Жировая болезнь печени в практике терапевта

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Приложение РМЖ «Болезни Органов Пищеварения» №2 от 01.09.2009 стр. 33
Рубрика: Болезни органов пищеварения

Для цитирования: Вовк Е.И. Жировая болезнь печени в практике терапевта // РМЖ. 2009. №2. С. 33

В

В

  течение последнего десятилетия жировая болезнь печени (ЖБП) стала одной из самых обсуждаемых тем гастроэнтерологической и терапевтической прак­тики. Этот термин в настоящее время широко при­ме­няют для обозначения феномена, при котором в печени происходит накопление жира, преимущественно три­гли­церидов (ТГ) и липопротеидов очень низкой плот­ности (ЛПОНП) и, в меньшей степени, холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (рис. 1, 2).

ЖБП не имеет шифра в МКБ–X и, по сути, является клинико–морфологическим понятием, объединяющим целый ряд социально значимых заболеваний, при которых жировая инфильтрация является ранним и чувствительным маркером глубоких нарушений метаболизма, ассоциированных с отдаленным риском летального исхода или инвалидизации. Действительно, в отсутствие хронических интоксикаций и инфекций ЖБП не имеет самостоятельного влияния на заболеваемость и смертность населения и течет относительно доброкачественно. В течение многих лет или всей жизни печеночно–клеточная функция существенно не нарушается, и ЖБП диагностируют случайно при выявлении отклонений в лабораторных пробах или с появлением признаков фиброза печени или портальной гипертензии [4,6,7]. Нужно признать, что широкое применение этого понятия сегодня отражает скорее эволюцию научных представлений и методов диагностики патологии, чем потребности медицины. В практике терапевта этот патогенетический подход к проблеме нельзя признать эффективным еще и потому, что он не позволяет по­стро­ить успешную стратегию лечения: эффективных и безопас­ных методов патогенетического лечения ЖБП без выявления и устранения основного этиологического фактора в настоящее время не существует.

Наиболее важными причинами ЖБП являются злоупотребление алкоголем, сахарный диабет и морбидное ожирение с нарушением толерантности к глюкозе (табл. 1).

В зависимости от этиологии ЖБП развивается на фоне включения или «перевеса» в сторону одного или нескольких метаболических механизмов, действие которых результирует в увеличении содержания ТГ и холестерина в паренхиме печени (рис. 3). Среди этих механизмов выделяют:

– повышенное поступление ТГ или жирных кислот из пищи или жировой ткани (может быть обусловлено злоупотреблением алкоголем, инсулинорезистентностью, приемом глюкокортикоидов или сибутрамина);

– усиление синтеза жирных кислот в печени (при избытке углеводов в рационе и злоупотреблении алкоголем, при еюноилеоанастомозе, синдроме мальабсорбции, истощении резерва желчных кислот на фоне лечения холестирамином или ксеникалом);

– нарушение выведения ТГ из печени вследствие уменьшения синтеза апопротеинов, необходимых для образования ЛПОНП (при белковой недостаточности, голодании, синдроме мальабсорбции, подавлении синтеза белка под действием четыреххлористого углерода, фосфора, больших доз тетрациклина);

– подавление окисления жирных кислот (холестаз, генетические нарушения глюкуронизации);

– повышение содержания в печени глицерол–3–фосфата, с которым этерифицируются жирные кислоты (при злоупотреблении алкоголем);

– нарушение образования и/или транспорта апопротеинов и липопротеидов вследствие дефектов задействованных ферментов или транспортеров (интоксикации, беременность, наследственные болезни).

Неалкогольная жировая
болезнь печени

Не ассоциированная с алкоголем жировая инфильтрация лежит в основе около 25–35% случаев ЖБП. Научное развитие проблема неалкогольной ЖБП получила в 1990–е гг., после того как в клинических исследованиях были получены данные о широкой и гендер–зависимой распространенности неалкогольного стеатоза печени, а неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) был описан как самостоятельная нозология. Однако данные о его эпидемиологии сильно варьируют. НАСГ выявляют во всех возрастных группах, но в 60–75% случаев он встречается у женщин в возрасте 40–50 лет. Ранее считалось, что НАСГ встречается не менее чем у 1–2% «здоровых» непьющих людей с нормальным весом и у 30–40% людей, страдающих ожирением. Согласно последним данным, распространенность НАСГ значительно больше. По данным аутопсий, в индустриальных странах ЖБП выявляют у 20–35% взрослого населения. У 10% из них (2–3% всех взрослых) имеет место НАСГ [6,8]. При морбидном ожирении неалкогольная жировая болезнь встречается в 70–93%, НАСГ – в 18,5–26%, а цирроз печени – в 9–10% случаев [4,7]. Среди людей с нормальным весом частота жировой болезни достигает 35%, а НАСГ – 2,7%. У больных сахарным диабетом 2–го типа и морбидным ожирением ЖБП диагностируют в 75%, а фиброз печени – в 25% случаев [4,6,8].

Содержание ТГ при неалкогольной жировой болезни может достигать 40% от массы печени (при норме около 5%). Вначале жир накапливается в цитоплазме гепатоцитов и оттесняет ядро к периферии клетки. По мере накопления ТГ гепатоциты разрываются и образуются внеклеточно расположенные жировые кисты (рис. 2). Деструк­ция гепатоцитов является причиной миграции лейкоцитов: сначала нейтрофилов и макрофагов, а затем и лимфоцитов, – запускается хроническое воспаление, которое становится важнейшим независимым фактором прогрессирования жировой инфильтрации до стеатогепатита и фиброза печени. На этом этапе прогноз заболевания начинает прямо зависеть от закономерностей развития портальной гипертензии с характерным для фиброза печени риском развития угрожающих жизни осложнений и летального исхода.

Современное клиническое значение ЖБП определяется ее ролью раннего маркера глубоких нарушений липидного и углеводного обмена, развивающихся у больных с морбидным ожирением, метаболическим синдромом и сахарным диабетом типа 2. Анализ глобальных тенденций в эпидемиологии социально значимых заболеваний в конце первого десятилетия миллениума привел к ожидаемому, но очень неутешительному выводу: в первой половине XXI в. заболевания сердца и сосудов (ССЗ) останутся причиной более 50% летальных исходов. Более того, заболеваемость и смертность от ССЗ будут возрастать пропорционально увеличению распространенности ожирения и его последствий – раннего атеросклероза и сахарного диабета 2–го типа (рис. 4).

Согласно прогнозу ВОЗ, среди людей старше 20 лет к 2010 г. больных сахарным диабетом в мире будет 221 млн, а к 2030 г. – 366 млн чел. (6,4% населения в развивающихся и 8,4% населения в индустриальных странах) [1]. При отсутствии революционных изменений в технологиях медицинской помощи и профилактики к 2010 г. смертность от ССЗ достигнет 18,1, а к 2030 г. – 24,2 млн чел. в год, а в 2030 г. вследствие преждевременной смерти или инвалидизации от ССЗ человечество потеряет 187 млн человеко–лет (DALYs). Заболе­ва­емость ожирением и сахарным диабетом сегодня приобретает характер пандемии не столько в индустриально развитых, скольa:2:{s:4:"TEXT";s:104016:"ко в развивающихся странах, в которых набирает темп тотальная урбанизация с неизбежным для горожан малоподвижным образом жизни и распространением ранее несвойственного рациона питания, богатого насыщенными жирами и рафинированными углеводами [2]. К таким странам в северном полушарии без преувеличения можно отнести большую часть Юго–Восточ­ной Азии, Среднего Востока, Малой и Средней Азии, Индию, население которых составляет около половины населения Земли. Причем в формировании указанных метаболических нарушений важнейшую роль играет конституционально и генетически низкая толерантность к описанному выше рациону, который иногда называют fast food. Ведь у большинства этого преимущественно сельского населения традиционной основой питания в течение многих столетий были существенно менее калорийные и богатые природными фосфолипидами с незаменимыми жирными кислотами – соя, рис, морепродукты, овощи и нерафинированные растительные масла. В индустриальных странах, Вос­точной Европе и Централь­ной России, несмотря на исторически привычное употребление в пищу продуктов с высоким содержанием насыщенных жиров и холестерина, ожидаемое увеличение заболеваемости ожирением и сахарным диабетом 2–го типа также произойдет, но будет в большей степени ассоциировано с широкой алкоголизацией населения и высокой распространенностью метаболического синдрома, в развитии которого ключевая роль принадлежит активации симпато–адреналовой системы с плохо контролируемой артериальной гипертензией, курением и низкой физической активностью (рис. 5).

Однако несмотря на некоторые различия в патогенезе метаболических нарушений в западной и восточной цивилизациях, ведущим механизмом формирования патологического ожирения по–прежнему является стойкое увеличение калорийности питания, перманентно превышающее расход энергии. Так, средняя калорийность рациона граждан индустриальных стран к 2015 г. достигнет 3440, а развивающихся – 2850 ккал/сут, что приведет к соответствующему росту числа больных с ожирением и метаболическим синдромом. Очевидно, что затраты на лечение последствий ожирения также по­всеместно увеличатся: например, в США затраты на лечение ожирения и его осложнений у людей в возрасте 50–60 лет в 2015 г. достигнут 15%, а в 2030 г. – 25% на­ционального бюджета здравоохранения [1]. Таким образом, нужно признать, что для миллиона людей, ко­то­рые преждевременно погибнут в первой половине XXI в., методы устранения факторов риска ССЗ: коррекция ожирения и увеличение физической активности, отказ от курения, фармакотерапия атерогенной дислипидемии, инсулинорезистентности и артериальной гипертензии окажутся либо недоступны, либо недостаточно действен­ны вследствие низкой комплайентности больных [3–7].

Алкогольная ЖБП

Хроническая алкогольная интоксикация является причиной около 60% случаев ЖБП, причем скорость формирования и выраженность жировой инфильтрации возрастает пропорционально количеству и регулярности употребления алкоголя. Потребление алкоголя в России составляет 13–18 л чистого этанола на человека в год и является тяжелейшей социальной и медицинской проблемой (Росстат, 2002–2008). В крупных городах России заболевания, ассоциированные с алкоголизмом, являются причиной около 7% летальных исходов взрослого населения [9]. Однако отравление алкоголем и пьяный травматизм служат причиной около 20% летальных исходов мужчин трудоспособного возраста (в сравнении с 3% в Западной Европе) [14]. При таком фатальном национальном типе алкоголизации развитие ЖБП как начальной стадии алкогольной болезни печени, преимущественно вследствие «бытового пьянства», можно считать относительно доброкачественным исходом хронической передозировки алкоголя.

Известно, что при злоупотреблении алкоголем жи­ровая инфильтрация развивается вследствие окисления чрезмерного количества этанола и ацетальдегида как энергетических субстратов. Их избыток приводит к истощению энергетического ресурса гепатоцита и одновременно тормозит β–окис­ление жирных кислот в митохондриях (рис. 6).

Между тем злоупотребление алкоголем является триггером нескольких механизмов формирования ЖБП. Жирные кислоты, ТГ, холестерин и липопротеиды накапливаются в цитозоле гепатоцита также и по причине нарушения трансмембранного транспорта веществ, которое развивается вследствие прямого повреждения клеточных мембран гепатоцита избыточным количеством алкоголя, ацетальдегида и продуктами индуцированного ими перекисного окисления липидов (ПОЛ). Противодействуя этим процессам, гепатоцит обедняется по глутатиону и ферментам, осуществляющим детоксикацию перекисей, таким как супероксиддисмутаза (2О2 + 2Н+ О2 + Н2О2), каталаза (2Н2О2 2О + О2) и глютатион пероксидаза (Н2О2 + 2ГЛHS 2О + ГЛSSГЛ). При хроническом злоупотреблении алкоголем истощение детоксицирующих механизмов вторично форсирует ПОЛ и приводит ко второй волне повреждения фосфолипидов клеточных мембран, торможению метаболической активности гепатоцитов и запуску воспаления. Воспаление и фиброз печени на фоне алкогольной жировой инфильтрации также потенцирует гипоксия гепатоцитов, которая при опьянении развивается вследствие замедления кровотока в венах бассейнов нижней полой и портальной вен и наиболее выражена в центре печеночной дольки.

Однако и у злоупотребляющих алкоголем развитие ЖБП также в значительной степени обусловлено ожирением и пищевым дисбалансом. Доказано, что ожирение и злоупотребление алкоголем являются независимыми предикторами ЖБП [DIONIS, 1989]. По данным исследования DIONIS, стеатоз печени имел место у 16% контрольной группы, 46% постоянно выпивающих >60 мг чистого этанола в сутки, 76% – больных с морбидным ожирением и у 96% имевших оба патогенных влияния. Согласно нашим данным, такие больные постоянно употребляют алкоголь в режиме бытового пьянства и в некоторых возрастных группах составляют до 50% от числа всех мужчин, госпитализированных в терапевтические отделения стационаров крупных городов в связи с обострением ССЗ (табл. 2) [9].

Токсические факторы
в развитии ЖБП

В 8–10% случаев ЖБП развивается под влиянием хронической интоксикации, ассоциированной с приемом психоактивных веществ и лекарственных средств, а также перманентным воздействием факторов окружающей среды: воздуха, питьевой воды и продуктов питания, загрязненных органическими соединениями и тяжелыми металлами (рис. 7).

Одним из наиболее патогенных веществ является органическое соединение хлора – диоксин. Источника­ми диоксина для человека являются воздух и вода, зараженные вследствие:

 сжигания мусора, содержащего ПВХ и другие полимеры;

 неконтролируемого применения пестицидов и гербицидов;

 неочищенного выброса химических и нефтеперерабатывающих предприятий и целлюлозного производства;

 неправильной утилизации синтетических трансформаторных масел (совол, совтол);

 применения хлористых отбеливателей и клинеров в быту.

Диоксин является сильнейшим окислителем и способен прямо поражать фосфолипиды клеточных мембран и ассоциированные с мембранами ферменты, что нарушает трансмембранный транспорт в печени и всех тканях организма. Направленным ингибирующим влиянием на ферменты, ассоциированные с клеточными мембранами гепатоцита, обладают и соединения ртути, которые попадают в окружающую среду из промышленных отходов. Органические соединения ртути также липофильны и накапливаются в жирах. Особенно опасно заражение ртутью питьевой воды и водоемов, поскольку в результате деятельности водных микроорганизмов происходит образование высокотоксичной метил–ртути, которая может в больших концентрациях накапливаться в рыбе (тунце и меч–рыбе). В настоящее время рассматривают три источника заражения органическими соединениями ртути: рыба, амальгамные пломбы и детские вакцины. Доказано, что, накапливаясь в организме, метил–ртуть непосредственно повреждает клеточные мембраны и митохондрии гепатоцитов, в которых происходит угнетение активности фермента цитохромоксидазы вплоть до развития митохондриальной цитопатии, которая сегодня расценивается как предиктор таких осложнений поздних токсикозов беременности, как HELLP–синдром и острая жировая гепатопатия беременности. В связи с этим, по данным FDA, для беременных максимальная допустимая недельная доза мяса щуки или тунца не должна превышать 100 г в неделю. Кроме того, органические соединения ртути необратимо связывают глутатион, что в целом уменьшает возможности II фазы метаболизма ксенобиотиков в печени.

И все–таки 90% экотоксинов в мегаполисе – вещества, входящие в автовыхлопы: диоксид азота, оксид углерода, диоксид серы, тетраэтилсвинец. По данным Мосэкомониторинга, 100% жителей столицы живут в условиях «высокого и очень высокого» загрязнения воздуха: в 1 кубометре содержится 6–7 мг диоксида азота, диоксида серы, формальдегида и органических соединений хлора, ртути и свинца. После Пекина и Мехико Москва находится на 3–м месте по частоте летальных исходов, ассоциированных с экологическим загрязнением: ежегодно в Москве от грязного воздуха умирают 3–3,5 тыс. горожан – в 4 раза больше, чем от автоаварий [Авалиани С., Ревич Б., 2009]. В патогенезе развития ЖБП особенно важна роль органических соединений свинца, в частности тетраэтилсвинца, важнейшим источником которого является этилированный бензин: в Евросоюзе он был запрещен с 1 января 2000 г., а Россия и Китай отказались от его использования в 2001 г., но некоторое количество этилированного бензина повсеместно до сих пор производится. В США вытеснение этилированного бензина было завершено к 1986 г., и уже в 1994 г. содержание свинца в крови американцев снизилось на 78%.

Отравление атмосферы свинцом является глобальным феноменом: только в США в атмосферу ежегодно его выбрасывается 200 тыс. т, а суммарный выброс солей свинца в Мировой океан достигает 430–650 тыс. т в год. В среднем у взрослого человека концентрация свинца в крови и тканях составляет 25 мг/100 мл, при том что для возникновения клинических признаков хронического отравления необходимо около 80 мг/100 мл. Попадая внутрь организма с воздухом и водой, органические соединения свинца включаются в энтерогепатическую циркуляцию и накапливаются в печени, почках, нервной системе, костном мозге и клетках крови.

В печени органические соли свинца нарушают синтез гема и снижают активность микросомальных оксидаз – ферментов I фазы метаболизма ксенобиотиков: С–редуктазы и СYP450, в частности, СУР 1А2 и 3А4, находящихся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и ответственных за окисление субстратов из окружающей среды, а также СУР2А6, 2С19, 2D6, 2Е6, 2D6, участвующих в окислении около 30 лекарств (рис. 8). Посредством блокады митохондриальной феррохелатазы свинец также способен вызывать митохондриальную цитопатию, приводящую к нарушению трансмембранного транспорта веществ и снижению уровня метаболической активности в гепатоците. Кроме того, соли свинца способны прямо нарушать детоксикацию токсинов, желчных кислот и продуктов ПОЛ, поскольку они истощают гепатоцит по содержанию глутатион­пероксидазы и сульфотрансферазы – ферментов II фа­зы метаболизма ксенобиотиков. Однако важнейшим механизмом, реализующим особую роль соединений свинца в развитии ЖБП, служит его универсальная способность избирательно накапливать в печени холестерин и липиды, уменьшая при этом синтез желчных кислот из холестерина (рис. 9).

Среди длительно действующих токсических факторов в развитии ЖБП к настоящему времени менее всего изучено влияние психоактивных веществ (ПАВ) и лекарственных средств. Между тем употребление ПАВ вносит свою лепту в патоморфоз и «омоложение» ЖБП. Гепатотоксическое действие ПАВ, в частности кокаина, других психостимуляторов, высоких доз кофеина и ингибиторов обратного захвата серотонина, проявляется у молодых людей, ведущих так называемый клубный образ жизни. Установлено, что стеатогепатит развивается у 60% постоянно принимающих кокаин [Шерлок Ш., Дули Дж. М., 1999] вследствие прямого токсического влияния его метаболитов, а также неблагоприятного лекарственного взаимодействия между кокаином, «экстази», опиатами, энергетиками и алкоголем (рис. 10). Прием кокаина также способен нарушать метаболизм целого ряда лекарственных препаратов, играющих самостоятельную роль в развитии ЖБП: амиодарона, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов и антибиотиков.

Гепатотоксичность ПАВ усиливается на фоне характерного для этой категории пациентов пищевого дисбаланса: молодые люди, ориентированные на соблюдение низкозкокалорийной диеты, образуют целевую аудиторию для продвижения новых пищевых технологий с низким содержанием в продуктах питания полноценного белка и природных незаменимых жиров в противовес увеличению количества рафинированных углеводов и гидрогенизированных жиров. Впрочем, сегодня этот процесс, наряду с загрязнением атмосферы и питьевой воды, можно рассматривать как фактор глобального влияния. С другой стороны, значение новых пищевых технологий пока неоднозначно – ведь одновременно они приводят к уменьшению в рационе доли животного жира и к значительному, часто «подневольному» росту потребления продуктов из сои, действие которых на печень позитивно, поскольку соя является надежным источником эссенциальных фосфолипидов и полиненасыщенных жирных кислот.

Частота развития первичной ЖБП вследствие прямого влияния лекарственной терапии не превышает 5%, и препараты, способные привести к этому в режиме монотерапии, известны (рис. 11).

Например, тяжелые формы стеатоза печени могут развиться на фоне лечения амиодароном, системными глюкокортикоидами, верапамилом, нифедипином, ацетилсалициловой кислотой, изониазидом, рифампицином, тетрациклином. Риск ЖБП увеличивается при полифармакотерапии в случае одновременного приема препаратов, обладающих неблагоприятным лекарственным взаимодействием с точки зрения конкуренции за ферменты цитохрома Р–450 или транспортеры, обеспечивающие поступление веществ в гепатоцит или их перемещение в цитозоле. Из–за генетической неоднородности пациентов в отношении указанных ферментов в некоторых случаях неблагоприятное лекарственное взаимодействие может приводить к подавлению нужного фермента цитохрома Р–450 или конкуренции за него, что приводит к значительному увеличению концентрации принятых лекарственных препаратов. Например, амиодарон, изониазид и диклофенак могут существенно увеличивать концентрации принимаемых одновременно и обладающих гепатотоксичностью НПВП, сартанов, бисопролола, сульфонамидов. Таким образом, на молекулярном уровне хроническая экологическая интоксикация и употребление ПАВ одновременно включают целый ряд механизмов, приводящих к перегрузке гепатоцита липидами и прогрессированию ЖБП. Важ­нейшими среди них вляются:

– повреждение фосфолипидов клеточных мембран и инфильтрация мембран холестерином;

– дисфункция митохондрий и нарушение энергетики гепатоцита;

– истощение антиоксидантов и активизация ПОЛ.

Безусловно, влиянию экологической интоксикации в той или иной степени подвержены все жители городов, однако их роль в развития ЖБП проявляется индивидуально. С практической точки зрения важно помнить, что пациенты с ожирением, сахарным диабетом, злоупотребляющие алкоголем и больные вирусным гепатитом С обладают наименьшей резистентностью к длительному действию экотоксинов. Группу высокого риска в отношении развития ЖБП также образуют люди, чья трудовая деятельность связана с длительным воздействием рассмотренных выше неблагоприятных факторов окружающей среды или профессиональми вредностями аналогичного действия: например, сотрудники дорожно–постовой службы, дорожные рабочие, сотрудники мусоросжигающих предприятий и др.

Лечение ЖБП

Лечение должно начинаться с выявления и элиминации причин развития ЖБП. У пациента с ССЗ, ожирением, сахарным диабетом или метаболическим синдромом терапия ЖБП требует модификации образа жизни и/или назначения направленного фармакологического лечения инсулинорезистентности и атерогенной дислипидемии в соответствии с широко известными клиническими рекомендациями. Выполнение указанных клинических рекомендаций у пациентов с ССЗ является приоритетом и в случаях, когда в развитии ЖБП не подвергается сомнению роль злоупотребления алкоголем или длительного влияния других токсических факторов. У этих пациентов препараты метаболического и гепатопротекторного действия могут применяться как терапия «прикрытия» с целью коррекции побочных эффектов комбинированного фармакологического лечения атерогенной дислипидемии и уменьшения последствий токсического воздействия.

Основной целью фармакологического лечения ЖБП на фоне ССЗ является «липидный квартет»: специфический вариант дислипидемии, при котором происходит увеличение содержания в плазме ремнантных хиломикронов, ТГ, ЛПОНП, ЛПНП и уменьшение содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [5,6,8]. Этот фенотип дислипидемии (табл. 3) обладает высокой атерогенностью и маркирует перегрузку организма липидами на фоне инсулинорезистентности. Однако ни один из применяемых сегодня методов фармакологического лечения атерогенной дислипидемии не позволяет добиться адекватной коррекции всех составляющих «липидного квартета». Более того, поскольку у пациента с морбидным ожирением и ЖБП метаболические пути, обеспечивающие утилизацию и выведение избытка липидов, испытывают чрезмерную нагрузку задолго до формирования инсулинорезистентности, воздействие на отдельные ключевые этапы метаболизма липидов приводит к развитию нежелательных побочных эффектов лечения: нарушению печеночно–клеточной функции или развитию желчно–каменной болезни (ЖКБ).

В случае диагностики ЖБП у пациентов без ССЗ и алкогольного анамнеза, имеющих генетически опосредованные нарушения жирового обмена, лечение атерогенной дислипидемии организуют в соответствии с клиническими рекомендациями по первичной профилактике ССЗ. Напротив, при выявлении ЖБП у молодых пациентов без ССЗ с высоким уровнем стресса и активации симпато–адреналовой системы, а также у злоупотребляющих алкоголем или находящихся под влиянием других интоксикаций, лечение целесообразно начинать с назначения препаратов метаболического и гепатопротекторного действия: антиоксидантов, эссенциальных фосфолипидов и других липотропных средств. Ле­карственную терапию ЖБП в общей практике вообще не следует проводить только у больных с вирусным гепатитом С, циррозом печени и нарушением печеночно–клеточной функции любой этиологии.

Фармакологическая коррекция
метаболизма триглицеридов

При неалкогольной ЖБП фармакологическая коррекция уровня ТГ в плазме является ключом к нормализации метаболизма липидов, поскольку уменьшение триглицеридемии приводит к пропорциональному уменьшению титров ЛПНОП и атерогенности, обусловленной как высоким содержанием ремнантных частиц, так и ЛПНП. Будучи транспортной формой ТГ, ЛПОНП содержат не более 7% холестерина и около 13% эфиров холестерина с жирными кислотами и высокой собственной атерогенностью не обладают. Тем не менее роль ЛПОНП в атерогенезе является важнейшей: именно ЛПОНП через образование липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП) служат основным субстратом для образования высокоатерогенных ЛПНП, которые содержат 37% эфиров холестерина с жирными кислотами и 8% свободного холестерина в связи с фосфолипидами. In vivo уменьшение содержания ТГ и ЛПОНП в плазме, и в меньшей степени – в печени происходит при увеличении энергетических затрат (физической нагрузке, переохлаждении, тиреотоксикозе) организма при одновременном огра­ни­чении калорийности пищи. Однако при ЖБП добиться снижения уровня ТГ физиологическим путем можно только после планомерного снижения веса тела и коррекции инсулинорезистентности. Альтер­нативным физиологическим путем уменьшения содержания ТГ в печени является окисление жирных кислот гепатоцитами как суб­страта; для образования простагландинов, простациклинов и тромбоксанов [Murray R.K. et al., 1988 , Greger R., 1996], которое, правда, может привести к кетоацидозу, избыточный синтез простагландинов – к провоспалительной готовности и тромбофилии (рис. 12).

Для фармакологического снижения уровня ТГ применяют фибраты, производные никотиновой кислоты и препараты, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты класса ω–3 [10]. Фибраты (гемфиброзил, фенофибрат) являются агонистами PPAR – ядерных рецепторов–пролифераторов пироксисом – органелл клеток, регулирующих окисление жирных кислот в гепатоцитах и жировой ткани. В пероксисомах β–окисление жирных кислот происходит в модифицированном виде, его продуктами в данном случае являются ацетил–КoA и H2O2. Этот путь окисления не сопряжен с фосфорилированием и образованием ATP и включается при диете, богатой жирами. В физиологических условиях этот метаболический путь также обеспечивает расщепление жирных кислот с очень длинной цепью (например. C20, C22), поскольку ферменты пероксисом не атакуют жирные кислоты с короткими цепями. Таким образом, фибраты стимулируют резервный путь липолиза посредством активации липопротеинлипаз печени и крови и ингибирования синтеза жирных кислот в печени и жировой ткани.

Согласно результатам крупных рандомизированных исследований HHS (Helsinki Heart Study) и VA–HIT study (Veterans Affairs High–density lipoprotein cholesterol Intervention Trial), длительная терапия гемифиброзилом, способна значимо уменьшить количество сердечно–сосудистых осложнений [11]. Через 18 лет после лечения гемифиброзилом риск смерти от ИБС у пациентов HHS был на 23% ниже, чем в контрольной группе [12]. В исследовании VA–HIT, включавшем около 30% больных с сахарным диабетом, трехлетняя терапия гемфиброзилом при вторичной профилактике привела к уменьшению частоты коронарных осложнений на 22% и снижению уровня ТГ на 31% [13]. В этом исследовании снижение риска коронарной смерти (на 71%) и смерти от всех причин (на 33%) было наиболее впечатляющим именно у больных с выраженным ожирением и гипертриглицеридемией [14]. В ряде других исследований: BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) и FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) другие фибраты также продемонстрировали способность на 30–50% снижать уровень ТГ плазмы и на 10% – уровень ЛПНП, на 10–20% увеличивая содержание ЛПВП, де­монстрируя наибольшую эффективность именно у па­циентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом типа 2 [15]. При изучении зависимости этих из­менений от типа дислипидемии было установлено, что у пациентов со IIa типом гемфиброзил вызывает боль­шее снижение концентрации холестерина ЛПНП, чем у пациентов с IIb типом, а в случае IV типа наблюдается даже увеличение уровня холестерина ЛПНП. Содержание ТГ уменьшается наиболее сильно у пациентов с IV типом, а уровень холестерина ЛПВП повышает­ся примерно одинаково у всех больных. Клофибрат оказался наиболее эффективен у больных с III типом гиперлипидемии. Однако на фоне лечения фибратами больных развиваются выраженные нежелательные побочные эффекты лечения, обусловленные мобилизацией тканевого холестерина и усилением экскреции желчных кислот: у 10–15% больных развиваются боли в животе, метеоризм, диарея, кожный зуд и сыпь, нарушение печеночных проб. У людей, принимающих клофибрат, в два раза чаще развивается ЖКБ. Помимо образования желчных камней, другим существенным следствием побочного действия клофибрата является развитие миозита, риск которого резко возрастает при одновременном лечении статинами. Клофибрат усиливает эффект непрямых антикоагулянтов и у больных диабетом, получающих сульфанилированные производные мочевины,может стать причиной гипогликемии [15].

Гиполипидемическое действие никотиновой кислоты проявляется при приеме более 3 г/сут. Как и фибраты, ниацин уменьшает содержание ЛПОНП, ТГ и холестерина. Механизм действия ниацина связан с блокированием катаболизма apoA–I и блокадой в печени ключевого фермента синтеза ТГ: diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2) – в процессе образования ЛПОНП [16]. Ниацин также значимо уменьшает липолиз в жировой ткани [17]. Терапия ниацином в дозе 3–5 г в сутки обеспечивает снижение ЛПНП на 10–20%, ТГ – на 20–40%, а повышение ЛПВП на 15–30%. Эти изменения обусловлены уменьшением скорости синтеза ЛПОНП из–за уменьшения липолиза и не сопровождаются интенсификацией превращения ЛПОНП в ЛПНП, как у пациентов с IV типом гиперлипопротеинемии при приеме фибратов. Эффективность ниацина в отношении снижения ЛПОНП, ТГ и повышения ЛПВП была показана еще в стартовавшем в 1966 г. масштабном исследовании CDP (Coronary Drug Project). У больных, получавших ниацин для вторичной профилактики ИБС, через 6 и через 15 лет, частота коронарных событий и коронарной смерти оставалась на 11% ниже, чем в контрольной группе [18,19]. Ниацин применялся бы гораздо более широко, если бы не побочные эффекты. Самым серьезным побочным эффектом никотиновой кислоты и ее производных является резкое расширение сосудов кожи лица и верхней части тела с чувством жара, которое приводит к низкой комплайентности больных и которое нельзя полностью устранить приемом лекарственных форм с медленным рассасыванием. Кроме того, длительная терапия большими дозами пролонгированного ниацина (эндурацином) у 10–15% ассоциируется с высокой гепатотоксичностью и риском декомпенсации сахарного диабета и подагры [20].

Фармакологическая коррекция
метаболизма холестерина

Холестерин по своей химической структуре представляет собой липофильный спирт, который в организме может присутствовать как в свободной форме, в форме эфиров с жирными кислотами, так и в связи с липопротеидами класса В в составе ЛПНП. Последние являются основной транспортной формой холестерина, которая служит как для доставки эфиров холестерина к клеткам, так и для удаления избыточного свободного холестерина из плазмы крови, преимущественно – в печень, где он утилизируется (рис. 13).

Роль холестерина в патогенезе ЖБП и атеросклероза является «продолжением» его биологической роли как вещества, вместе с фосфолипидами образующего клеточные мембраны всех животных организмов. Хо­ле­стерин обеспечивает стабильность клеточных мембран в широком интервале температур и создает условия для функционирования ассоциированных с мембраной ферментов (рис. 14). Высшим животным холестерин так­же необходим для синтеза стероидных и половых гор­монов, деятельности синапсов головного мозга, вы­работки витамина D. Синтез холестерина во всех клетках, имеющих ядро, происходит из мевалоната (который образуется из ацетилкоэнзима–А – конечного продукта β–окисления жирных кислот) в эндоплазматическом ретикулуме и цитозоле при помощи фермента ГМГ–КoA–редуктазы. При содержании в пище более 2% холестерина синтез эндогенного холестерина в печени ингибируется по механизму обратной связи. Синтез эндогенного холестерина также подавляют хиломикроны и ЛПНП, однако полного прекращения синтеза никог­да не происходит. При повреждении фосфолипидов клеточных мембран на фоне хронической интоксикации, а также при избытке свободный пищевой холестерин может свободно проникать в клеточные мембраны и образовывать эфиры с жирными кислотами, входящими в состав фосфолипидов. Увеличение содержания холестерина в клеточных мембранах нарушает их пластичность и функциональную активность. Именно образование этого резервного компартмента свободного холестерина коррелирует с выраженностью атеросклероза, а также приводит к «старению» клеточных мембран. Таким образом, борьба с циркуляцией свободного холестерина для высших млекопитающих и человека является эволюционной задачей, которую здоровый и молодой организм успешно решает путем его этерификации, включения в ЛПНП и транспортировки в печень для утилизации. В норме содержание холестерина очень тонко регулируется и определяется потребностями организма. Например, большая, но ограниченная во времени нагрузка на центральную нервную систему приводит к закономерной активации липолиза и росту концентрации жирных кислот, увеличению синтеза холестерина, фосфолипидов, стероидов и желчных кислот, и, следовательно, увеличению содержания в крови ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. По окончании нагрузки избыточные липиды утилизируются или выводятся из организма. Этот процесс приводит к стойкой гиперлипидемии только в том случае, если: 1) вследствие хронического стресса или возрастной инволюции активация симпатической нервной системы и потребность в увеличении содержания холестерина становится постоянной; 2) нарушается механизм выведения избытков липидов и холестерина. Характерно, что симпатическая активация также формирует и пищевое поведение, направленное на употребление продуктов с высоким содержанием жиров и холестерина, что и приводит к ожирению. Образуется сердечно–сосудистый континуум: при стойкой симпатической активации и ожирении развивается артериальная гипертония, атерогенная дислипидемия и инсулинорезистентность, которые приводят к ЖБП.

Длительная активация симпатической нервной сис­темы может приводить к атерогенной дислипидемии и ЖБП даже и тогда, когда поступление липидов и холестерина с пищей крайне ограничено, как это было, например, у жителей блокадного Ленинграда во время Великой Отечественной войны. По–видимому, близкий механизм формирования ЖБП имеет место при нервной анорексии, диетическом голодании или голодании на фоне приема центральных аноректиков (сибутрамина). Ана­ло­гичные метаболические сдвиги вызывают все факторы, так или иначе ассоциированые с активацией симпатической нервной системы: эмоциональный стресс, курение, злоупотребление кофе, отсутствие физической нагрузки, употребление мягкой воды, лишенной кальция и магния, а также прием пищи с большими перерывами и в больших количествах. Вопрос в другом – почему у одних лю­дей это приводит к атеросклерозу и сахарному диабету, а у других нет? Сегодня доказано, что «слабым» и генетически детерминированным звеном в цепочке мобилизации холестерина плазмы является недостаточная активность тканевых ЛПНП–рецепторов печени к циркулирующим ЛПНП и ЛППП. Захват циркулирующих ЛПНП тканями, и прежде всего печенью, происходит посредством их связывания с ЛПНП–рецепторами, находящимися на поверхности синусоидальной мембраны гепатоцитов. Прин­ципиаль­ное значение количества и функционального ЛПНП–рецепторов для утилизации избытков холестерина была впервые показана Brown M.S., Goldstein J.L., которые за исследования в области регуляции метаболизма холестерина в 1985 г. получили Нобелевскую премию (рис. 15). Авторы впервые показали, что при наследственной гиперлипидемии II и III типа и при вторичных дислипидемиях II–IV фенотипа имеет место либо генетически детерминированый дефект строения ЛПНП–ре­цепторов, либо их блокада вследствие перегрузки липидами. Кроме того, при ожирении и атерогенном питании количество ЛПНП–рецепторов по механизму обратной связи уменьшается в связи с избытком холестерина (рис. 16).

Терапия статинами – ингибиторами ГМГ–КoA–ре­дук­тазы, фермента, обеспечивающего конечный этап синтеза холестерина, – остается единственным эффективным методом снижения уровня ЛПНП [21]. Во множестве рандомизированных исследований показана высокая эффективность статинов в отношении уменьшения концентраций холестерина ЛПНП и снижения частоты коронарных событий и внезапной коронарной смерти (на 25–40%) [22]. Терапия статинами показана всем больным с высоким фатальным риском по шкале SCORE уровнями ЛПНП >2,5 ммоль/л для риска > 5%, уровнем ЛПНП >3,0 для риска <5% [23]. Однако подобная терапия практически не влияет на уровень ЛПОНП и триглицеридов, кроме того, в 5–10% случаев сопровождается развитием диспепсии и преходящими нарушениями печеночных проб, а в 0,5% случаев – миопатией и развитием рабдомиолиза, риск которых увеличивается при назначении в комбинациях с фибратами и ниацином больным с «липидным квартетом». У пациентов с ЖБП, получающих статины, также повышен риск неблагоприятного лекарственного взаимодействия при одновремен­ном лечении амиодароном, клопидогрелом, глюкокортикоидами и другими широко применяемыми ле­кар­ственными средствами [24].

Блокаторы всасывания холестерина

Относительно недавно в медицинской практике появились препараты, уменьшающие абсорцию холестерина из тонкой кишки, в частности эзетимиб. Пре­парат блокирует белок–транспортер из системы ABC, переносящий холестерин с поверхности слизистой оболочки тонкой кишки в энтероциты, который располагается на поверхности ворсинок [33,34]. Таким образом, эзетимиб обеспечивает обратный ток пищевого холестерина в просвет кишечника. В исследованиях на мышах было показано, что терапия эзетимибом приводит к замедлению развития атеросклероза и уменьшению выраженности атеросклероза сонных артерий [15,35]. В рандомизированных исследованиях было показано, что назначение эзетимиба одновременно со статинами (розувастатином) является более эффективным в отношении снижения риска коро


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak