиваются полипы, при первичной диагностике, а также при повторных профилактических обследованиях целесообразно широкое применение колоноскопии. Однако при проведении колоноскопии у 80% больных с СРК отмечается значительная болезненность, в связи с чем у большинства больных исследование приходится прекратить. Данная категория больных по тем же причинам плохо переносит очистительные клизмы и прием слабительных. Эффективность такой подготовки толстой кишки к колноскопии только в 29–37% случаев можно оценить, как удовлетворительную [D.E. Beck., 1986]. В свою очередь, прием слабительных и многократные очистительные клизмы нередко дают эффект «псевдовоспаления» и даже точечные кровоизлияния, что в свою очередь становится причиной ошибочного заключения о наличии истинного воспаления, особенно после экспресс–подготовки пациентов с помощью многократных очистительных клизм в условиях консультативного амбулаторного приема [20]. Кроме того, большое количество очистительных клизм и бесшлаковая диета часто вызывают у большинства пациентов негативную психоэмоциональную реакцию как на предстоящую подготовку к колоноскопии, так и на саму процедуру, что затрудняет контакт с больными [20].
Таким образом, при проведении колоноскопии пациентам с СРК в подавляющем большинстве случаев возникают три неблагоприятных обстоятельства:
1) возникновение выраженного болевого синдрома как при соблюдении общепринятой схемы подготовки, так и в момент выполнения исследования;
2) возможность ошибочной интерпретации эндоскопической картины в пользу наличия истинного воспаления слизистой оболочки;
3) трудности в общении из–за наличия у больных психовегетативных расстройств.
В литературе имеются данные о нежелательности назначения перед колоноскопией препаратов, снимающих спазм, из–за последующего резкого понижения тонуса кишки, которая становится вялой, просвет ее плохо расправляется воздухом [20]. Назначение наркотических анальгетиков, напротив, приводит к значительному повышению тонуса – вплоть до стойких спазмов, особенно в местах расположения физиологических сфинктеров. В открытом моноцентрическом, амбулаторном сравнительном исследовании по качеству подготовки 32 пациентов к колоноскопии было определено, что Дицетел при приеме внутрь во время еды по 100 мг (2 таблетки) 3 раза в сутки при выраженном и по 100 мг 2 раза в сутки при умеренном болевом синдроме в течение 3 дней до исследования, а также прием 100 мг препарата за 2 часа до исследования в сочетании с макроголем 4000 и нервофлуксом способствовал успешному и практически безболезненному проведению тотальной колоноскопии. При этом Дицетел, являясь избирательным миотропным спазмолитиком, не вызывал чрезмерного расслабления гладкой мускулатуры толстой кишки, а лишь нормализовал тонус кишечной стенки, что способствовало полноценной моторике [20] .
Болезни желчного пузыря (ЖП) и желчевыводящих путей составляют одну из важнейших медицинских и социальных проблем, так как во всем мире отмечается постоянный рост заболеваемости [9,14,16]. Висцеральная боль при патологии желчевыводящей системы возникает в ответ на быстрое увеличение внутрипротокового давления и растяжения стенки ЖП и желчевыводящих путей благодаря раздражению болевых рецепторов, расположенных в мышечной оболочке этих органов. При этом интенсивность боли прямо пропорциональна скорости нарастания внутрипросветного давления в ЖП и его диаметру, обычно носит приступообразный характер. Классическим примером висцеральной боли при патологии билиарной системы является печеночная или желчная колика с характерными схваткообразными болями в правом верхнем квадранте живота и/или эпигастральной области, быстро нарастающая по интенсивности и нередко купирующаяся спазмолитиками. При желчно–каменной болезни спазм мускулатуры желчевыводящих путей может быть обусловлен ущемлением камня в шейке ЖП или камнями в протоках, наличием холангита, развитием синдрома Мириззи; после удаления ЖП желчная колика может быть связана с рецидивными или резидуальными камнями в желчных протоках, сохранившимся повышеным внутрипротоковым давлением. Причиной желчной колики может быть также попадание инородных тел в желчевыводящие пути, вызывающих их обструкцию: глистная инвазия, гемобилия (прохождение сгустков крови), прорыв паразитарных кист и абсцессов печени. В качестве провоцирующих внешних воздействий при возникновении висцеральной боли могут выступать нарушение диеты, тряская езда, эмоциональное перенапряжение. Ежегодно растет количество операций на желчных путях, а также число послеоперационных осложнений, которые заставляют прибегать к повторным хирургическим вмешательствам и нередко приводят к стойкой потере трудоспособности больного. Нарушения синхронности в работе ЖП и сфинктерного аппарата лежат в основе дисфункциональных расстройств билиарного тракта и являются причиной формирования клинической симптоматики. Нарушения двигательной функции билиарного тракта играют значительную роль в формировании не только болевого синдрома, но и диспепсических расстройств (чувство тяжести в эпигастрии и правом подреберье, рвота, изжога, отрыжка, горький привкус во рту, метеоризм, нарушения стула). Стенка ЖП легко растяжима, что обусловлено наличием в средней ее оболочке как гладкомышечных, так и эластических волокон, благодаря чему происходит сокращение и всего органа, и его отдельных частей. Сокращение гладкой мускулатуры ЖКТ возникает при стимуляции ацетилхолином мускариновых рецепторов на поверхности мышечной клетки, что сопровождается взаимодействием систем Са2+, Na+ и К+ каналов мембран клетки. Эти процессы определяют сокращение и расслабление гладкомышечных клеток и, следовательно, изменение тонуса мускулатуры [14]. При сохранении и сократительной функции ЖП осуществляется постоянное опорожнение его содержимого, что препятствует сгущению желчи и является профилактикой как билиарного сладжа, так и образования камней в ЖП [10]. Моторная активность желчных путей регулируется с участием центральных рефлексов, локальных (гастродуоденальных) рефлексов, вызываемых механическим растяжением и воздействием компонентов пищи, и гуморальных влияний. Под действием этих регуляторных звеньев желчный пузырь сокращается, а сфинктер Одди (СФО) расслабляется.
Наиболее важным гуморальным стимулятором, обеспечивающим синхронное сокращение ЖП и расслабление сфинктерного аппарата желчевыводящих путей в ответ на прием пищи, является холецистокинин. В настоящее время известно, что существует прямая связь через нервные волокна между двенадцатиперстной кишкой, с одной стороны, и билиарным трактом, с другой, проводящая холинергическое возбуждение к нервным ганглиям ЖП и СФО. Секретин, продуцируемый в двенадцатиперстной кишке, стимулирует секрецию воды, электролитов и бикарбонатов эпителием билиарных и панкреатических протоков и потенцирует эффекты холецистокинина. Введение мотилина вызывает уменьшение объема ЖП и усиление сократимости антрального отдела желудка [10,14]. Опорожнение ЖП затрудняется при метеоризме, беременности, а также уменьшении чувствительности и числа рецепторов к холецистокинину, мотилину и другим стимуляторам двигательной активности, что отмечается при хроническом и ксантогранулематозном холецистите, холестерозе ЖП. С возрастом снижается чувствительность рецепторного аппарата ЖП к различным стимуляторам, в том числе и холецистокинину [10].
Для проведения дифференциальной диагностики между функциональным расстройством СФО и органическими изменениями в билиарной системе применяются эндоскопическая ультрасонография (ЭУС), магнитно–резонансная томография с внутривенной холангиографией (МРХГ) и эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ). Следует указать, что в ряде случаев ЭРПХГ технически невыполнима; кроме того, она связана с лучевой нагрузкой и побочными эффектами на введение контрастного вещества, а также с развитием острого панкреатита. В настоящее время предпочтение может быть отдано МРХГ, как достоверному и менее инвазивному методу исследования желчевыводящих путей. При прямом сопоставлении данного способа исследования желчевыводящих путей и ЭРХПГ установлена 95%–я чувствительность [10]. Неинвазивность ЭУС–метода, основанного на комбинации эндоскопии и традиционного УЗИ, позволяет избегать грозных осложнений, характерных для ЭРХПГ, и конкурировать не только с ЭРХПГ, но и с МРХГ. По данным разных авторов, в выявлении органической патологии билиарного тракта чувствительность ЭУС составляет 100%, а специфичность – 81–90%. ЭУС в отличие от ЭРХПГ дает возможность выявить конкременты менее 5 мм в нерасширенном общем желчном протоке, наличие замазкообразной желчи или стриктуры внепеченочных желчных протоков Объективным методом, подтверждающим наличие функциональных нарушений СФО, является эндоскопическая перфузионная папиллосфинктероманометрия (ЭПСМ), которая позволяет проводить измерение давления в сосочке на разных уровнях через трехпросветный катетер. Сложность методики и ее инвазивность ограничивают широкое применение ЭПСМ в клинической практике [10,14,16].
Для купирования абдоминального болевого синдрома при заболеваниях билиарного тракта традиционно используются релаксанты гладкой мускулатуры, которые включают несколько групп препаратов: 1) препараты, воздействующие на этапе проведения нервного импульса/гуморального сигнала (нейротропные спазмолитики): холинолитические средства; 2) препараты, воздействующие непосредственно на гладкомышечные клетки (миотропные спазмолитики): блокаторы Na–каналов; блокаторы Ca–каналов; донаторы NО (нитраты); ингибиторы фосфодиэстеразы (производные изохинолина) [9,14]. Использование холинолитиков (М1–, М2– и М3–холиноблокаторов) патогенетически оправдано, и они достаточно эффективны, в том числе и при спазме СФО, но их курсовое длительное применение ограничено большим числом побочных эффектов (нарушения зрения, тахикардия, сухость во рту, задержка мочеиспускания, запоры). Сочетание довольно низкой эффективности с широким спектром побочных эффектов ограничивает применение данной группы лекарственных средств преимущественно для купирования острого болевого приступа, вызванного спазмом [7]. Миотропные спазмолитики представлены тремя группами препаратов с разными механизмами действия: неселективные спазмолитики – папаверин и дротаверин – являются блокаторами фосфодиэстеразы, цАМФ и цГМФ; пиноверия бромид и отилония бромид – блокаторы кальциевых каналов, селективно воздействующие на гладкие мышцы ЖКТ, и мебеверин – селективный блокатор Na–каналов гладких мышц ЖКТ. Конечный этап механизма действия этих спазмолитиков – уменьшение концентрации ионов Ca в миоците и гладкомышечная релаксация [7,16]. Применение неселективных миогенных спазмолитиков (папаверин и дротаверин), особенно длительное, приводит к развитию гипомоторной дискинезии и гипотонии сфинктерного аппарата пищеварительного тракта и вызывает вазодилатирующий системный эффект. Кроме того, при использовании миогенных спазмолитиков, как и М–холиноблокаторов, необходимо учитывать существенные индивидуальные различия в эффективности и снижение ее в процессе лечения. Поэтому данные препараты используются кратковременно и не рекомендуются для курсовой терапии. Препараты с селективным действием на гладкие мышцы пищеварительной системы (мебеверин, отилония бромид, пиноверия бромид) являются более предпочтительными [9,14].
В последние годы среди миотропных спазмолитиков получил распространение мебеверина гидрохлорид (Дюспаталин), который оказывает прямое блокирующее влияние на быстрые натриевые каналы клеточной мембраны миоцита, что нарушает приток натрия в клетку, в связи с этим замедляются процессы деполяризации и предотвращается последовательность событий, приводящих к мышечному спазму, а следовательно, и к развитию болей. В то же время отток ионов калия из клетки является кратковременным и стойкого снижения мышечного тонуса не происходит [9]. В отношении коррекции моторно–эвакуаторной функции кишечника, главной особенностью препарата Дюспаталин является то, что гладкомышечные сокращения подавляются мебеверином не полностью, при этом после подавления гипермоторики сохраняется нормальная перистальтика [1,2,9,10]. Эффект после приема Дюспаталина возникает быстро (через 20–30 мин) и продолжается в пределах 12 ч, что делает возможным его прием 2 раза в сутки в виде капсул по 200 мг (пролонгированная форма), что также является его преимуществом по сравнению с другими спазмолитиками. Пролонгированное действие обеспечивается микрогранулированной формой выпуска, благодаря которой препарат равномерно распределяется и всасывается в кишечнике в течение 16 ч [1]. Эта особенность препарата очень важна для обеспечения стабильного эффекта, т. е. однократный прием капсулы Дюспаталина снимает спазмы, не допуская гипотонию гладких мышц кишечника и СФО (как минимум, на 12 ч без эпизодов ослабления действия препарата, характерных для подавляющей части спазмолитических средств). Кроме того, пролонгированное действие Дюспаталина позволяет принимать его лишь 2 раза в сутки, что способствует более надежному выполнению больным рекомендаций врача. Препарат впервые зарегистрирован в 1965 г. С этого времени его назначали в среднем 6,5 млн. больных в год во всем мире. В настоящее время мебеверин продается в 74 странах мира. Во всех двойных слепых плацебо–контролируемых клинических исследованиях, проведенных за последние несколько десятилетий, эффективность Дюспаталина оказалась статистически выше по сравнению с плацебо и с другими антиспастическими средствами – такими стандартными препаратами, как альверина цитрат, феноверин и дицикловерин, в облегчении абдоминальной боли [11].
