Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №28 от 13.12.2011 стр. 1766
Рубрика: Болезни органов пищеварения

Для цитирования: Балукова Е.В., Успенский Ю.П. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени // РМЖ. 2011. №28. С. 1766

На сегодняшний день неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) привлекает внимание широкого круга специалистов как в нашей стране, так и за рубежом. По последним данным, распространенность НАЖБП в Западной Европе составляет 20–30%, в странах Азии – 15% [1]. В России до недавнего времени отсутствовали данные о распространенности НАЖБП. В 2007 году было проведено открытое многоцентровое рандомизированное проспективное исследование – наблюдение DIREG_L_01903, позволившее получить информацию об эпидемиологии этого заболевания в России [2]. Всего обследовано 30417 человек в возрасте от 18 до 80 лет (средний возраст – 47,8 лет). НАЖБП диагностировалась с помощью критериев, примененных в итальянском исследовании Dionysos [3]. В результате проведенного исследовании НАЖБП была выявлена у 26,1% пациентов, среди них цирроз печени обнаружен у 3% больных, стеатоз – у 79,9%, стеатогепатит – у 17,1%. В возрастной группе до 48 лет НАЖБП отмечалась у 15%, после 48 лет – у 37,4% пациентов. По результатам исследования было установлено, что наиболее распространенными факторами риска в популяции НАЖБП являются артериальная гипертензия, дислипидемия, гиперхолестеринемия и абдоминальное ожирение. По каждому фактору риска доля пациентов в популяции НАЖБП была выше, чем доля пациентов с этим же фактором риска во всей популяции пациентов, включенных в анализ. Таким образом, НАЖБП служит фактором риска развития заболеваний сердечно–сосудистой системы и определяет их исход в большей степени, чем исход заболеваний печени. С одной стороны, нарушение функционального состояния печени – один из наиболее важных факторов развития дислипопротеинемии, поскольку изменения липидного метаболизма начинаются на уровне гепатоцита, с другой – печень является органом–мишенью при атерогенной дислипидемии. В ряде исследований подтверждена зависимость между толщиной интимы–медии сонной артерии и степенью гистологических изменений в печени [4]. Кроме того, при НАЖБП повышен риск тромбообразования за счет увеличения пула провоспалительных цитокинов, проатерогенной дислипидемии, гиперкоагуляции и гипофибринолиза [5]. Таким образом, НАЖБП может выступать и в качестве единственного проявления нарушений липидного обмена, и как составляющая часть метаболического синдрома (МС) [6].

Наличие НАЖБП при МС обусловлено единым патогенезом, основные роли в котором играют висцеральное (абдоминальное) ожирение и инсулинорезистентность (ИР). Известно, что абдоминальная жировая ткань активно секретирует множество различных медиаторов, в том числе свободные жирные кислоты (СЖК), туморнекротизирующий фактор–альфа (TNF–альфа), фактор роста В1 (TGF B1), резистин, адипонектин, лептин, интерлейкин–6 и др. Например, TNF–альфа активирует ингибитор каппа киназы–бета (IKK–бета) в адипоцитах и гепатоцитах, что ведет к нарушению связывания инсулина с рецептором. Кроме того, висцеральная жировая ткань высокочувствительна к липолитическому действию катехоламинов и обладает низкой чувствительностью к антилиполитическому действию инсулина. В отличие от подкожной жировой ткани висцеральная жировая ткань богаче кровоснабжается и иннервируется. Из висцеральной жировой ткани СЖК секретируются непосредственно в воротную вену. Избыток СЖК блокирует связывание инсулина гепатоцитами, что приводит к развитию ИР на уровне печени. Получены данные, что риск развития неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) у больных МС зависит от степени ИР. По результатам корреляционного анализа выявлены статистически значимые прямые корреляционные взаимосвязи между степенью ИР, уровнем инсулина, С–пептида и диагностическими маркерами НАСГ (АсАТ и АлАТ); (r=0,26–0,42; p <0,05) [7].
Мета–анализ эпидемиологических исследований, проведенных в различных странах, показывает, что среди взрослых распространенность МС довольно высокая и составляет 15–25% [8]. Лидерами являются экономически развитые страны, в частности, США, где МС страдают около 47 млн. человек, при этом чуть меньше половины всех пациентов в возрасте 60–69 лет. Среди людей более молодого возраста чаще болеют мужчины. У женщин наблюдается отчетливый рост числа случаев МС в постменопаузальном периоде. Исследования последних лет убедительно демонстрируют увеличение распространенности этого синдрома среди подростков и лиц молодого возраста. Предполагается, что к 2025 г. прирост пациентов, имеющих МС, составит примерно 50%. Между тем должного внимания диагностике и лечению МС не уделяется. Согласно мониторинговым исследованиям, проведенным Государственным научно–исследовательским центром профилактической медицины, пациенты с высоким риском развития МС и уже развившимся МС только в 20% случаев получают антигипертензивную терапию, и лишь у 10% проводится адекватная гиполипидемическая терапия. Между тем, изменения липидного метаболизма начинаются также на уровне гепатоцита. Высокие концентрации СЖК стимулируют липогенез в клетках печени с чрезмерным образованием триглицеридов (ТГ) и синтезом липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). В результате формируется атерогенная дислипидемия с повышением уровня ТГ, мелких плотных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижением антиатерогенных ЛПВП [9]. Таким образом, печень в данных условиях и сама активно участвует в генезе атерогенной дислипидемии, и в то же время является органом–мишенью с формированием НАЖБП. У 64% больных с МС нарушение липидного обмена проявляется в виде сочетания гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии с низким уровнем холестерина ЛПВП. Изолированные нарушения липидного обмена встречаются практически в 30% случаев. Интересно, что у части больных обнаружено сочетание низкого уровня холестерина ЛПВП и гиперхолестеринемии с нормальным уровнем триглицеридов в крови. Более того, у большинства больных гипертриглицеридемия имеет умеренный характер (> 2,3 ммоль/л), тогда как гиперхолестеринемия выражена в мягкой степени (5–6,5 ммоль/л) [8].
На сегодняшний день предпочтительно использование единых, ставших более жесткими, критериев МС, предложенных в апреле 2005 г. на I Международном конгрессе по предиабету и МС в Берлине. В отличие от ранее существовавших критериев принципиально новой позицией является утверждение абдоминального ожирения основным диагностическим параметром с изменением показателей окружности талии:
• абдоминальное ожирение (окружность талии: мужчины >94 см, женщины >80 см);
• ЛПВП – мужчины <1,03 ммоль/л, женщины <1,29 ммоль/л;
• АД – >130/85 мм рт. ст.;
• гликемия натощак – >5,6 ммоль/л или НТГ.
Однако до настоящего времени НАЖБП и ее проявления не входят ни в критерии постановки диагноза МС, ни в алгоритм обследования больных с подозрением на его наличие. Между тем патогенез НАЖБП активно изучается, ее дефиниция четко очерчена и охватывает весь спектр поражений печени, включающий жировую дистрофию (стеатоз), жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов – НАСГ и фиброз (с возможностью прогрессии с исходом в цирроз) [10,11]. Патогенез НАЖБП тесно связан с синдромом инсулинорезистентности, вследствие которого в печени накапливаются триглицериды и формируется жировой гепатоз (стеатоз) – первый этап или «толчок» заболевания. В последующем происходит высвобождение из жировой ткани и синтез de novo в гепатоцитах свободных жирных кислот, способствующих возникновению окислительного стресса, который является вторым «толчком» заболевания и приводит к развитию воспалительно–деструктивных изменений в печени в виде стеатогепатита [12].
Клиническими особенностями жировой болезни печени является малосимптомная картина и сравнительная редкость тяжелых форм поражения печени. Выявление изменений со стороны печени обычно связано с обращением за врачебной помощью по поводу других причин – диабета, артериальной гипертензии, проявлений ишемической болезни сердца, ожирения, реже – по поводу дискомфорта и тяжести в животе. На стадии стеатоза выявляется только увеличение печени и изменения ее по типу жировой дистрофии при ультразвуковом исследовании. Стадия стеатогепатита характеризуется появлением изменений в биохимических печеночных пробах – повышения уровней ферментов АСТ, АЛТ, ГГТП. По обобщенным данным, лабораторные признаки цитолиза выявляются у 50–90% больных НАСГ. Активность сывороточных трансаминаз стабильная и составляет не более 4 норм. Чаще активность АЛТ превышает таковой показатель у АСТ. Выраженность цитолиза не имеет достоверной связи с проявлениями стеатоза и фиброза печени. У 30–60% больных НАСГ повышена активность ЩФ и ГГТП, но не более чем двукратное. Гипербилирубинемия в пределах 25–35 мм/л наблюдается в 12–17% случаев.
Насколько небезопасно наличие НАЖБП? Исследования последних лет продемонстрировали, что практически все компоненты МС являются факторами риска, приводящими к формированию фиброза печени. Выделены клинические предикторы развития фиброза и цирроза печени при НАЖБП: возраст >45 лет; ИМТ >31,1 кг/м2 (мужчины) и >32,3 кг/м2 (женщины); сахарный диабет 2 типа; АГ; повышение уровня С–пептида; AСТ/AЛТ >1; АЛТ >2 ВГН; гипертриглицеридемия >1,7 ммоль/л [13–15]. Другие исследования свидетельствуют, что увеличение массы тела и фиброз портальных трактов по данным биопсии печени служат значимыми предикторами неблагоприятного течения НАЖБП с развитием цирроза печени [16].
Следует отметить, что четкие подходы к терапии НАЖБП не определены. Поскольку она часто сочетается с ожирением, сахарным диабетом, гиперлипидемией, необходимо проводить коррекцию этих состояний [17], т.е. лечить МС. Во всех современных руководствах по воздействию на отдельные компоненты МС особо подчеркивается, что модификация образа жизни (снижение массы тела и увеличение физической активности) является основным способом коррекции метаболических факторов риска (модификация образа жизни – терапия первой линии). Для лиц с избыточной массой тела и ожирением реально достижимая цель – снижение массы тела примерно на 7–10% за 6–12 месяцев, сочетающееся с физической активностью умеренной интенсивности минимум 30 мин в день. Гиподинамия сопровождается снижением транслокации транспортеров глюкозы (GLUT–4) в мышечных клетках. Регулярная мышечная активность приводит к метаболическим изменениям, снижающим инсулинорезистентность.
В условиях сочетания атерогенной дислипидемии и НАЖБП гиполипидемическая терапия требует дифференцированного подхода. Учитывая общий патогенез заболевания, у пациентов с НАЖБП эффективным является применение статинов, в отношении которых высказываются противоречивые суждения. Клиницисты вынуждены учитывать сложные механизмы взаимодействия статинов с метаболизмом печени в данных условиях. К настоящему времени выполнено ограниченное число исследований эффективности и безопасности статинов для лечения НАЖБП. С одной стороны, по мнению G. Anfossi et al. (2004), положительный эффект статинов преодолевает риск побочных печеночных эффектов при сопровождающимся дислипидемией НАСГ у пациентов с инсулинорезистентностью [18]. К тому же статины могут оказаться эффективными при стеатозе благодаря способности уменьшать доставку свободных жирных кислот в печень или воздействию на сигнальную систему инсулина через изменение обмена адипонектина. Однако действие статинов на клетку при НАЖБП до конца не изучено. Например, существует вероятность взаимодействия статинов с основными факторами, включенными в метаболизм жиров, такими как рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором (PPAR) [9]. Описаны и другие «мишени» для статинов на молекулярном уровне, влияя на которые они могут оказывать направленное действие на активность НАЖБП. С другой стороны, установлено, что статины могут вызывать дозозависимое повышение уровней АЛТ и АСТ с 3–кратным превышением верхней границы нормы [18–20]. Повышение трансаминаз, как правило, бессимптомное и наблюдается при терапии статинами в терапевтических дозах у <1% больных, в максимальных дозах – у 2,3% больных [21–23]. По данным de Denus S, Spinier SA (2004), повышение трансаминаз наблюдается при лечении всеми дозами всех разрешенных к применению статинов [24]. Кроме того, повышение дозы статинов приводит к прогрессированию НАЖБП , что, в свою очередь, является одной из причин повышения атерогенной дислипидемии [17].
Таким образом, наличие НАЖБП у пациентов с МС ограничивает возможности проведения адекватной гиполипидемической терапии и диктует необходимость поиска альтернативных методов лечения дислипидемии у данной категории больных. На сегодняшний день в качестве самостоятельного направления может рассматриваться терапия эссенциальными фосфолипидами (ЭФЛ). Гепатопротективный эффект ЭФЛ хорошо известен, в том числе благодаря работам российских исследователей [10]. Патогенетические основания реализации данного эффекта связаны с тем, что регенераторные свойства печени предопределяют способность производить новые клеточные мембраны, которые на 65% состоят из фосфолипидов.
ЭФЛ, применяемые в медицинской практике, по своему строению близки эндогенным ФЛ, однако превосходят их по действию благодаря высокому содержанию полиненасыщенных жирных кислот (>70%): восстанавливают структуры мембран гепатоцитов и ингибируют перекисное окисление липидов, обладая антиоксидантным действием; оказывают антифиброзный эффект, предотвращая аккумуляцию коллагена 1–го типа, за счет увеличения активности коллагеназы; нормализуют метаболизм липидов печени, являясь структурными и функциональными элементами липопротеинов; стабилизируют состав желчи; улучшают реологические свойства крови, снижая агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, улучшая микроциркуляцию [25]. Кроме нормализующего влияния на состав клеточных мембран, ЭФЛ улучшают функции рецепторов, в том числе инсулиновых; увеличивают активность липопротеинлипазы, повышающей внутрисосудистое расщепление хиломикронов и ЛПОНП, и лецитин–холестеринацилтрансферазы, участвующей в эстерификации ХС в составе ЛПВП. Таким образом, применение препаратов, содержащих ЭФЛ, патогенетически обосновано при МС, сочетающемся с НАЖБП и атерогенной дислипидемией. Имеются убедительные доказательства целесообразности использования ЭФЛ для коррекции метаболических расстройств при сахарном диабете обоих типов, дислипопротеинемиях и ожирении [26,27]. ЭФЛ являются универсальными цитопротекторами, проявляя антиатерогенное, положительное реологическое, антиоксидантное, антицитолитическое действия.
Препаратом выбора среди гепатопротекторов группы ЭФЛ в настоящее время является Эслидин® – комбинированный препарат, содержащий в своем составе в качестве активных компонентов ЭФЛ (липоид ППЛ–400, в пересчете на 100%–е содержание полиненасыщенных фосфолипидов из соевого лецитина – фракция PPL) 300 мг и метионин 100 мг. Входящий в его состав метионин является незаменимой аминокислотой, которая не синтезируется в организме человека и поступает в составе белков пищи, являясь жизненно необходимой [27]. В первую очередь метионин необходим для синтеза холина, увеличение содержания которого способствует увеличению синтеза эндогенных ФЛ и уменьшению отложения в печени нейтрального жира. Вследствие дефицита холина и лецитина накапливающиеся в печени триглицериды могут метаболизироваться до диацилглицерола [28]. То, что лецитин и холин являются абсолютно необходимыми для поддержания нормальной функции печени, убедительно подтверждает тот факт, что у лиц, получающих полусинтетическую дефицитную по холину диету, в течение нескольких недель развивалось значимое увеличение в крови таких показателей, как АЛТ и ГГТП [29]. У пациентов, длительно получающих парентеральное питание с недостаточным содержанием холина и лецитина, развивалась жировая инфильтрация печени [30]. Напротив, добавление холина в форме летицина способствовало обратному развитию стеатоза печени у таких пациентов [31].
Таким образом, метионин и ФЛ усиливают действие друг друга, являясь источником эндогенных и экзогенных ФЛ, а следовательно, улучшают функциональное состояние клеток печени и оказывают гепатопротекторный и гиполипидемический эффекты. Кроме того, метионин снижает концентрацию холестерина, участвует в обмене серосодержащих аминокислот, в синтезе эпинефрина, креатинина и других биологически активных соединений, преобразует действие гормонов, витаминов (В12, аскорбиновой, фолиевой кислот), ферментов, белков, участвует в реакциях переметилирования, дезаминирования, декарбоксилирования. Таким образом, комбинированный гепатопротектор Эслидин® восстанавливает функцию печени, повышает ее дезинтоксикационную способность, а также нормализует жировой, углеводный и белковый обмены веществ в организме.
Перспективным представляется применение препарата Эслидин® у категорий больных низкого и умеренного сердечно–сосудистого риска, у пациентов с МС, ассоциированным с НАЖБП, назначение статинов которым имеет ряд ограничений. По рекомендациям ВНОК (2009 г.), повышение уровней АЛТ и АСТ с 3–кратным превышением верхней границы нормы является показанием для прекращения лечения статинами. В этом случае препаратами выбора могут являться ЭФЛ, в частности, комбинированный гепатопротектор Эслидин®. Кроме того, применение Эслидина® совместно со статинами способствует нивелированию нежелательных эффектов данной группы препаратов.

Литература
1. Epidemiology of non–alcoholic fatty liver disease / S. Bellentani, F. Scaglioli, M. Marino, G.Bedogni // Dig Dis. – 2010. – Vol. 28. – P. 155–161.
2. Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома. / О.М. Драпкина, Д.С. Гацолаева, В.Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. – 2010. – №2. – с. 72–78
3. Bellentani S. Clinical course and risk factors of hepatitis C virus related disease in general population: report from the Dyonysos study // S. Bellentani, G. Pozzato // Gut. – 1999. – Vol. 44, №3. – P. 874–80
4. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with nonalcoholic fatty liver disease / G. Targher, L. Bertolini, R. Padovani et al. // Diabetes Care. – 2006. – Vol. 29. – P.1325–30
5. Targer G. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. / G. Targer, P.D. Day, E.N. Bonora // Engl J Med. – 2010. – Vol.363. – P.1341–50
6. Relationship between nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome / S.H. Chen, F. He, H.L. Zhou, H.R Wu, C. Xia, Y.M. Li // Journal of Digestive Diseases. – 2011. – Vol. 12 – P. 125–130
7. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома / О.Н. Корнеева, О.М. Драпкина, А.О. Буеверов, В.Т. Ивашкин // Клинич. персп. гастроэнтерол., гепатол. – 2005. – № 4. –с 24–27
8. Мамедов М. Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома / М.Н. Мамедов. – М.: Мультипринт, 2005. – 24 с.
9. Statins in liver disease: a molehill, an iceberg, or neither? / C.K. Argo, P. Loria, S.H. Caldwell, A. Lonardo // Hepatology. – 2008. – Vol.48, №2. – P.662–669.
10. Буеверов А.О. Неалкогольный стеатогепатит. Методические рекомендации. 2005. 25 с.
11. Полунина Т.Е. Неалкогольный стеатоз печени в практике интерниста / Т.Е. Полунина, И.В. Маев // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. – 2009. – № 1. – С. 14–19.
12. Non–alcoholic fatty liver disease. From insulin resistance to mitochondrial dysfunction / J.A. Solis Herruzo, I. Garcia Ruiz, M. Perez Carreras, M.T. Munoz Yague // Rev. Esp. Enferm. Dig. – 2006. – Vol. 98, №11. – P. 844–74
13. Dixon J.B. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese / J.B. Dixon, P.S. Bhathal, P.E. O’Brien // Gastroenterology. – 2001. –Vol. 121, № 1. – P. 91–100.
14. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis / P. Angulo, J. C. Keach, K.P. Batts et al. // Hepatology. – 1999. – Vol. 30, №6. – P. 1356–1362.
15. Ratziu V. Liver fibrosis in overweight patients / V. Ratziu, P. Giral, F. Charlotte // Gastroenterology. – 2000. –Vol. 118, № 1. – P. 1117–1123.
16. Long–term follow–up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes / M. Ekstedt, L.E. Franzen, U.L. Mathiesen et al. // Hepatology. – 2006. – Vol.44. – P. 865–873.
17. Лазебник Л.Б. Метаболический синдром и органы пищеварения / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская. – М., 2009. – 182 с.
18. Prescription of statins to dyslipidemic patients affected by liver diseases: a subtle balance between risks and benefits / G. Anfossi, P. Massucco, K. Bonomo, M. Trovati // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. – 2004. – Vol. 14. – P. 215–224.
19. Cohen L.H. Equallypotent inhibitors of cholesterol synthesis in human hepatocytes have distinquishable effects on different cytochrome P 450 enzymes / L.H. Cohen, R.E. van Leeuwen, G.C. van Thiel // Biopharm. Drug Dispos. – 2000. – Vol. 21. – P. 353–364
20. Souza O. Association of polymorphisms of glutamate–cystein ligase and microsomal triglyceride transfer protein genes in non–alcoholic fatty liver disease / O. Souza, S. Tadeu, A. Cavaleiro // Journal of Gastroenterology and Hepatology. – 2010. – Vol. 25. – P. 357–361.
21. Gotto A.M. The case for over.the.counter statins / A.M. Gotto // Am J Cardiol. – 2004. – Vol. 94. – P.753–756
22. Parra J.L. Hepatotoxicity of hypolipidemic drugs / J.L. Parra, K.R. Reddy // Clin Liver Dis. – 2003. – Vol.7, №2. – P. 415–433.
23. Pasternak R.C. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins / R.C. Pasternak, S.C. Smith // JACC. – 2002. – Vol. 40. – P. 567–572.
24. de Denus S. Statins and liver toxicity: a meta analysis / S. de Denus, S.A. Spinier, K. Miller // Pharmactiherapy. – 2004. – Vol. 24, №5. – P. 584 –591.
25. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза / А.О. Буеверов, В.С. Ешану, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2008. – № 1. – с. 17–22
26. Шульпекова Ю.О. Эссенциальные фосфолипиды в лечении заболеваний печени. / Ю.О. Шульпекова // Рус. мед. журн. – 2003. – № 5. – с.11–13.
27. Finkelstein J.D. Inborn errors of sulfur–containing amino acid metabolism / J.D. Finkelstein // J Nutr. – 2006. – Vol. 136, №6. – P. 1750S–4S.
28. Accumulation of 1,20sn–diradylglycerol with increased membrane–associated protein kinase C may be the mechanism for spontaneous hepatocarcinogenesis in choline deficient rats / K.A. DaCosta, E.F. Cochary, J.K Blusztajn, S.F. Garner, S.H. Zeisei // J. Biol. Chem. – 1993. – Vol. 268. – P.2100–2105.
29. Zeisei S.H. Choline, an essencial nutrient for humans / S.H. Zeisei, K.A. DaCosta, P.D. Franklin // FASEB J. – 1991. – Vol.5. – P.2093–2098
30. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle–aged men / H.M. Lakka, D.E. Laaksonen, T.A. Lakka, L.K. Niskanen, E. Kumpusalo // JAMA. –2002. – Vol. 4, №21. – P. 2709–2716.
31. Lecithin increases plasma free choline and decreases hepatic steatosis in long–term total parenteral nutrition patients / A.L. Buchman, M. Dubin, D. Jenden et al. // Gastroenterology. – 1992. – Vol. 102. – P.1363–1370.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak