Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
На сегодняшний день неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) привлекает внимание широкого круга специалистов как в нашей стране, так и за рубежом. По последним данным, распространенность НАЖБП в Западной Европе составляет 20–30%, в странах Азии – 15% [1]. В России до недавнего времени отсутствовали данные о распространенности НАЖБП. В 2007 году было проведено открытое многоцентровое рандомизированное проспективное исследование – наблюдение DIREG_L_01903, позволившее получить информацию об эпидемиологии этого заболевания в России [2]. Всего обследовано 30417 человек в возрасте от 18 до 80 лет (средний возраст – 47,8 лет). НАЖБП диагностировалась с помощью критериев, примененных в итальянском исследовании Dionysos [3]. В результате проведенного исследовании НАЖБП была выявлена у 26,1% пациентов, среди них цирроз печени обнаружен у 3% больных, стеатоз – у 79,9%, стеатогепатит – у 17,1%. В возрастной группе до 48 лет НАЖБП отмечалась у 15%, после 48 лет – у 37,4% пациентов. По результатам исследования было установлено, что наиболее распространенными факторами риска в популяции НАЖБП являются артериальная гипертензия, дислипидемия, гиперхолестеринемия и абдоминальное ожирение. По каждому фактору риска доля пациентов в популяции НАЖБП была выше, чем доля пациентов с этим же фактором риска во всей популяции пациентов, включенных в анализ. Таким образом, НАЖБП служит фактором риска развития заболеваний сердечно–сосудистой системы и определяет их исход в большей степени, чем исход заболеваний печени. С одной стороны, нарушение функционального состояния печени – один из наиболее важных факторов развития дислипопротеинемии, поскольку изменения липидного метаболизма начинаются на уровне гепатоцита, с другой – печень является органом–мишенью при атерогенной дислипидемии. В ряде исследований подтверждена зависимость между толщиной интимы–медии сонной артерии и степенью гистологических изменений в печени [4]. Кроме того, при НАЖБП повышен риск тромбообразования за счет увеличения пула провоспалительных цитокинов, проатерогенной дислипидемии, гиперкоагуляции и гипофибринолиза [5]. Таким образом, НАЖБП может выступать и в качестве единственного проявления нарушений липидного обмена, и как составляющая часть метаболического синдрома (МС) [6].
Мета–анализ эпидемиологических исследований, проведенных в различных странах, показывает, что среди взрослых распространенность МС довольно высокая и составляет 15–25% [8]. Лидерами являются экономически развитые страны, в частности, США, где МС страдают около 47 млн. человек, при этом чуть меньше половины всех пациентов в возрасте 60–69 лет. Среди людей более молодого возраста чаще болеют мужчины. У женщин наблюдается отчетливый рост числа случаев МС в постменопаузальном периоде. Исследования последних лет убедительно демонстрируют увеличение распространенности этого синдрома среди подростков и лиц молодого возраста. Предполагается, что к 2025 г. прирост пациентов, имеющих МС, составит примерно 50%. Между тем должного внимания диагностике и лечению МС не уделяется. Согласно мониторинговым исследованиям, проведенным Государственным научно–исследовательским центром профилактической медицины, пациенты с высоким риском развития МС и уже развившимся МС только в 20% случаев получают антигипертензивную терапию, и лишь у 10% проводится адекватная гиполипидемическая терапия. Между тем, изменения липидного метаболизма начинаются также на уровне гепатоцита. Высокие концентрации СЖК стимулируют липогенез в клетках печени с чрезмерным образованием триглицеридов (ТГ) и синтезом липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). В результате формируется атерогенная дислипидемия с повышением уровня ТГ, мелких плотных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижением антиатерогенных ЛПВП [9]. Таким образом, печень в данных условиях и сама активно участвует в генезе атерогенной дислипидемии, и в то же время является органом–мишенью с формированием НАЖБП. У 64% больных с МС нарушение липидного обмена проявляется в виде сочетания гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии с низким уровнем холестерина ЛПВП. Изолированные нарушения липидного обмена встречаются практически в 30% случаев. Интересно, что у части больных обнаружено сочетание низкого уровня холестерина ЛПВП и гиперхолестеринемии с нормальным уровнем триглицеридов в крови. Более того, у большинства больных гипертриглицеридемия имеет умеренный характер (> 2,3 ммоль/л), тогда как гиперхолестеринемия выражена в мягкой степени (5–6,5 ммоль/л) [8].
На сегодняшний день предпочтительно использование единых, ставших более жесткими, критериев МС, предложенных в апреле 2005 г. на I Международном конгрессе по предиабету и МС в Берлине. В отличие от ранее существовавших критериев принципиально новой позицией является утверждение абдоминального ожирения основным диагностическим параметром с изменением показателей окружности талии:
• абдоминальное ожирение (окружность талии: мужчины >94 см, женщины >80 см);
• ЛПВП – мужчины <1,03 ммоль/л, женщины <1,29 ммоль/л;
• АД – >130/85 мм рт. ст.;
• гликемия натощак – >5,6 ммоль/л или НТГ.
Однако до настоящего времени НАЖБП и ее проявления не входят ни в критерии постановки диагноза МС, ни в алгоритм обследования больных с подозрением на его наличие. Между тем патогенез НАЖБП активно изучается, ее дефиниция четко очерчена и охватывает весь спектр поражений печени, включающий жировую дистрофию (стеатоз), жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов – НАСГ и фиброз (с возможностью прогрессии с исходом в цирроз) [10,11]. Патогенез НАЖБП тесно связан с синдромом инсулинорезистентности, вследствие которого в печени накапливаются триглицериды и формируется жировой гепатоз (стеатоз) – первый этап или «толчок» заболевания. В последующем происходит высвобождение из жировой ткани и синтез de novo в гепатоцитах свободных жирных кислот, способствующих возникновению окислительного стресса, который является вторым «толчком» заболевания и приводит к развитию воспалительно–деструктивных изменений в печени в виде стеатогепатита [12].
Клиническими особенностями жировой болезни печени является малосимптомная картина и сравнительная редкость тяжелых форм поражения печени. Выявление изменений со стороны печени обычно связано с обращением за врачебной помощью по поводу других причин – диабета, артериальной гипертензии, проявлений ишемической болезни сердца, ожирения, реже – по поводу дискомфорта и тяжести в животе. На стадии стеатоза выявляется только увеличение печени и изменения ее по типу жировой дистрофии при ультразвуковом исследовании. Стадия стеатогепатита характеризуется появлением изменений в биохимических печеночных пробах – повышения уровней ферментов АСТ, АЛТ, ГГТП. По обобщенным данным, лабораторные признаки цитолиза выявляются у 50–90% больных НАСГ. Активность сывороточных трансаминаз стабильная и составляет не более 4 норм. Чаще активность АЛТ превышает таковой показатель у АСТ. Выраженность цитолиза не имеет достоверной связи с проявлениями стеатоза и фиброза печени. У 30–60% больных НАСГ повышена активность ЩФ и ГГТП, но не более чем двукратное. Гипербилирубинемия в пределах 25–35 мм/л наблюдается в 12–17% случаев.
Насколько небезопасно наличие НАЖБП? Исследования последних лет продемонстрировали, что практически все компоненты МС являются факторами риска, приводящими к формированию фиброза печени. Выделены клинические предикторы развития фиброза и цирроза печени при НАЖБП: возраст >45 лет; ИМТ >31,1 кг/м2 (мужчины) и >32,3 кг/м2 (женщины); сахарный диабет 2 типа; АГ; повышение уровня С–пептида; AСТ/AЛТ >1; АЛТ >2 ВГН; гипертриглицеридемия >1,7 ммоль/л [13–15]. Другие исследования свидетельствуют, что увеличение массы тела и фиброз портальных трактов по данным биопсии печени служат значимыми предикторами неблагоприятного течения НАЖБП с развитием цирроза печени [16].
Следует отметить, что четкие подходы к терапии НАЖБП не определены. Поскольку она часто сочетается с ожирением, сахарным диабетом, гиперлипидемией, необходимо проводить коррекцию этих состояний [17], т.е. лечить МС. Во всех современных руководствах по воздействию на отдельные компоненты МС особо подчеркивается, что модификация образа жизни (снижение массы тела и увеличение физической активности) является основным способом коррекции метаболических факторов риска (модификация образа жизни – терапия первой линии). Для лиц с избыточной массой тела и ожирением реально достижимая цель – снижение массы тела примерно на 7–10% за 6–12 месяцев, сочетающееся с физической активностью умеренной интенсивности минимум 30 мин в день. Гиподинамия сопровождается снижением транслокации транспортеров глюкозы (GLUT–4) в мышечных клетках. Регулярная мышечная активность приводит к метаболическим изменениям, снижающим инсулинорезистентность.
В условиях сочетания атерогенной дислипидемии и НАЖБП гиполипидемическая терапия требует дифференцированного подхода. Учитывая общий патогенез заболевания, у пациентов с НАЖБП эффективным является применение статинов, в отношении которых высказываются противоречивые суждения. Клиницисты вынуждены учитывать сложные механизмы взаимодействия статинов с метаболизмом печени в данных условиях. К настоящему времени выполнено ограниченное число исследований эффективности и безопасности статинов для лечения НАЖБП. С одной стороны, по мнению G. Anfossi et al. (2004), положительный эффект статинов преодолевает риск побочных печеночных эффектов при сопровождающимся дислипидемией НАСГ у пациентов с инсулинорезистентностью [18]. К тому же статины могут оказаться эффективными при стеатозе благодаря способности уменьшать доставку свободных жирных кислот в печень или воздействию на сигнальную систему инсулина через изменение обмена адипонектина. Однако действие статинов на клетку при НАЖБП до конца не изучено. Например, существует вероятность взаимодействия статинов с основными факторами, включенными в метаболизм жиров, такими как рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором (PPAR) [9]. Описаны и другие «мишени» для статинов на молекулярном уровне, влияя на которые они могут оказывать направленное действие на активность НАЖБП. С другой стороны, установлено, что статины могут вызывать дозозависимое повышение уровней АЛТ и АСТ с 3–кратным превышением верхней границы нормы [18–20]. Повышение трансаминаз, как правило, бессимптомное и наблюдается при терапии статинами в терапевтических дозах у <1% больных, в максимальных дозах – у 2,3% больных [21–23]. По данным de Denus S, Spinier SA (2004), повышение трансаминаз наблюдается при лечении всеми дозами всех разрешенных к применению статинов [24]. Кроме того, повышение дозы статинов приводит к прогрессированию НАЖБП , что, в свою очередь, является одной из причин повышения атерогенной дислипидемии [17].
Таким образом, наличие НАЖБП у пациентов с МС ограничивает возможности проведения адекватной гиполипидемической терапии и диктует необходимость поиска альтернативных методов лечения дислипидемии у данной категории больных. На сегодняшний день в качестве самостоятельного направления может рассматриваться терапия эссенциальными фосфолипидами (ЭФЛ). Гепатопротективный эффект ЭФЛ хорошо известен, в том числе благодаря работам российских исследователей [10]. Патогенетические основания реализации данного эффекта связаны с тем, что регенераторные свойства печени предопределяют способность производить новые клеточные мембраны, которые на 65% состоят из фосфолипидов.
ЭФЛ, применяемые в медицинской практике, по своему строению близки эндогенным ФЛ, однако превосходят их по действию благодаря высокому содержанию полиненасыщенных жирных кислот (>70%): восстанавливают структуры мембран гепатоцитов и ингибируют перекисное окисление липидов, обладая антиоксидантным действием; оказывают антифиброзный эффект, предотвращая аккумуляцию коллагена 1–го типа, за счет увеличения активности коллагеназы; нормализуют метаболизм липидов печени, являясь структурными и функциональными элементами липопротеинов; стабилизируют состав желчи; улучшают реологические свойства крови, снижая агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, улучшая микроциркуляцию [25]. Кроме нормализующего влияния на состав клеточных мембран, ЭФЛ улучшают функции рецепторов, в том числе инсулиновых; увеличивают активность липопротеинлипазы, повышающей внутрисосудистое расщепление хиломикронов и ЛПОНП, и лецитин–холестеринацилтрансферазы, участвующей в эстерификации ХС в составе ЛПВП. Таким образом, применение препаратов, содержащих ЭФЛ, патогенетически обосновано при МС, сочетающемся с НАЖБП и атерогенной дислипидемией. Имеются убедительные доказательства целесообразности использования ЭФЛ для коррекции метаболических расстройств при сахарном диабете обоих типов, дислипопротеинемиях и ожирении [26,27]. ЭФЛ являются универсальными цитопротекторами, проявляя антиатерогенное, положительное реологическое, антиоксидантное, антицитолитическое действия.
Препаратом выбора среди гепатопротекторов группы ЭФЛ в настоящее время является Эслидин® – комбинированный препарат, содержащий в своем составе в качестве активных компонентов ЭФЛ (липоид ППЛ–400, в пересчете на 100%–е содержание полиненасыщенных фосфолипидов из соевого лецитина – фракция PPL) 300 мг и метионин 100 мг. Входящий в его состав метионин является незаменимой аминокислотой, которая не синтезируется в организме человека и поступает в составе белков пищи, являясь жизненно необходимой [27]. В первую очередь метионин необходим для синтеза холина, увеличение содержания которого способствует увеличению синтеза эндогенных ФЛ и уменьшению отложения в печени нейтрального жира. Вследствие дефицита холина и лецитина накапливающиеся в печени триглицериды могут метаболизироваться до диацилглицерола [28]. То, что лецитин и холин являются абсолютно необходимыми для поддержания нормальной функции печени, убедительно подтверждает тот факт, что у лиц, получающих полусинтетическую дефицитную по холину диету, в течение нескольких недель развивалось значимое увеличение в крови таких показателей, как АЛТ и ГГТП [29]. У пациентов, длительно получающих парентеральное питание с недостаточным содержанием холина и лецитина, развивалась жировая инфильтрация печени [30]. Напротив, добавление холина в форме летицина способствовало обратному развитию стеатоза печени у таких пациентов [31].
Таким образом, метионин и ФЛ усиливают действие друг друга, являясь источником эндогенных и экзогенных ФЛ, а следовательно, улучшают функциональное состояние клеток печени и оказывают гепатопротекторный и гиполипидемический эффекты. Кроме того, метионин снижает концентрацию холестерина, участвует в обмене серосодержащих аминокислот, в синтезе эпинефрина, креатинина и других биологически активных соединений, преобразует действие гормонов, витаминов (В12, аскорбиновой, фолиевой кислот), ферментов, белков, участвует в реакциях переметилирования, дезаминирования, декарбоксилирования. Таким образом, комбинированный гепатопротектор Эслидин® восстанавливает функцию печени, повышает ее дезинтоксикационную способность, а также нормализует жировой, углеводный и белковый обмены веществ в организме.
Перспективным представляется применение препарата Эслидин® у категорий больных низкого и умеренного сердечно–сосудистого риска, у пациентов с МС, ассоциированным с НАЖБП, назначение статинов которым имеет ряд ограничений. По рекомендациям ВНОК (2009 г.), повышение уровней АЛТ и АСТ с 3–кратным превышением верхней границы нормы является показанием для прекращения лечения статинами. В этом случае препаратами выбора могут являться ЭФЛ, в частности, комбинированный гепатопротектор Эслидин®. Кроме того, применение Эслидина® совместно со статинами способствует нивелированию нежелательных эффектов данной группы препаратов.
Литература
1. Epidemiology of non–alcoholic fatty liver disease / S. Bellentani, F. Scaglioli, M. Marino, G.Bedogni // Dig Dis. – 2010. – Vol. 28. – P. 155–161.
2. Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома. / О.М. Драпкина, Д.С. Гацолаева, В.Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. – 2010. – №2. – с. 72–78
3. Bellentani S. Clinical course and risk factors of hepatitis C virus related disease in general population: report from the Dyonysos study // S. Bellentani, G. Pozzato // Gut. – 1999. – Vol. 44, №3. – P. 874–80
4. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with nonalcoholic fatty liver disease / G. Targher, L. Bertolini, R. Padovani et al. // Diabetes Care. – 2006. – Vol. 29. – P.1325–30
5. Targer G. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. / G. Targer, P.D. Day, E.N. Bonora // Engl J Med. – 2010. – Vol.363. – P.1341–50
6. Relationship between nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome / S.H. Chen, F. He, H.L. Zhou, H.R Wu, C. Xia, Y.M. Li // Journal of Digestive Diseases. – 2011. – Vol. 12 – P. 125–130
7. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома / О.Н. Корнеева, О.М. Драпкина, А.О. Буеверов, В.Т. Ивашкин // Клинич. персп. гастроэнтерол., гепатол. – 2005. – № 4. –с 24–27
8. Мамедов М. Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома / М.Н. Мамедов. – М.: Мультипринт, 2005. – 24 с.
9. Statins in liver disease: a molehill, an iceberg, or neither? / C.K. Argo, P. Loria, S.H. Caldwell, A. Lonardo // Hepatology. – 2008. – Vol.48, №2. – P.662–669.
10. Буеверов А.О. Неалкогольный стеатогепатит. Методические рекомендации. 2005. 25 с.
11. Полунина Т.Е. Неалкогольный стеатоз печени в практике интерниста / Т.Е. Полунина, И.В. Маев // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. – 2009. – № 1. – С. 14–19.
12. Non–alcoholic fatty liver disease. From insulin resistance to mitochondrial dysfunction / J.A. Solis Herruzo, I. Garcia Ruiz, M. Perez Carreras, M.T. Munoz Yague // Rev. Esp. Enferm. Dig. – 2006. – Vol. 98, №11. – P. 844–74
13. Dixon J.B. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese / J.B. Dixon, P.S. Bhathal, P.E. O’Brien // Gastroenterology. – 2001. –Vol. 121, № 1. – P. 91–100.
14. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis / P. Angulo, J. C. Keach, K.P. Batts et al. // Hepatology. – 1999. – Vol. 30, №6. – P. 1356–1362.
15. Ratziu V. Liver fibrosis in overweight patients / V. Ratziu, P. Giral, F. Charlotte // Gastroenterology. – 2000. –Vol. 118, № 1. – P. 1117–1123.
16. Long–term follow–up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes / M. Ekstedt, L.E. Franzen, U.L. Mathiesen et al. // Hepatology. – 2006. – Vol.44. – P. 865–873.
17. Лазебник Л.Б. Метаболический синдром и органы пищеварения / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская. – М., 2009. – 182 с.
18. Prescription of statins to dyslipidemic patients affected by liver diseases: a subtle balance between risks and benefits / G. Anfossi, P. Massucco, K. Bonomo, M. Trovati // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. – 2004. – Vol. 14. – P. 215–224.
19. Cohen L.H. Equallypotent inhibitors of cholesterol synthesis in human hepatocytes have distinquishable effects on different cytochrome P 450 enzymes / L.H. Cohen, R.E. van Leeuwen, G.C. van Thiel // Biopharm. Drug Dispos. – 2000. – Vol. 21. – P. 353–364
20. Souza O. Association of polymorphisms of glutamate–cystein ligase and microsomal triglyceride transfer protein genes in non–alcoholic fatty liver disease / O. Souza, S. Tadeu, A. Cavaleiro // Journal of Gastroenterology and Hepatology. – 2010. – Vol. 25. – P. 357–361.
21. Gotto A.M. The case for over.the.counter statins / A.M. Gotto // Am J Cardiol. – 2004. – Vol. 94. – P.753–756
22. Parra J.L. Hepatotoxicity of hypolipidemic drugs / J.L. Parra, K.R. Reddy // Clin Liver Dis. – 2003. – Vol.7, №2. – P. 415–433.
23. Pasternak R.C. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins / R.C. Pasternak, S.C. Smith // JACC. – 2002. – Vol. 40. – P. 567–572.
24. de Denus S. Statins and liver toxicity: a meta analysis / S. de Denus, S.A. Spinier, K. Miller // Pharmactiherapy. – 2004. – Vol. 24, №5. – P. 584 –591.
25. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза / А.О. Буеверов, В.С. Ешану, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2008. – № 1. – с. 17–22
26. Шульпекова Ю.О. Эссенциальные фосфолипиды в лечении заболеваний печени. / Ю.О. Шульпекова // Рус. мед. журн. – 2003. – № 5. – с.11–13.
27. Finkelstein J.D. Inborn errors of sulfur–containing amino acid metabolism / J.D. Finkelstein // J Nutr. – 2006. – Vol. 136, №6. – P. 1750S–4S.
28. Accumulation of 1,20sn–diradylglycerol with increased membrane–associated protein kinase C may be the mechanism for spontaneous hepatocarcinogenesis in choline deficient rats / K.A. DaCosta, E.F. Cochary, J.K Blusztajn, S.F. Garner, S.H. Zeisei // J. Biol. Chem. – 1993. – Vol. 268. – P.2100–2105.
29. Zeisei S.H. Choline, an essencial nutrient for humans / S.H. Zeisei, K.A. DaCosta, P.D. Franklin // FASEB J. – 1991. – Vol.5. – P.2093–2098
30. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle–aged men / H.M. Lakka, D.E. Laaksonen, T.A. Lakka, L.K. Niskanen, E. Kumpusalo // JAMA. –2002. – Vol. 4, №21. – P. 2709–2716.
31. Lecithin increases plasma free choline and decreases hepatic steatosis in long–term total parenteral nutrition patients / A.L. Buchman, M. Dubin, D. Jenden et al. // Gastroenterology. – 1992. – Vol. 102. – P.1363–1370.