В настоящее время накоплен большой опыт применения Дюспаталина в России. Суммируя результаты многочисленных работ по оценке эффективности Дюспаталина, следует отметить, что назначение препарата у больных с различной патологией билиарного тракта способствует стойкому снижению синдрома абдоминальной боли, исчезновению диспепсии, улучшению или нормализации данных инструментальных и нормализации лабораторных показателей [2,9–11]. Так, применение Дюспаталина в составе комплексной терапии у пациентов с хроническим бескаменным холециститом, первичными и вторичными функциональными расстройствами билиарного тракта приводило к быстрому купированию болевого, диспептического синдромов и коррекции нарушений полостного пищеварения [16]. Применение Дюспаталина при билиарном сладже в короткие сроки способствовало восстановлению моторной активности СФО и ЖП, улучшению желчеотделения, а также купированию болевого и диспептических симптомов. Благодаря восстановлению желчеоттока препарат оказывал прокинетическое действие на моторику двенадцатиперстной кишки [9]. Включение препарата в комплексное лечение больных в хирургических отделениях с острым обструктивным калькулезным холециститом и после холецистэктомии приводило к более быстрому купированию болевого синдрома [12].
Таким образом, у больных желчно–каменной болезнью при наличии конкрементов или сладжа назначение Дюспаталина может быть показано в качестве симптоматического лечения, в том числе и при подготовке к операции. В исследовании по оценке клинической эффективности комбинированной терапии в профилактике камнеобразования в ЖП у 30 пациентов с патологией билиарного тракта со смешанным типом дискинезии желчного пузыря Дюспаталин назначали в дозе 400 мг/сут. до купирования клинических симптомов; затем прием препарата продолжался в поддерживающей дозе 200 мг/сут. в течение 2 месяцев, Дюфалак – в начальной дозе 20–30 мл в сутки для достижения регулярного стула мягкой консистенции, без или с минимальной выраженностью побочных эффектов (метеоризмом), затем в поддерживающей дозе 5–10 мл/сут. в течение 2 месяцев. Положительный эффект в отношении болевого синдрома был получен в 100%, диспепсического – в 90%, положительный эффект в отношении нормализации моторики желчных путей отмечен в среднем у 70% пациентов, в отношении купирования спазма СФО – у 90% пациентов [2]. У больных с функциональным расстройством СФО, перенесших холецистэктомию, на фоне монотерапии мебеверином не только исчезал болевой синдром, но и уменьшался диаметр холедоха. Полученные результаты диктуют целесообразность назначения данного лекарственного средства сразу после холецистэктомии для профилактики развития функциональных расстройств СФО [9,10]. Достоинством Дюспаталина является его нормализующее действие и на моторику толстой кишки, изменения которой часто отмечаются у больных с функциональными нарушениями билиарной системы. Этот эффект доказан многочисленными исследованиями Дюспаталина у пациентов с СРК [11,16].
Двигательно–эвакуаторные расстройства желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) способны выступать как в роли ведущего патогенетического фактора (неязвенная диспепсия, гастро–эзофагеальная рефлюксная болезнь, дуоденостаз, пилороспазм, дисфункция большого дуоденального сосочка, дискинезия желчевыводящих путей и т.д.), так и в виде сопутствующих нарушений, которые могут усиливать действие других агрессивных факторов (соляной и желчных кислот, снижение защитных свойств слизистой оболочки) [3]. Стойкая ацидификация ДПК ведет к избыточной стимуляции секреции поджелудочной железы, нарушению работы сфинктерного аппарата желчного и панкреатического протоков, изменению состава и нарушению отделения желчи. Патологические изменения сократительной активности желудка и ДПК приводят к сохранению диспепсических жалоб, поддержанию воспалительного процесса, активизации симпатической нервной системы и стимуляции норадреналином адренорецепторов, ассоциированных с депо Са2+ на поверхности клетки, которое постоянно пополняется из внеклеточной среды. При этом происходит мобилизация Са2+ из депо и открытие калиевых каналов. Последующий отток ионов К+ вызывает закрытие кальциевых каналов, гиперполяризацию клеточной мембраны и релаксацию миоцита. Снижению концентрации Са2+ внутри клетки (и соответственно расслаблению) способствует увеличение содержания внутриклеточного цАМФ, стимуляция его выхода цГМФ–зависимой протеинкиназой и активный транспорт Са2+ при помощи кальциевого насоса – кальциевой АТФ–азы на внутренней поверхности мембраны. При этом изменения двигательно–эвакуаторной функции гастродуоденальной зоны, желчного пузыря, сфинктера Одди могут сочетаться между собой в различных комбинациях. Так, например, спазм привратника, изменения двигательно–эвакуаторной функции могут сочетаться с дуоденостазом и замедлением эвакуации при нормальной сократительной активности желудка, а снижение тонуса желудка – с повышенной сократительной активностью ДПК, дуоденогастральным рефлюксом и нормальной эвакуацией; дисфункция или спазм СФО – с нормальной двигательно–эвакуаторной функцией желудка и ДПК.
Многообразие сочетаний подобных нарушений иногда ставит перед врачом трудные и часто прямо противоположные задачи, что существенно затрудняет выбор оптимального лекарственного препарата для коррекции выявленной патологии [3]. Применяя Дюспаталин у больных с желчно–каменной болезнью (как до операции, так и в различные сроки после нее), при обострении хронического панкреатита, с синдромом раздраженной толстой кишки, Багненко С.Ф. с соавт. обратили внимание на тот факт, что, помимо улучшения течения основного заболевания, у многих больных происходила и нормализация нарушенной двигательно–эвакуаторной функции желудка и ДПК. Опираясь на данный факт, авторы провели целенаправленное изучение действия Дюспаталина в стандартных дозировках в течение 20 суток на сократительную активность желудка и ДПК у 78 пациентов с указанными заболеваниями. Ликвидация имеющегося спазма при сохранении сократительной активности (что является отличительной особенностью Дюспаталина ) приводила к нормализации двигательно–эвакуаторной функции желудка и, по мнению авторов, объясняла механизм прокинетического действия данного препарата.
Таким образом, способность Дюспаталина нормализовать двигательно–эвакуаторную функцию желудка и ДПК позволила авторам рекомендовать применять Дюспаталин в лечении функциональных расстройств ЖКТ, дисфункции СФО, а также в составе комплексного лечения язвенной болезни и ее осложнений, желчно–каменной болезни (как до операции, так и в различные сроки после нее), при обострении хронического панкреатита [3]. Нередкое сочетание моторных нарушений в различных отделах пищеварительной системы, опасность полипрагмазии при полиморбидности определяют необходимость выработки единого подхода к лечению связанных с дискинезиями заболеваний, что определяет предпочтительность применения Дюспаталина.
Для практического здравоохранения при отсутствии в настоящее время в России возможности индивидуализировать лечение с позиций персонализированной медицины также важна предсказуемость эффектов лекарственного средства. Данные по безопасности и переносимости препарата получены в клинических исследованиях с участием более 3500 пациентов, принимавших Дюспаталин. Большинство авторов сообщали об отсутствии побочных эффектов при лечении Дюспаталином. Доступные данные по использованию Дюспаталина в дозах 800, 810 или 600 мг/сут подтверждают, что в параметрах безопасности не отмечалось каких–либо клинически достоверных изменений. Гематологические и биохимические показатели оставались неизменными на протяжении курса лечения. В анализе исследований препаратов, обычно используемых при лечении и функциональных нарушений СФО, Дюспаталин занимал 1–е место по отсутствию побочных эффектов [1,11]. Поскольку автономная нервная система не участвует в механизме действия Дюспаталина, препарат в терапевтических дозах не имеет типичных антихолинергических побочных эффектов. Это делает возможным применение его у пациентов с гипертрофией предстательной железы, задержкой мочи или глаукомой. Дюспаталин эффективен как в монотерапии, так и в сочетании с другими лекарственными средствами (антибиотиками и ферментными препаратами), удобен для широкого применения, особенно в амбулаторной практике.

Таблица 1. Классификация абдоминальных болей [Яковенко Э.П., 2002]

Рис. 1. Калькулезный холецистит как возможная причина абдоминальной боли

Таблица 2. Дифференциально–диагностические признаки висцеральной и соматической боли [Яковенко Э.П., 2002]

Литература
1. Амелин А.В. Клиническая фармакология мебеверина ( Дюспаталина ) и его роль в лечении заболеваний // Клиническая фармакология и терапия.– 2001.–т.10.– №1.– С.1–4.
2. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н. Эффективность комбинированной терапии препаратами «Дюспаталин» и «Дюфалак» в профилактике камнеобразования с желчном пузыре.- РМЖ Болезни органов пищеварения .- 2007. том 9, № 3 с.205
3. Багненко С.Ф., В.Е. Назаров В.Е., Кабанов М.Ю. Методы фармакологической коррекции двигательно-эвакуаторных нарушений желудка и двенадцатиперстной кишки http|| medinfa.ru
4. Баранская Е.К. Синдром раздраженного кишечника: диагностика и лечение.- Consilium medicum. -2002.- т. 4.-№9
5. Баранская Е.К. Боль в животе: клинический подход к больному и алгоритм лечения. Место спазмолитической терапии в лечении абдоминальной боли .-Фарматека.-2005.-№14
6. Белоусова Е.А. Дицетел при синдроме раздраженного кишечника Медицинский вестник 2011.- №12.- (553)
7. Белоусова Е.А. Спазмолитики в гастроэнтерологии: сравнительная характеристика и показания к применениюю– Фарматека.– 2002, № 9, стр.40–46
8. Златкина А.Р., Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Петухова Н.Г., Черногорова М.В. Влияние Дицетела на интенсивность абдоминальной боли при синдроме раздраженного кишечника.- РМЖ -2005.- том 7.-№3
9. Ильченко А.А., Селезнева Э.Я. Дюспаталин (мебеверин) в купировании болей при желчнокаменной болезни // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.– 2002.– № 3.– С.1–3.
10. Ильченко А.А., Быстровская Е.В. Опыт применения Дюспаталина при функциональных нарушениях сфинктера Одди у больных, перенесших холецистэктомию // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.– 2002.– № 4.– С.1–3.
11. Климов А.Е. Дюспаталин в терапии функциональных заболеваний кишечника и желчевыводящих путей // Русский медицинский журнал.– 2003.– т.11.– №5.– С.1–2.
12. Кубышкин В.А., Сергеева О.Н. Дюспаталин в практике абдоминальной хирургии// Русский медицинский журнал.– 2003.– т.11.– №8.– С.1–2.
13. Ливзан М.А. Болевой синдром в гастроэнтерологии - алгоритм терапии.-Медицинский совет.-2010.-№3-4.-с.68-70
14. Лоранская И. Д., Ракитская Л. Г., Малахова Е. В., Мамедова Л. Д. Лечение хронических холециститов – Лечащий врач.- 2006.-№6
15. Маев И.В., Черемушкин С.В. Заболевания кишечника. Синдром раздраженного кишечника. Римские критерии III.- Consilium medicum.- 2007.- т. 09.-№1
16. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г., Левченко О.Б. Дисфункция билиарного тракта, современный взгляд на проблему.- Фарматека.- 2011.-№11.-с. 1-5
17. Макарчук П.А., Головенко О.В., Михайлова Т.Л. Влияние миотропного спазмолитика дицетела на клинические симптомы и висцеральную чувствительность у больных с синдромом раздраженного кишечника.- Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2010.-№5
18. Осипенко М.Ф., Холин С.И., Рыжичкина А.Н. Хроническая абдоминальная боль и синдром раздраженного кишечника.-Лечащий врач.-2011.-№2
19. Полуэктова Е.А. Боль в животе при функциональных расстройствах кишечника.– Клинические перспективы в гастроэнтерологии и гепатологии.– 2001.– № 2.-с.27-33
20. Рубцов В. С. Методы оптимизации проведения колоноскопии больным с синдромом раздраженного кишечника.- www/ proctolog.ru. -1999
21. Самсонов А.А. Миотропный спазмолитик Дицетел – препарат выбора при всех типах синдрома раздраженного кишечника.- Медицинский вестник.-2010.-№12. (517)
22. Удовиченко Т.Г., Токарева А.В., Пасечников В.Д. Эффективность применения дицетела в терапии пациентов с синдромом раздраженного кишечника - Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2011. - № 2-3. –с.94.
23. Фролькис А.В. Фармакологическая регуляция функций кишечника.–Л., Наука.–1981.–204 с.
24. Шульпекова Ю.В., Ивашкин В.Т. Симптом висцеральной боли при патологии органов пищеварения .-Врач.-2008.-№9.- с.12-16
25. Яковенко Э.П. Абдоминальный болевой синдром: этиология, патогенез и вопросы терапии.-Клиническая фармакология и терапия.-2002.-№11 (1).-с. 1-4
26. Bulat R., Caldarelli C., Tougas G. Therapeutic utility of antispasmodics in IBS.–In: Irritable bowel syndrome. Ed. by Camilleri M., Spiller R.–W.B.Saunders.-2002
27. Camilleri M. Review article: clinical evidence to support current therapies of irritable bowel syndrome.– Aliment Pharmacol Ther.– 1999.–v.13, suppl. 2,-р.48-53
28. Costa M., Simon J.H. The Enteric Nervous System.–Amer.J.Gastroenterol.–1994.–v.89, № 8, p.S129–S137
29. Delmont J. The advantage of adding a musculotropic antispasmodic agent to bran in the treatment of painful constipation in functional bowel syndrome.– Med. Chir.Dig.–1981.– v.10.–p.365–370
30. Drossman D.A. Review article: an integrated approach to the irritable bowel syndrome.– Aliment. Pharmacol. Ther.– 1999.–v.13, suppl. 2, p.3–14
31. Drossman D.A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome II process.– Gut.– 1999.– v.45, suppl. II, p.1–5
32. Froguel E., Chaussade S., Roche M. et al. Effect of an intestinal smooth muscle calcium channel blocker (pinavrium bromide) on colonic transit time in humans.– J.Gastrointest. Motil.–1990.– v.2 (3).–p. 176–179
33. Gershon M.D. Review article: roles played 5–hydroxytryptamine in the physiology of the bowel.– Aliment Pharmacol Ther.– 1999.–v.13, suppl. 2, p.15–30
34. Guerot C., Khemache A., Sebbah J. et al. Electrophisiological study of intravenous pinaverium bromide in cardiology.– Curr. Med. Res. Opin.–1988.–v.11 (2).–p. 73–79
35. Levy C.I., Charbonnier A., Cachin M. Pinoverium bromide and irritable colon.– Sem.Hop.Paris Ther. 1977.– v.53 (7–8).–p. 372–374
36. Longstreth G.F., Drossman D.A. Severe irritable bowel and functional abdominal pain syndromes: managing the patient and health care costs // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005; 3: 397–400
37. Kamm M.A., Lennard–Jones J. Constipation.–Wrightson Biomedical Publishing LTD.– 1994.– 402 р.
38. Malagelada J.R. Review article: clinical pharmacology models of irritable bowel syndrome.– .– Aliment Pharmacol Ther.– 1999.–v.13, suppl. 2, p.57–64
39. McCallum R.W. The role of calcium and calcium antagonism in motility disorders of the gastrointestinal tract.– In: Calcium antagonism & Gastrointestinal motility.– Experta Medica.–1989.–p. 28–31
40. Noel B. Estudio multicentrico del bromuro de pinaverio en syndrome de colon irritable llevado a cabo en Mexico (Multicentre study of pinaverium bromide in irritable bowel syndrome completed in Mexico).– Invest. Med. Intern.–1988.–v.15.–p. 190–196
41. Pinoverium bromide (Dicetel) .– In: Calcium antagonism & Gastrointestinal motility.– Experta Medica.–1989.–p. 42–45
42. Thompson W.G., Longstreth G.F., Drossman D.A. et al. Functional bowel disorders and functional abdominal pain .–Gut.– 1999.– v.45, suppl.II, p.43–47
43. Virat J., Hueber D. Douleur due a la colonopathie et Dicetel. – Prat Med.– 1987.–v.43.–p.32–34
44. Wesdorp ICE. The central role of Ca++ as mediator of gastrointestinal motility.–In: Calcium antagonism & Gastrointestinal motility.– Experta Medica.–1989.–p. 20–27
45. Wood J.D.,Alpers D.H., Andrews P.L.R. Fundamentals of neurogastroenterology.– Gut.– 1999.– v.45, suppl. II, p.6–16


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak