Эссенциальные фосфолипиды в практике интерниста

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №28 от 13.12.2011 стр. 1741
Рубрика: Болезни органов пищеварения

Для цитирования: Житникова Л.М. Эссенциальные фосфолипиды в практике интерниста // РМЖ. 2011. №28. С. 1741

Поражения печени, и не только вирусной этиологии, являются широко распространенной причиной заболеваемости и смертности населения. В настоящее время заболевания печени занимают одно из ведущих мест среди причин нетрудоспособности, но лишь 15–30% больных обращаются за медицинской помощью. Так, популяционное исследование в одном из районов Шотландии с населением около 400 тыс. чел., показало, что примерно у 10 тыс. из них встречаются болезни и нарушения функции печени [1]. Наиболее частой причиной возникновения этих процессов является неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – патология, развивающаяся на фоне жировой дистрофии печени и приводящая к необратимым последствиям. В странах Западной Европы и США, по результатам гистологических исследований, распространенность НАСГ среди пациентов с заболеваниями печени составляет 7,9%. В 60–80% случаев его исходом является цирроз печени. В США 2–3% всех трансплантаций печени выполняется у больных НАСГ на стадии декомпенсированного цирроза печени. В нашей стране только у пациентов общей практики распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) достигает 27% (DIREG; 2007) [2].

Однако почти у 70% пациентов с НАЖБП имеет место артериальная гипертония, у 66,4% – дислипидемия, у 57% – абдоминальное ожирение и у 25,7 – метаболический синдром (МС) [3]. Таким образом, в практике терапевта так называемая первичная метаболическая НАЖБП (при условии исключения регулярного употребления алкоголя) может рассматриваться, как предиктор и один из самых ранних и специфичных маркеров развития хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ): сахарного диабета (СД) 2 типа, прогрессирующего атерогенеза у больных с инсулинорезистентностью (ИР), морбидным общим или висцеральным ожирением и метаболическим синдромом [4,5].
Этиологическую роль в развитии заболеваний печени могут играть разнообразные факторы, в т.ч. вирусы, токсические вещества, гормональные и метаболические нарушения, неправильное питание, хронические заболевания пищеварительной системы и др. Уменьшение физической активности, несбалансированный характер питания, ожирение, сахарный диабет, курение, злоупотребление алкоголем, рост сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ), а также прием большого количества лекарственных средств являются ключевыми в развитии патологии гепатобилиарной системы.
По данным ВОЗ, в настоящее время в мире насчитывается более 350 млн. человек, инфицированных вирусом гепатита В, и более 170 млн. больных гепатитом С. Цирроз печени в 57% случаев и первичный рак печени в 78% случаев, регистрируемых ежегодно, обусловлены инфекцией, вызванной вирусами гепатита В или С. Каждый год от этих инфекций умирает более 1 млн. человек. В России, по данным экспертов, около 3 млн. человек заражены вирусом гепатита B и 5–7 млн. являются носителями вируса гепатита C. В последние годы показатель заболеваемости гепатитом B остается стабильным и составляет 2,7 на 100 тыс. населения. Нераспознанным неалкогольным стеатогепатитом обусловлено до 60–80% случаев цирроза печени неясной этиологии [6–8].
Все факторы, которые приводят к структурным и функциональным нарушениями печени, можно разделить на несколько групп. Основные из них следующие:
• инфекционные: вирусные, паразитарные;
• токсические: воздействие алкоголя, длительное медикаментозное лечение, воздействие ядов и химикатов;
• холестатические;
• радиационные;
• метаболические (при ожирении, СД 2 типа, синдроме Кушинга, микседеме, синдроме нарушенного всасывания и т.д.);
• нарушения питания (например, при хронических заболеваниях поджелудочной железы и кишечника);
• причины общего характера (длительная лихорадка, вирусные инфекции, быстрое снижение веса, патологическая беременность, системные заболевания и др.);
• экологическое неблагополучие.
По мере индустриализации возрастает и количество токсических поражений печени, обусловленных загрязнением окружающей среды, профессиональными и бытовыми вредностями. Особое место среди них занимают алкоголь и лекарственные средства.
Злоупотребление алкоголем широко распространено во всем мире. В России, по официальным данным, душевое потребление достигает 18 литров чистого алкоголя в год. С алкоголем связаны 67,6% смертей от цирроза печени [9]. В США в медицинском наблюдении в связи с хроническим злоупотреблением алкоголем нуждаются от 5 до 10% населения, от 500 тыс. до 1 млн. человек страдают алкогольным циррозом, который развивается в среднем через 10–20 лет злоупотребления этанолом [10]. Ежегодно от алкогольной болезни печени умирают до 20 тыс. человек. В последние годы наблюдается рост смертности у данной категории больных, что связывают с широким распространением гепатита С, ускоряющего развитие цирроза печени [11].
Для России критическими экологическими факторами являются загрязнение тяжелыми металлами и диоксинами, которые могут запускать НАЖБП и ЖКБ [12]. Попадая внутрь организма с воздухом и водой, диоксины или органические соединения свинца из автомобильных выхлопов включаются в энтерогепатическую циркуляцию и накапливаются в наружных клеточных мембранах и органеллах клеток, разрушая их полиненасыщенные фосфолипиды и нарушая функциональное состояние мембран. Нарушается синтез гема и снижается активность микросомальных оксидаз, ответственных за окисление субстратов из окружающей среды и участвующих в окислении большого числа лекарств. В результате свинец вызывает митохондриальную цитопатию и снижение уровня метаболической активности гепатоцита по всем направлениям [13]. Органические соли свинца также непосредственно нарушают детоксикацию ксенобиотиков, желчных кислот и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), поскольку они истощают гепатоцит по содержанию глутатионпероксидазы и сульфотрансферазы. Особая роль соединений свинца в развитии НАЖБП, состоит в его универсальной способности избирательно накапливать в печени холестерин и липиды, вызывая тем самым формирование НАСГ и билиарной недостаточности [2].
К гепатотоксическим поражениям приводят не только профессиональные вредности (хорошо известные), но и неоправданно широкое внедрение в нашу жизнь товаров бытовой химии. Предполагается, что на фоне сохраняющихся темпов химизации промышленности и быта в ближайшие 15–20 лет частота заболеваний печени возрастет еще на 30–50%! Поэтому можно с уверенностью утверждать, что поражения печени, по–видимому, распространены более широко, чем принято считать и чем нам известно.
Все большее беспокойство вызывают лекарственные гепатиты. К числу медикаментозных средств, способных вызывать тяжелые поражения печени, относятся даже такие популярные безрецептурные препараты, как парацетамол. Тяжелые гепатотоксические реакции описаны у людей, часто принимающих спиртные напитки в небольших количествах на фоне приема относительно невысоких доз парацетамола (2,6 г/сут.). Парацетамол является одной из основных причин развития тяжелых гепатотоксических реакций у детей, причем исследования показывают, что в ряде случаев они развиваются на фоне приема значительно меньшей разовой дозы препарата, чем установленный порог токсичности – 120–150 мг/кг [14].
Однако наиболее часто гепатотоксические эффекты встречаются у лиц, длительно принимающих лекарственные препараты, неблагоприятно воздействующие на печень: противотуберкулезные, антиретровирусные средства, противоопухолевые и психотропные препараты, которые больные вынуждены принимать на протяжении длительного времени. К этой группе можно отнести и лекарства, используемые для лечения ревматических заболеваний, например, лефлуномид, препараты золота, азатиоприн и метотрексат, а также статины, гипотензивные средства, антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). При лечении последними врачи уделяют максимальное внимание профилактике желудочно–кишечных осложнений, часто забывая, что все они способны приводить к повышению активности печеночных ферментов, а в ряде случаев (особенно при наличии факторов риска) и к тяжелым поражениям печени [15].
В настоящее время острые лекарственные гепатиты описаны при применении более 1000 торговых марок лекарственных препаратов [16]. Как правило, клинические проявления гепатита маскируются симптомами основного заболевания, по поводу которого назначалось медикаментозное лечение. Лекарственные гепатиты могут развиваться как в течение нескольких дней, так и нескольких лет после начала приема препарата [17].
К нарушениям функции печени могут приводить неправильное питание, нарушение всасывания и/или метаболизма пищевых продуктов. При недостаточном питании, которое часто наблюдается вследствие потери аппетита у людей с тяжелыми инфекционными, онкологическими и другими заболеваниями, или белковом дефиците могут истощаться запасы глутатиона в печени, что приводит к кумуляции биологически активных свободных радикалов (СР), образующихся в процессе метаболизма [17]. О роли ожирения в развитии поражения печени речь пойдет чуть ниже. Повреждения печени развиваются и у больных, находящихся на полном парентеральном питании [18].
Следует отметить, что многочисленные этиологические факторы при заболеваниях печени действуют практически универсально, приводя к некровоспалительным изменениям, апоптозу и гибели гепатоцитов, способствуют прогрессированию заболевания, развитию фиброза, нарушению функции печени. Среди механизмов, приводящих к дистрофии, некрозу гепатоцитов, выделяют ряд общих, таких как повреждение плазматической мембраны и цитоскелета гепатоцитов, нарушения функций митохондрий и внутриклеточного ионного гомеостаза, активация ферментов (протеиназ, нуклеаз, фосфолипаз и др.), дисбаланс прооксидантных и антиоксидантных факторов. Полагают, что независимо от этиологических факторов стеатоза в основе развития воспалительно–некротических изменений в печени при НАЖБП лежат универсальные механизмы. Являясь быстрореагирующими соединениями, свободные жирные кислоты (СЖК) подвергаются пероксидации. Избыточное накопление продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) сопровождается нарушением целостности мембран клеток и клеточных органелл, они стимулируют коллагенообразование, опосредуют образование телец Мэллори [19].
Инсулинорезистентность, оксидативный стресс и воспалительный процесс в настоящее время считаются ключевыми патогенетическими механизмами НАЖБП. В качестве современной модели патогенеза НАЖБП предложена теория «множественных ударов» (multi–hit). Первым ударом служит развитие жировой дистрофии, вторым – стеатогепатит. Одним из ведущих факторов патогенеза НАЖБП выступает ИР. При НАЖБП на фоне ожирения, особенно висцерального, развитие дислипидемии закреплено на уровне печени и проявляется вследствие избытка СЖК чрезмерным образованием триглицеридов (ТГ), возрастания синтеза атерогенных ЛПОНП в гепатоцитах и снижением количества антиатерогенных ЛПВП. В результате увеличенного поступления в печень СЖК и развивается стеатоз печени, что рассматривается, как «первый удар». На фоне стеатоза и образования активных форм кислорода за счет сложных взаимодействий между клетками иммунной системы, макрофагами, гепатоцитами в условиях ИР увеличивается липолиз в жировой ткани, избыток СЖК поступает в печень. В итоге количество жирных кислот в цитоплазме гепатоцитов резко возрастает, формируется жировая дистрофия гепатоцитов. Одновременно или последовательно развивается окислительный стресс – «множественный второй удар» с формированием воспалительной реакции и трансформацией стеатоза в стеатогепатит и далее в неалкогольный цирроз печени [20].
Поражение печени является важным патофизиологическим звеном в развитии и прогрессировании многих заболеваний сердечно–сосудистой системы. Активация ренин–ангиотензиновой системы, происходящая в рамках сердечно–сосудистого континуума, а также существование внутриорганной тканевой системы влекут за собой не только исключительно кардиологические осложнения и изменения, но также оказывают воздействие и на другие органы. Оказалось, что пациенты с НАЖБП чаще умирают от инсульта, инфаркта или жизнеугрожающих нарушений ритма, чем от гепатоцеллюлярной карциномы. Таким образом, жировую дистрофию можно рассматривать как независимый предиктор ССЗ [21], а НАСГ, как хронический системный воспалительный процесс, сопровождающийся накоплением продуктов ПОЛ и избыточным потреблением оксида азота – фактором, способствующим прогрессированию дисфункции эндотелия, атерогенезу и тромбообразованию с последующим развитием сердечно–сосудистых осложнений [22–24].
Для фармакологической коррекции различных заболеваний органов гепатобилиарной системы в зависимости от этиологических факторов, особенностей патогенеза и клинических проявлений используются лекарственные препараты, которые условно можно разделить на следующие группы:
1) средства, влияющие на процессы тканевого обмена (витамины, аминокислоты и гидролизаты белков, пептиды, стероидные и нестероидные анаболики, адаптогены);
2) средства, повышающие дезинтоксикационную функцию печени и других органов (адсорбенты, антидоты);
3) желчегонные средства;
4) противовирусные и антимикробные средства;
5) иммуномодуляторы;
6) противовоспалительные препараты (стероидные и нестероидные);
7) ингибиторы и индукторы микросомальных систем, осуществляющих метаболизм ксенобиотиков;
8) гепатопротекторы – эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ);
9) антиоксиданты.
В настоящее время наиболее широко используются средства растительного происхождения (до 54%), в то время как на фосфолипидные препараты приходится 16%, а на другие средства, в том числе синтетические, органопрепараты и препараты аминокислот – 30% от общего количества «истинных» гепатозащитных препаратов.
В целом ассортимент лекарственных средств, применяемых в комплексной терапии заболеваний печени и желчевыводящих путей, насчитывает более 1000 наименований. Знание механизмов поражения, а также их универсальность и определяют теоретическое обоснование применение соединений, препятствующих разрушению клеточных мембран, оказывающих восстанавливающее и регенерирующее действие на структуру и функции мембран гепатоцитов, способных подавлять процессы ПОЛ, нормализовать процессы внутриклеточного метаболизма и гомеостаза в клетках печени. Препараты, обладающие такой патогенетической направленностью действия, называют гепатопротекторами, которые характеризуют разнородную группу лекарственных веществ, препятствующих разрушению клеточных мембран и стимулирующих регенерацию гепатоцитов [25]. Их действие направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности. Основные требования к идеальному гепатопротектору были сформулированы R. Preisig [26]:
• достаточно полная абсорбция;
• наличие эффекта «первого прохождения» через печень;
• выраженная способность связывать или предупреждать образование высокоактивных повреждающих соединений;
• возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление;
• подавление фиброгенеза;
• стимуляция регенерации печени;
• естественный метаболизм при патологии печени;
• экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;
• отсутствие токсичности.
Фосфолипиды (ФЛ) играют важную роль в организме человека и выполняют многочисленные функции, основными среди которых являются структурная функция, стимуляция активности различных ферментных систем, участие в процессах молекулярного транспорта, деления и дифференцировки клетки. ФЛ – это высокоспециализированные липиды, наряду с холестерином являющиеся компонентами мембран клеток и мембран клеточных органелл всего многообразия живых организмов. Их главная функция состоит в формировании двойного липидного слоя в мембранах [8,16]. Кроме того, ФЛ являются важными составляющими сурфактанта в альвеолах легких; липопротеидов плазмы крови и желчи, без них невозможны структурные (молекулярный транспорт, деление и дифференцировка клеток) и многие метаболические процессы (например, ферментативные реакции организма). Они принимают участие в работе нервной системы – без них невозможно осуществление функции возбудимости и передачи нервных импульсов. ФЛ мембран тромбоцитов необходимы в процессе свертывания крови для остановки кровотечения [27]. Ввиду своей незаменимости для нормального роста, развития и функционирования всех соматических клеток, ФЛ стали называть эссенциальными (ЭФЛ).
Наиболее известен гепатопротективный эффект ЭФЛ. Широкие регенераторные свойства печени связаны со способностью производить новые клеточные мембраны, которые на 65% состоят из фосфатидилхолина (ФХ) [10]. Благодаря способности встраиваться в поврежденные клеточные мембраны гепатоцитов ЭФЛ способствуют: восстановлению и сохранению клеточной структуры печени и ее фосфолипидзависимых энзиматических систем; уменьшению уровня ее энергозатрат; нормализации функции печени и ферментной активности гепатоцитов; улучшению (нормализации) метаболизма нейтральных жиров и холестерина, обмена липидов, белков, детоксикационной функции; стабилизации физико–химических свойств желчи; замедлению формирования соединительной ткани в печени [2,25,28].
При поражениях печени применение ЭФЛ позволяет уменьшить уровень индикаторных печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ГГТП) и ослабить ПОЛ, что отражает уменьшение мембранных повреждений; уменьшить или устранить жировую инфильтрацию гепатоцитов и ускорить их регенерацию, сдерживать развитие фиброза в ткани печени [6,10].
Принимая во внимание, что основной путь прогрессирования хронических диффузных заболеваний печени вне зависимости от этиологического фактора, приводящего к ее повреждению – это процесс фиброгенеза, препараты ЭФЛ оказываются «ударной» группой антифиброзного действия. Прогрессирование фиброза печени – это результат дисбаланса между процессами его синтеза и деградации, то есть количество фиброзных волокон увеличивается, если процессы их синтеза преобладают над процессами деградации. В результате откладывается повышенное количество коллагена, вызванное либо активизацией синтеза коллагена, либо ослаблением процессов распада. Результаты некоторых работ свидетельствуют, что ЭФЛ, полученные из соевых бобов, снижают активность формирования алкогольиндуцированного фиброза печени и предотвращают развитие цирроза. Более того, ЭФЛ (например, Эссливер Форте) избирательно предотвращают индуцируемое ацетальдегидом отложение коллагена в культуре липоцитов печени. Предполагают, что этот эффект связан с активизацией коллагеназы, ведущей к усилению распада коллагена. Основываясь на этом предположении, результаты другого исследования позволяют утверждать, что ЭФЛ уменьшают выраженность фиброза печени, индуцированного четыреххлористым углеродом или человеческим альбумином, а также способствуют регрессии фиброза печении [29].
Одним из препаратов, в состав которого входят ЭФЛ, является Эссливер Форте. Действие препарата обусловлено не только свойствами ЭФЛ, но и других компонентов, входящих в состав препарата. Так, тиамин (витамин В1) в качестве кофермента участвует в углеводном обмене. Рибофлавин (витамин В2) – важнейший катализатор процессов клеточного дыхания. Пиридоксин (витамин B6) в качестве кофермента принимает участие в метаболизме аминокислот и белков. Цианокобаламин (витамин B12) вместе с фолиевой кислотой участвует в синтезе нуклеотидов. Никотинамид (витамин РР) участвует в процессах тканевого дыхания, жирового и углеводного обмена. Токоферол (витамин Е) обладает антиоксидантными свойствами, обеспечивает защиту ненасыщенных жирных кислот в мембранах от липопероксидации. Курс терапии Эссливером Форте должен быть длительным [29,30].
Для выявления преимущественного с фармакоэкономической точки зрения лекарственного средства, предпочтительного для лечения алкогольной болезни печени в стадии стеатоза и гепатита, было проведено сравнение препаратов Эссливер Форте и Эссенциале Форте Н. Анализ открытого многоцентрового рандомизированного клинического исследования показал, что применение препарата Эссливер Форте для лечения алкогольной болезни печени является наиболее предпочтительным в сравнении с Эссенциале Форте Н. Учитывая сопоставимую эффективность исследуемых лекарственных средств и значительные экономические преимущества, можно говорить о том, что Эссливер Форте является препаратом выбора при лечении алкогольной болезни печени в стадии стеатоза и гепатита [31].
Показания для назначения ЭФЛ не ограничиваются только заболеваниями печени: вирусного (вирусные гепатиты и циррозы), токсического (алкоголь, яды, в т.ч. грибные) и лекарственного происхождения; НАЖБП и НАСГ. ЭФЛ применяются также для нормализации обменных процессов при целом ряде заболеваний [2].
Так, использование ЭФЛ входит в базисную терапию при радиационном синдроме, для лечения отравлений и интоксикаций, в том числе наркотическими агентами [17,32].
Исследования последних лет продемонстрировали положительный эффект ЭФЛ, направленный на коррекцию жирового обмена и окисления липопротеидов низкой плотности. Так, в клинических исследованиях получены положительные результаты использования ЭФЛ для уменьшения уровня гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии у больных сахарным диабетом, в т.ч. и у детей [33–35]. Благоприятные результаты получены при применении ЭФЛ у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца, а также у больных с некорригируемой диетой, гиперлипопротеинемией и ишемической болезнью сердца [8,20,36,37].
Данные свойства ЭФЛ позволяют рассматривать их не только как гепатопротекторы, но и как средства с антисклеротическим действием, что может иметь важное практическое значение у пациентов кардиологического профиля (с атеросклерозом, метаболическим синдромом), поскольку большинство препаратов с непосредственно гипохолестеринемическим эффектом (например, статины) обладают гепатотоксичностью.
ЭФЛ получили широкое применение для лечения токсикозов беременности, а также для профилактики нарушений функции печени у беременных женщин, особенно при ожирении, наличии сопутствующих заболеваний, многоплодной беременности и т.д. В последние годы ЭФЛ применяют и для лечения псориаза, в т.ч. в сочетании с PUVA–терапией. Их использование при псориазе основано на данных о важной роли нарушения активности печеночных ферментов в этиологии и патогенезе заболевания. При псориатической эритродермии добавление внутривенных ЭФЛ к PUVA–терапии позволяет значительно снизить количество сеансов последней и добиться полного разрешения дерматоза [17,38].
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рекомендовать применение ЭФЛ по широкому кругу показаний, которые можно представить в виде 5 основных групп:
• заболевания, в том числе инфекционные, и токсические поражения печени; при разных стадиях злоупотребления алкоголем, психоактивными веществами, наркотической зависимости;
• патология внутренних органов и патологическое течение физиологических состояний, осложненных повреждением печени;
• профилактика поражений печени при применении гепатотоксичных лекарственных препаратов и других гепатотоксичных веществ;
• неблагополучная экологическая обстановка;
• наличие факторов риска хронических неинфекционных заболеваний.
Клиническое значение ЭФЛ, несмотря на их длительное применение в медицинской практике, не уменьшается, а напротив, возрастает, и круг показаний к их использованию расширяется. Доказательство многофакторности НАЖБП и механизмов формирования ассоциированной с ней полиморбидности позволяет врачу первичного контакта (терапевту, педиатру и врачу общей практики) совместно с узкими специалистами своевременно оценить ее прогноз, выбрать необходимую цель и расставить приоритеты как фармакологического, так и немедикаментозного лечения. При этом участковый врач имеет возможность провести раннюю диагностику и коррекцию факторов развития НАЖБП в группах риска, включая мероприятия семейной профилактики по формированию здорового образа жизни. Участковый врач в рамках своей компетенции может самостоятельно применять все известные методы патогенетического лечения НАЖБП, в том числе назначение ЭФЛ.

Литература
1. Steinke D.T., Weston T.L., Morris A.D. et al. The epidemiology of liver disease in Tayside database: a population–based record–linkage study // J Biomed Inform. 2002. Vol. 35. P. 186–93.
2. Вовк Е.И. Лечение неалкогольной жировой болезни печени в практике терапевта: что? где? когда? // РМЖ. Болезни органов пищеварения. 2011. Т. 19. № 17. С. 1038–1047.
3. Драпкина О.М., Смирин В. И., Ивашкин В. Т.. Сахарный диабет как фактор риска неалкогольной жировой болезни печени // Врач. 2010. № 3. С. 30–33.
4. Younossi Z.M., Gramlich T., Matteoni C.A. et al. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes // Clin Gastroenterol Hepatol. 2004. Mar. Vol. 2(3). P. 262–265.
5. Friis–Liby I., Aldenborg F., Jerlstad P. et al. High prevalence of metabolic complications in patients with non–alcoholic fatty liver disease // Scand J Gastroenterol. 2004. Sep. Vol. 39(9). P. 864–869.
6. Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева В.Н. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. – СПб.: Диалект; М.: БИНОМ, 2005.
7. Bacon B.R., Farahvash M.J., Janney C.G., Neuschwander–Tetri B.A. Nonalcocholic steatogepatitis: an expanded clinical entity // Gastroenterology. 1994. Vol. 107. P. 1103–1109.
8. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Ковязина И.О., Шапошникова Н.А. Эссенциальные фосфолипиды в терапии неалкогольных стеатогепатитов // Consilium medicum. 2007. Т. 09. № 7. С. 23–28.
9. Герасименко Н.Ф. Если не примем срочных мер, то просто пропьем страну // Российская Федерация. 2009. № 4.
10. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. – М.: Гэотар Медицина, 1999. – 864 с.
11. Henry J.A., Moloney C., Rivas C., Goldin R.D. Increase in alcohol related deaths: is hepatitis C a factor? // Clin Pathol. 2002. Vol. 55. P. 704–707.
12. Dandona Р., Aljada А., Chaudhuri А. et al. Metabolic Syndrome A Comprehensive Perspective Based on Interactions Between Obesity, Diabetes and Inflammation Circulation. 2005. Vol. 111. P. 1448–1454.
13. Mudipalli A. Lead hepatotoxicity and potential health effects // Indian J. Med. Res. 2007. Vol. 126. P. 518–527.
14. Litovitz T.L., Klein–Schwartz W., Caravati E.M. et al. 1998 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System // Am J Emerg Med. 1999. Vol. 17. P. 435–87.
15. Reilly T.P., Brady J.N., Marchik M.R. et al. A protective role for cyclooxegenase–2 in drug–induced liver injury in mice // Chem Res Toxicol. 2001. Vol. 14. P. 1620–1628.
16. Журавель Е.В., Дроговоз С.М. Фосфолипидные препараты в гепатологии: реалии и перспективы // Провизор. 1998. № 12. С. 35–37.
17. Ушкалова Е.А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине // Фарматека. Гастроэнтерология. 2003. № 10 (73). С. 10–15.
18. Lata J., Dastych M.Jr., Senkyrik M. et al. [Protective effect of essential phospholipids on liver injury due to total parenteral nutrition] // Vnitr Lek. 2001. Vol. 47. P. 599–603.
19. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2009. № 1. С. 3–9.
20. Драпкина О.М. Применение эссенциальных фосфолипидов в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2009. № 2. С. 3–5.
21. Драпкина О.М. Компоненты метаболического синдрома: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени. Справочник поликлинического врача. 2009 . № 10. С. 64–67.
22. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 376 с.
23. Targer G., Day P.D., Bonora E. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease // N Engl J Med. 2010. Vol. 363. P. 1341–1350.
24. Драпкина О.М., Смирин В.И., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени — современный взгляд на проблему. Лечащий врач. 2010. № 5. С. 57–61.
25. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения / под общей ред. В.Т. Ивашкина. М.: Литтерра, 2007.
26. Preisig R. Supplements to the editorial. Liver protection therapy // Schweiz Rundsch Med Prax. 1970. Vol. 59. № 45. P. 1559–1560.
27. Гуревич К.Г. Какие фосфолипиды "эссенциальнее"? // Клиническая фармакология. 2004. № 1. С. 1–5.
28. Hojo M., Watanabe S. Pharmacological therapy of nonalcoholic steatohepatitis // Hepatol Res. 2011 Mar. Vol. 41(3). P. 209–216.
29. Драпкина О.М., Гацолаева Д.С., Калинин А.И. Применение препарата Эссливер–форте у больных с метаболическим синдромом Х // Клин. перспект. гастроэнтерол. и гепатол. 2005. № 6. С. 25–30.
30. Павлов Ч.С. Принципы диагностики и подходы к терапии фиброза и цирроза печени // РМЖ. Болезни органов пищеварения. 2007. Т. 9. № 1. С. 11–16.
31. Поливанов В.А. Фармакоэкономический анализ терапии алкогольной болезни печени в стадии стеатоза и гепатита препаратами Эссливер Форте и Эссенциале Форте Н // Фармакоэкономика. 2009. № 1. С. 7–11.
32. Гундерманн К.Й.. Неалкогольная жировая болезнь печени: от определения к лечению // Российские медицинские вести. 2009. № 2. С. 1–7.
33. Lam B., Younossi Z.M. Novel treatment strategies for patients with nonalcoholic fatty liver disease // Clinical Investigation. February 2011. Vol. 1. No. 2. 229–239.
34. Гундерманн K., Kундурович M. Применение "эссенциальных" фосфолипидов при сахарном диабете. Обзор международных результатов // Пробл. эндокринол. 1994. Т. 40. № 3. С. 59–62.
35. Туркина Т.И., Марченко Л.Ф., Сапелкина Л.В. Эссенциальные фосфолипиды в комплексном лечении детей, больных сахарным диабетом Iго типа // Мед. научн. и уч.-метод. журнал. 2002. № 9. С. 82–87.
36. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Красильникова Е.И. Использование эссенциальных фосфолипидов в лечении больных ишемической болезнью сердца и инсулиннезависимым сахарным диабетом // Кардиология. 1996. № 1. С. 30–33.
37. Klimov A.N., Konstantinov V.O., Lipovetsky B.M. et al. "Essential" phospholipids versus nicotinic acid in the treatment of patients with type IIb hyperlipoproteinemia and ischemic heart disease // Cardiovasc Drugs Ther. 1995. Vol. 9. P. 779–784.
38. Резникова М.М. Лечение эритродермий // РМЖ. 1998. Т. 6. № 6. С. 7–12.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak