string(5) "23097"

История рождения класса хинолоновых антибиотиков ведет свое начало с 1960-х гг., когда в процессе синтеза хлорохина была получена налидиксовая кислота (рис. 1). На протяжении двух 10-летий налидиксовая кислота и ее производные (пипемидиевая и оксолиниевая кислоты), обладающие активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов, с успехом использовались для лечения инфекций мочевыводящих путей. Вторая волна развития хинолонов (1980-е гг.) связана с появлением фторированных соединений с более высокой активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий, внутриклеточных микроорганизмов, обладающих улучшенной фармакокинетикой, наличием форм для парентерального введения (ципрофлоксацин, офлоксацин, флероксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) [2].
Следующий этап развития хинолонов (1990-е гг.) связан с появлением ди- и трехфторированных соединений, обладающих усиленной активностью в отношении грамположительных бактерий (особенно Streptococcus pneumoniae) и внутриклеточных возбудителей. Данное качество обусловило название этих препаратов – «респираторные» фторхинолоны, относящиеся, согласно современной классификации, к III (спарфлоксацин, левофлоксацин) и IV (моксифлоксацин, гатифлоксацин, гареноксацин) поколениям хинолонов.
В 1999 г. исследовательская группа лаборатории LG Life Sciences (Южная Корея) путем присоединения аминометиловой группы в положении С7 пирролидинового кольца (рис. 2) синтезировала новый препарат, отнесенный к IV поколению хинолоновых антибиотиков [4]. Как оказалось, данная формула обеспечила уникальные свойства гемифлоксацина, характеризующегося наибольшей антипневмококковой активностью среди всех представителей данного класса антимикробных препаратов.
Механизм действия гемифлоксацина бактерицидный и аналогичен механизму действия других фторхинолонов. В его основе лежит нарушение процессов репликации, репарации и транскрипции бактериальной ДНК посредством ингибирования ферментов ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV, необходимых для роста бактерий. Отличительной особенностью «респираторных» фторхинолонов является высокая эффективность в отношении всех потенциальных возбудителей ВП. При этом гемифлоксацин, как уже было отмечено, обладает наивысшей активностью в отношении S. pneumoniae. Это продемонстрировано в целом ряде исследований, по результатам которых его минимальная подавляющая концентрация для 90% исследуемых штаммов (МПК90) в отношении пневмококка составляет 0,015–0,03 мкг/мл [5–7]. У левофлоксацина данный показатель равен 1–2 мкг/мл, у моксифлоксацина – 0,12–0,25 мкг/мл (табл. 1). Гемифлоксацин активен также в отношении S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину и макролидам, и большинства штаммов, устойчивых к офлоксацину и левофлоксацину. Активность гемифлоксацина в отношении «атипичных» возбудителей (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila) сравнима с активностью других «респираторных» фторхинолонов.
Основным механизмом развития резистентности к фторхинолонам являются мутации в генах ДНК-гиразы и ДНК-топоизомеразы IV. Важно, что для классических фторхинолонов для развития резистентности может оказаться достаточно одной мутации генов, кодирующих ту или иную субъединицу топоизомеразы IV, тогда как для «респираторных» фторхинолонов требуются дополнительные мутации в генах ДНК-гиразы. Применение гемифлоксацина за счет наибольшей пневмококковой активности характеризуется минимальной вероятностью одиночной и двойной последовательной мутации, что было показано на экспериментальной модели пневмококковой пневмонии [9].
Резистентность пневмококка к «респираторным» фторхинолонам во всем мире, за исключением ряда стран Юго-Восточной Азии, остается невысокой [10]. В Европе более 97% штаммов S. pneumoniae чувствительны к «респираторным» фторхинолонам [11], в России, согласно результатам исследования ПеГАС-III (табл. 2), отсутствуют резистентные штаммы пневмококка к лево–, мокси- и гемифлоксацину [12]. Штаммы гемофильной палочки, устойчивые к «респираторным» фторхинолонам, на территории РФ также не выделялись.
Все «респираторные» фторхинолоны имеют длительный период полувыведения, что позволяет принимать их 1 р./сут, характеризуются высокой биодоступностью и быстрой абсорбцией. Антимикробное действие фторхинолонов зависит от создаваемых концентраций антибиотика, при этом наилучшим фармакодинамическим параметром, коррелирующим с эрадикацией бактерий, является отношение AUC (не связанной с белками фракции антибиотика) к МПК. Надежный предиктор эрадикации S. pneumoniae – отношение свободной AUC/МПК ≥25. У левофлоксацина, моксифлоксацина и гемифлоксацина этот показатель составляет 40, 96 и 97–127 соответственно (табл. 3) [7, 13].
«Респираторные» фторхинолоны обладают хорошей тканевой пенетрацией, создавая в альвеолярных макрофагах, слизистой бронхов и жидкости, выстилающей эпителий дыхательных путей, концентрации, существенно превосходящие МПК чувствительных к ним возбудителей респираторных инфекций. Гемифлоксацин характеризуется лучшим проникновением, нежели другие фторхинолоны, в альвеолярные макрофаги и слизистую бронхов (табл. 4).
Элиминация антибиотика осуществляется преимущественно через кишечник (>60%), и лишь 27–30% геми­флоксацина выводятся из организма в неизмененном виде через почки, т.е. элиминация антибиотика осуществляется преимущественно неренальными путями. Однако у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤29 мл/мин) необходима коррекция дозы гемифлоксацина. Препарат не метаболизируется системой цитохрома Р450, что определяет отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий, в частности, с теофиллином, варфарином, дигоксином, оральными контрацептивами. Прием пищи практически не изменяет фармакокинетику препарата, поэтому его можно принимать вне зависимости от еды. Стоит отметить, что при параллельном назначении пациенту сульфата железа или сукральфата их необходимо принимать за 4 ч до или спустя 2 ч после приема гемифлоксацина.
Учитывая тот факт, что клиническое применение некоторых антибиотиков фторхинолонового ряда (грепа­флоксацин, тровафлоксацин, клинафлоксацин и др.) сопровождалось высокой частотой серьезных нежелательных явлений (НЯ), «респираторные» фторхинолоны находятся под пристальным вниманием исследователей и практических врачей. Однако достаточное число исследований, длительный срок использования указанных препаратов в клинической практике позволяют отметить, что левофлоксацин, моксифлоксацин и геми­флоксацин характеризуются благоприятным профилем безопасности.
В сравнительном обзоре P. Ball et al. проведен анализ безопасности гемифлоксацина в сравнении с другими антибактериальными препаратами, применяемыми в лечении инфекций респираторного тракта (табл. 5) [14]. Частота серьезных НЯ при применении гемифлоксацина была сравнимой с частотой НЯ при использовании макролидов, β-лактамов и других фторхинолонов. Основной проблемой для гемифлоксацина было появление макулопапулезной кожной сыпи при длительных курсах его приема женщинами моложе 40 лет и женщинами в постменопаузальном периоде, находящимися на заместительной гормональной терапии. В этой связи не рекомендуется его применение данной категорией пациентов курсами более 7 дней. Частота других НЯ (тошнота, диарея, головная боль и др.) была сравнимой.
Умеренное и обратимое повышение концентрации печеночных трансаминаз, превышающее в 1,5–3 раза верхнюю границу нормы, наблюдается у 1–5% больных, получающих терапию «респираторными» фторхинолонами. В то же время серьезные гепатотоксические побочные реакции при применении лево-, мокси- и гемифлоксацина встречаются редко [15]. Напротив, в отношении тяжелых поражений печени показательным является пример тровафлоксацина. Именно при его применении встречались непредсказуемые реакции, приводившие в ряде случаев к смертельному исходу или требовавшие трансплантации печени. Частота тяжелых печеночных реакций при применении трова­флоксацина составляет в среднем 58 на 10 млн назначений, в связи с чем лицензия на его использование была отозвана. В то же время, по данным FDA, частота тяжелых поражений печени при использовании моксифлоксацина и левофлоксацина не превышает 6,6 и 2,1 случая на 10 млн назначений соответственно. Данных о подобных случаях при приеме гемифлоксацина не отмечено.
Все фторхинолоны в той или иной степени способны влиять на интервал QT, что является групповым свойством данной группы антимикробных препаратов (табл. 6) [16]. Так, грепафлоксацин был отозван с фармацевтического рынка на основании 3 сообщений о развитии пируэнтной желудочковой тахикардии без летального исхода и 7 сообщений о летальных исходах вследствие сердечных нарушений, связь которых с препаратом расценивалась как возможная. Наиболее выраженный отрицательный эффект на проводящую систему сердца оказывает спарфлоксацин, клинические проявления кардиотоксичности также регистрировались при применении офлоксацина, гатифлоксацина и других фторхинолонов. Необходимо отметить, что практически во всех случаях клинически значимое удлинение интервала QT при приеме фторхинолонов наблюдалось у пациентов с факторами риска (лекарственные взаимодействия с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, женский пол, пожилой возраст, сопутствующая патология сердца, генетическая предрасположенность и электролитные нарушения). Учитывая возможный риск данного осложнения, «респираторные» фторхинолоны не рекомендуется применять у больных с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT; при гипокалиемии; с клинически значимой брадикардией; с клинически значимой сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса; с желудочковыми аритмиями в анамнезе. Препараты не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, антиаритмическими препаратами IА класса (хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол).
Высокая клиническая эффективность гемифлоксацина при инфекциях нижних дыхательных путей (ВП, ОХБ, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)) доказана в целом ряде клинических исследований. Обращает на себя внимание тот факт, что практически во всех работах применение гемифлоксацина сравнивалось с режимами терапии, использующими парентеральные антибиотики. Так, Н. Lode et al. (2002) продемонстрировали сопоставимую клиническую и бактериологическую эффективность пероральной монотерапии гемифлоксацином и комбинированной ступенчатой терапии (цефтриаксон → цефуроксим ± макролид) в лечении госпитализированных пациентов с ВП [17]. Оба режима терапии показали сопоставимо высокую клиническую эффективность – 92,2% в группе, получавшей гемифлоксацин, и 93,4% у пациентов, получавших ступенчатое лечение (цефтриаксон → цефуроксим ± макролид), а также бактериологическую эффективность, которая составила 92 и 89,9% соответственно.
В многоцентровом двойном слепом исследовании, включившем 571 пациента с нетяжелой ВП, гемифлоксацин, применяемый по 320 мг 1 р./сут внутрь в течение 7–14 дней (2/3 больных получали антибиотик всего 7 дней), продемонстрировал высокую клиническую эффективность – 95,8%, сравнимую с эффективностью тровафлоксацина, применяемого по 200 мг 1 р./сут внутрь при лечении ВП – 93,6% [18].
В исследовании P. Leophonte et al. (2002) изучались эффективность и безопасность гемифлоксацина (320 мг 1 р./сут внутрь в течение 7 дней) в сравнении с высокодозной терапией амоксициллином/клавуланатом (1000/125 мг 3 р./сут внутрь в течение 10 дней) в лечении больных с предполагаемой пневмококковой ВП [19]. Оба режима терапии оказались эффективны как на момент окончания терапии (95,3 и 90,1% соответственно), так и спустя 21–28 дней от начала исследования – 88,7% (гемифлоксацин) и 87,6% (амоксициллин/клавуланат). Бактериологическая эффективность гемифлоксацина и амоксициллина/клавуланата после окончания терапии составила 96,3 и 91,8% соответственно.
В российском исследовании гемифлоксацин продемонстрировал высокую клиническую (96,7%) и бактериологическую (83,4%) эффективность при лечении госпитализированных пациентов с ВП, что оказалось сопоставимо с терапией сравнения (амоксициллин/клавуланат в/в с последующим переходом на амоксициллин/клавуланат внутрь ± кларитромицин) [20].
В исследовании R. Wilson et al. (2003) изучалась эффективность гемифлоксацина в сравнении с терапией цефтриаксон → цефуроксим у пациентов с обострением ХОБЛ (I тип по Anthonisen), требующим лечения в условиях стационара [21]. Оказалось, что применение пер­орального гемифлоксацина демонстрирует высокую клиническую эффективность – 92% (анализ на 2–4-й день после окончания терапии), превосходящую эффективность парентерального применения цефтриаксона с переходом на пероральный прием цефуроксима – 88,2% (ITT популяция). При этом длительность госпитального периода при использовании гемифлоксацина была существенно меньше, нежели в группе сравнения.
В исследовании GLOBE оценивались сравнительная эффективность и безопасность гемифлоксацина (320 мг/сут в течение 5 дней) и кларитромицина (1000 мг/сут в течение 7 дней) у пациентов с обострением ХОБЛ. Авторами было показано, что прием гемифлоксацина характеризовался достоверным снижением частоты развития последующих обострений по сравнению с приемом кларитромицина [22].
И, наконец, в настоящее время мы обладаем результатами метаанализа, выполненного китайскими учеными и включившего 10 рандомизированных клинических исследований (РКИ), изучавших сравнительную эффективность гемифлоксацина в терапии ВП и ОХБ/ХОБЛ (3940 пациентов) (табл. 7) [23]. В 5 исследованиях гемифлоксацин сравнивался с другими хинолонами (левофлоксацин, тровафлоксацин). 5 РКИ посвящено сравнению гемифлоксацина с β-лактамами и/или макролидами (амоксициллин/клавуланат, кларитромицин, цефтриаксон (в/в)/цефуроксим (per os).
При анализе эффективности режимов терапии показано, что гемифлоксацин демонстрирует более высокую терапевтическую эффективность при лечении пациентов как с ВП, так и обострением ХОБЛ, нежели антибиотики сравнения (рис. 3).
Смертность от всех причин в период исследования оценивалась в 8 РКИ. Между гемифлоксацином и антибиотиками сравнения не было выявлено никакой значительной разницы для этого показателя. В 9 РКИ оценивалась микробиологическая эффективность. По данным метаанализа, не было отмечено значительной разницы между гемифлоксацином и антибиотиками сравнения. Также не наблюдалось значимых различий между антибиотиками сравнения в эрадикации S. pneumoniae (182 изолята), H. influenzae (160 штаммов), M. catarrhalis (90) и атипичных патогенов (M. pneumoniae, C. pneumoniae и штаммов Legionella spp.).
В сравнении с другими фторхинолонами (рис. 4) гемифлоксацин демонстрирует более высокую клиническую эффективность, тогда как существенных различий между β-лактамами и макролидами не наблюдалось (рис. 5). Стоит отметить, что отсутствие различий, вероятно, связано с использованием в ряде РКИ парентеральных форм антибиотиков цефалоспоринового ряда, высокодозной терапии «защищенными» аминопенициллинами.
Данные о НЯ, вероятно, связанных с проведением антибиотикотерапии, были получены во всех РКИ, включенных в метаанализ. Не было выявлено существенных различий между гемифлоксацином и другими хинолонами в общей частоте развития НЯ (рис. 6). Отмечено, что у пациентов, которые получили гемифлоксацин, несколько чаще возникали такие НЯ, как диарея и сыпь. При сравнении с β-лактамами и/или макролидами применение гемифлоксацина ассоциировалось с более низким числом побочных эффектов. В отношении возникновения макулопапулезной сыпи назначение геми­флоксацина сопровождалось более высокой частотой возникновения данного НЯ, однако статистически значимой разницы получено не было.
Завершая настоящий обзор, хотелось бы отметить, что более чем 10-летний успешный опыт эффективного и безопасного клинического применения гемифлоксацина, целый ряд доказательств его эффективности, включая цитируемый метаанализ, позволили гемифлоксацину занять важное место в современных режимах антибактериальной терапии ВП и ОХБ/ХОБЛ.
Так, в национальных рекомендациях по ведению пациентов с ВП гемифлоксацин наряду с левофлоксацином и моксифлоксацином рекомендован к применению у больных с нетяжелой пневмонией, имеющих факторы риска1 терапевтической неудачи [29]. «Респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин и гемифлоксацин) являются препаратами выбора при осложненном2 ОХБ/ХОБЛ [30].

¹ Наличие сопутствующих заболеваний: ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, хронический алкоголизм, наркомания, истощение и/или прием за последние 3 мес. антимикробных препаратов более 2 дней.
² Наличие ≥1 признака: возраст ≥60 лет; ОФВ1<50%; ≥4 обострений в год; сопутствующие заболевания; оксигенотерапия на дому; длительный прием стероидов внутрь; госпитализация по поводу предшествующего обострения ХОБЛ за последние 12 мес.













Литература
1. US FDA panel backing for Factive. SCRIP 2003; 2830: 22. Электронный ресурс http://www.antibiotic.ru/index.php?article=174.
2. Anderson M., MacGowan A. Development of the quinolones // JАС. 2003. Vol. 51. Suppl. 1. Р. 1–11.
3. Ball P. Quinolone generations: natural history or natural selection? J. Antimicrob. Chemother. 2000. Vol. 46. Р. 17–24.
4. Chang Yong Hong. Discovery of gemifloxacin (Factive, LB2o304a): a quinolone of a new generation // Farmaco. 2001. Vol. 56. Р. 41–44.
5. Hoban D., Bouchillon S., Johnson J. et al. Comparative in vitro activity of gemifloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin and ofloxacin in a North American surveillance study. Diagn Microb Infect Dis. 2001. Vol. 40. Р. 51–57.
6. Koeth L., Jacobs M., Bajaksouzian S. et al. Comparative in vitro activity of gemifloxacin to other fluoroquinolones and non-quinolone agents against Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis in Unated States in 1999-2000 // Intern J Antimicrob Agents. 2002. Vol. 19. Р. 33–37.
7. Blondeau J., Missaghi B. Gemifloxacin: a new fluoroquinolone // Expert Opin Pharmacother. 2004. Vol. 5. Р. 1117–1152.
8. Hoshino K., Inoue K., Murakami Yo. et al. In Vitro and In Vivo Antibacterial Activities of DC–159a, a New Fluoroquinolone // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2008. Vol. 52 (1) Р. 65–76.
9. Синопальников А.И. Гемифлоксацин в лечении инфекций нижних дыхательных путей у взрослых // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006. № 3. Т. 8. С. 260–269.
10. Козлов Р.С., Веселов А.В. Респираторные фторхинолоны / Внебольничные инфекции дыхательных путей: диагностика и лечение. М.: ООО «М-Вести», 2008. С. 88–105.
11. Jones M., Draghi D., Thornsberry C., Sahm D. A current perspective on S. pneumoniae and H. influenzae resistance trends in Europe: GLOBAL Surveillance Study, 2005. Proceedings of 16th ECCMID, 2006. Abst.rp.1629.
12. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И., Иванчик Н.В. и соавт. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999–2009 гг. (Результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010. № 12 (4). С. 329–341.
13. Zanel G., Noreddin A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the new fluoroquinolones: focus on respiratory infections // Curr Opin Pharmacol. 2001. Vol. 1. Р. 459–463.
14. Ball P., Mandell L., Patou G. et al. A new respiratory fluoroquinolone, oral gemifloxacin: a safety profile in context // Int J Antimicrob Agents. 2004. Vol. 23. Р. 421–429.
15. Leitner J., Graninger W., Thalhammer F. Hepatotoxicity of antibacterials: Pathomechanisms and clinical // Infection. 2010. Vol. 38 (1). Р. 3–11.
16. Iannini P. Quinolone-induced QT interval prolongation: a not-so-unexpected class effect // J Antimicrob Chemother. 2001. Vol. 47 (6). Р. 893–894.
17. Lode H., File T.M., Mandell L. et al. Oral gemifloxacin versus sequental therapy with intravenosus ceftriaxone/oral cefuroxime with or without a macrolide in the treatment of patients hospitalized with community-acquired pneumoniae: a randomized, open-label, multicenter study of clinical efficacy and tolerability // Clin Therapeut. 2002. Vol. 24. Р. 1915–1936.
18. File T., Schlemmer B., Garau J. et al. Efficacy and safety of gemifloxacin in the treatment of community-acquired pneumonia: a randomized, double-blind comparisoin with trovafloxacin // JAC. 2001. Vol. 48. Р. 67–74.
19. Leophonte P., File T.M., Feldman C. Gemifloxacin once daily for 7 days compared to amoxicillin/clavulanic acid thrice daily for 10 days for the treatment of community-acquired pneumonia of suspected pneumococcal origin // Respir Med. 2004. Vol. 98. Р. 708–720.
20. Синопальников А.И., Зайцев А.А. Гемифлоксацин: новые возможности антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у взрослых // Российские медицинские вести. 2007. № 1. С. 4–12.
21. Wilson R., Langan C., Ball P. et al. Oral gemifloxacin once daily for 5 days compared with sequential therapy with i.v. ceftriaxone/oral cefuroxime (maximum of 10 days) in the treatment of hospitalized patients with acute exacerbations of chronic bronchitis // Respir Med. 2003. Vol. 97. Р. 242–249.
22. Wilson R., Schentage J.J., Ball P. et al. A comparison of gemifloxacin and clarithromycin in acute exacerbations of chronic bronchitis and long-term clinical outcomes // Clin Therapeut. 2002. Vol. 24. Р. 639–652.
23. Zhang L., Wang R., Matthew F., Chen L., Liu Y. Gemifloxacin for the treatment of community-acquired pneumonia and acute exacerbation of chronic bronchitis: a meta-analysis of randomized controlled trials // Chin Med J (Engl). 2012. Vol. 125 (4). Р. 687–695.
24. Yao Z. A study of the effectiveness of gemifloxacin on chronic obstructive pulmonary disease // PractClin Med. 2008. Vol. 9. Р. 36–37.
25. Shi H., Huang Z., Huang Y. et al. Gemifloxacin versus levofloxacin in treatment of lower respiratory tract infection: a randomized controlled trial // Chin J New Drugs Clin Rem (Chin). 2007 Vol. 26. Р. 678–680.
26. Sethi S., Fogarty C., Fulambarker A. A randomized, double-blind study comparing 5 days oral gemifloxacin with 7 days oral levofloxacin in patients with acute exacerbation of chronic bronchitis // Respir Med. 2004. Vol. 98. Р. 697–707.
27. Ball P., Wilson R., Mandell L. et al. Efficacy of gemifloxacin in acute exacerbations of chronic bronchitis: a randomised, double-blind comparison with trovafloxacin // J Chemother. 2001. Vol. 13. Р. 288–298.
28. File T., Schlemmer B., Garau J. et al. Gemifloxacin versus amoxicillin/clavulanate in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. The 070 Clinical Study group // J Chemother. 2000. Vol. 12. Р. 314–325.
29. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. и соавт. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М., 2010. 82 с.
30. Синопальников А.И., Козлов Р.С., Романовских А.Г., Рачина С.А. Инфекционное обострение ХОБЛ: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // Российские медицинские вести. 2006. Вып. XI (№ 1). С. 4–18.