Кандидоз кишечника

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Приложение РМЖ «Болезни Органов Пищеварения» №1 от 01.03.2002 стр. 25
Рубрика: Болезни органов пищеварения

Для цитирования: Шульпекова Ю.О. Кандидоз кишечника // РМЖ. 2002. №1. С. 25

В последние десятилетия оппортунистические инфекции, вызываемые условно–патогенными грибами, занимают особое место в практике клиницистов различных специальностей.

Как ни парадоксально, отчасти это связано с теми успехами, которых достигла современная медицина в лечении онкологических заболеваний и в борьбе с возбудителями серьезных инфекций. Кроме того, очевидно, что в последние десятилетия наблюдается увеличение интенсивности воздействия на организм человека внешних факторов, вызывающих развитие иммуносупрессивных состояний. Помимо этого, конец XX века ознаменовался значительным распространением фатального заболевания – ВИЧ–инфекции.
Патологические состояния, вызванные воздействием грибов рода Candida на организм человека, также относятся к разряду оппортунистических микозов.
Характеристика возбудителя
Представители рода Candida представляют собой дрожжевые грибы, родственные Ascomycetes.
Род Candida включает разнообразные виды (Candida spp.), среди которых основное значение, как возбудители кандидоза, имеют: Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida glabrata, Candida dubliniensis, Candida lusitaniae, Candida krusei.
Candida spp. представляют собой компонент микрофлоры, симбионтной для человека. У 10–25% населения, не имеющих клинических признаков грибкового поражения, Candida spp. непостоянно выявляются в полости рта, у 65–80% – в содержимом кишечника. Candida spp. обнаруживаются в детрите гастродуоденальных язв примерно в 17% случаев.
По современным представлениям, в нормальных условиях основным «местом обитания» Candida spp. в организме человека является кишечник. В микробной популяции кишечника доля этих грибов ничтожно мала. Рост колоний Candida spp. в организме человека отчасти регулируется благодаря работе звеньев иммунитета. Главное место в этом процессе занимают звенья неспецифического иммунитета – мононуклеарные фагоциты (моноциты/макрофаги) и полиморфноядерные лейкоциты [1,3].
Весьма важная роль в ограничении роста популяции Candida принадлежит также бактериям – кишечным симбионтам. Нормальная микрофлора, населяющая просвет желудочно–кишечного тракта, вырабатывает вещества с антибактериальной активностью (в частности, бактериокины и короткоцепочечные жирные кислоты), которые предотвращают внедрение патогенных микроорганизмов и избыточный рост, развитие условно–патогенной флоры. Кишечные палочки, энтерококки, бифидобактерии и лактобациллы обладают наиболее выраженными антагонистическими свойствами.
Термин «кандидоз» подразумевает патологический процесс, основу которого составляет избыточный рост Candida первично в желудочно–кишечном тракте и вторично – в других областях (на слизистой оболочке гениталий, бронхов, в паренхиматозных органах) [1,3,5].
Факторы вирулентности Candida
Грибы рода Candida обладают адгезивностью к эпителиальным клеткам. Прикрепление к слизистой оболочке является одним из условий для дальнейшей инвазии микроорганизма в подлежащие ткани. Способность к адгезии у представителей различных видов Candida значительно различается; наиболее высока эта способность у C.albicans, C.tropicalis, C.dubliniensis; наименьшая – у Candida glabrata, Candida krusei. В качестве защитного барьера, препятствующего прикреплению микроба к слизистой оболочке, важную роль играет муцин – гликопротеин клеточной стенки эпителиальных клеток.
Факторы агрессии этих микроорганизмов включают протеазы и гликозидазы, способные интенсивно расщеплять муцин.
Как фактор вирулентности также рассматривают способность к быстрому образованию нитей псевдомицелия; эта особенность в наибольшей степени выражена у C.albicans.
Вирулентность микроорганизмов подвержена внутривидовой изменчивости, в зависимости от генотипа [1,3].
Факторы риска развития кандидоза
В качестве общих факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза органов пищеварения и последующей лимфо–гематогенной диссеминацией грибков, как и в случаях других оппортунистических инфекций, выступают состояния, при которых наблюдается недостаточность иммунной защиты организма. Они включают:
1) Физиологические иммунодефициты (период новорожденности и ранний детский период, сенильный иммунодефицит, беременность, стрессовые состояния).
2) Врожденные иммунодефициты (синдром Ди– Джорджи, Незелофа, Шедиака–Хигаши и др.).
3) Инфекция вирусом иммунодефицита человека в терминальной стадии (синдром приобретенного иммунодефицита). Микозы составляют 70% в структуре клинических проявлений ВИЧ–инфекции.
4) Онкологические заболевания (включая гемобластозы); химиотерапия злокачественных опухолей, сопровождающаяся тяжелой гранулоцитопенией (<1х109 гранулоцитов в л). Развитие кандидоза на фоне противоопухолевой терапии обычно связывают с подавлением функций иммунной системы, наблюдающимся как нежелательный эффект лечения. В то же время существуют предположения, что цитостатики и лучевая терапия угнетают защитные функции эпителиального покрова кишечника и способствуют транслокации Candida в другие органы. При проведении химиотерапии возрастает процент грибковых микроорганизмов, адгезированных к энтероцитам.
5) Аутоиммунные и аллергические заболевания, в особенности при назначении глюкокортикостероидов.
6) Трансплантация органов (применение иммунодепрессантов в посттрансплантационном периоде). Более половины больных, которым планируется проведение трансплантации костного мозга, еще до трансплантации имеют картину системного кандидоза.
7) Эндокринопатии (декомпенсированный сахарный диабет, аутоиммунный полигландулярный синдром).
8) Другие заболевания и состояния (шоковые состояния, анемия, гепатит, цирроз печени, хронические инфекции, синдром мальабсорбции и др.). При патологических состояниях, сопровождающихся снижением кровоснабжения кишечника, повышается транслокация грибов в другие ткани. Нарушение переваривания и всасывания сопровождается избыточным ростом микроорганизмов в просвете кишечника.
9) Антибиотикотерапия (обычно – длительное применение препаратов широкого спектра действия). Введение антибактериальных препаратов может приводить к нарушению равновесия в микробном биоценозе кишечника, вследствие чего возможно избыточное развитие кандидозной популяции в кишечнике. Назначение туберкулостатических препаратов в течение 3–4 мес. сопровождается развитием кандидоза кишечника в 58–62% случаев. Риск развития идиопатической антибиотикоассоциированной диареи зависит от дозы введенного антибиотика; это заболевание обычно протекает без повышения температуры тела и лейкоцитоза в крови и при отсутствии лабораторных признаков инфекции Clostridium difficile. Полагают, что примерно в трети случаев развитие идиопатической антибиотикоассоциированной диареи обусловлено именно кандидозом кишечника.
10) Несбалансированное питание (дефицит в рационе белков, витаминов). В эксперименте на животных показано, что недостаточное поступление белка в организм сопровождается снижением фагоцитарной и бактерицидной активности макрофагального звена, незавершенным фагоцитозом и повышением проницаемости кишечного барьера для Candida albicans [1,3,4,5].
По данным аутопсий кандидоз 12–перстной, тонкой и толстой кишки обнаруживается примерно у 3% погибших пациентов (учитывались только макроскопические изменения). При этом половина случаев приходится на долю пациентов, получавших химиотерапию по поводу злокачественных новообразований [1].
Патогенез развития
кандидоза кишечника
Исследования последних лет в большой степени прояснили закономерности взаимодействия грибков Candida с организмом хозяина. По современным представлениям, можно выделить два принципиально различных механизма патогенеза кандидоза органов пищеварения: инвазивный и неинвазивный кандидоз [3].
Инвазивный кандидоз обусловлен внедрением нитчатой формы гриба Candida в ткани. Первым этапом кандидоза, как инфекционного процесса, служит адгезия к эпителиоцитам, затем происходит инвазия в эпителиальный слой, проникновение за пределы базальной мембраны. Этим проявлениям микробной агрессии макроскопически соответствуют эрозивно–язвенные дефекты стенки кишечника различного размера и формы, трещины, мембранные наложения (сходные с таковыми при псевдомембранозном колите), полиповидные или сегментарные циркулярные образования.
При прогрессирующей инвазии возможно развитие лимфо–гематогенной диссеминации грибов (системный кандидоз с поражением слизистых оболочек других органов; генерализованный кандидоз с поражением висцеральных органов). В экспериментальной модели на животных, перорально инфицированных C.albicans в условиях иммуносупрессии, показано первоначальное возникновение эрозий и язв слизистой оболочки в подвздошной кишке, колонизация лимфоидных образований кишечника, их некроз и дальнейшая диссеминация. Отсутствие макроскопических изменений, по всей видимости, не должно рассматриваться, как свидетельство против инвазивного кандидоза.
При диссеминированных формах кандидоза в лимфатических узлах и протоках обнаруживаются многоядерные гигантские клетки, содержащие грибы, что, вероятно, отражает феномен незавершенного фагоцитоза.
Инвазивный кандидоз чаще наблюдается в органах, выстланных многослойным плоским эпителием (полость рта, пищевод), и реже – цилиндрическим эпителием (желудок, кишечник), что, вероятно, связано с особенностями местной иммунной защиты.
Неинвазивный кандидоз не сопровождается превращением грибка в нитчатую форму; наблюдается избыточный рост его колоний в просвете полого органа – кишечника. Предполагается, что важное патогенетическое значение при этом имеет нарушение полостного и пристеночного пищеварения, проникновение в системный кровоток микробных компонентов и метаболитов, развитие в той или иной степени выраженной системной иммунно–воспалительной реакции.
На основании всего сказанного выше следует еще раз подчеркнуть, что кандидоз слизистых внекишечной локализации или генерализованный кандидоз с поражением паренхиматозных органов служит проявлением транслокации грибков из просвета кишечника, где представлена основная масса этих сапрофитных грибков. Кандидоз внекишечной локализации (например, полости рта или гениталий) служит проявлением системного кандидоза, «берущего свое начало» из кишечника.
Ниже приводится классификация кандидоза органов пищеварения:
1. Оро–фарингеальный кандидоз (хейлит, гингивит, заеды, глоссит, стоматит, фарингит).
2. Кандидоз пищевода (осложнения – кровотечение, стриктура).
3. Кандидоз желудка:
– диффузный (специфический эрозивно–фибринозный гастрит);
– фокальный (вторичный для язвы желудка).
4. Кандидоз кишечника:
– инвазивный диффузный;
– фокальный (вторичный для язвы 12–перстной кишки, при неспецифическом язвенном колите);
– неинвазивный (избыточный рост Candida в просвете кишечника).
5. Ано–ректальный кандидоз:
– инвазивный кандидоз прямой кишки,
– перианальный кандидозный дерматит.
Ниже охарактеризованы основные проявления кандидозного поражения кишечника, который, как уже было сказано выше, является основой для развития системных проявлений.
Клиническая картина
кандидоза кишечника
Особенности течения кандидоза кишечника недостаточно четко очерчены, недостаточно хорошо изучены и мало знакомы большей части практикующих врачей. Характерно, что у погибших от разных причин больных, у которых при аутопсии были обнаружены макроскопические изменения кишечника, соответствующие инвазивному кандидозу, при жизни, как правило, отмечалась весьма скудная симптоматика со стороны желудочно–кишечного тракта, а эндоскопический диагноз часто был ошибочным. Нередко при обнаружении единичных изъязвлений кишечной стенки врач затрудняется в их трактовке, а по результатам морфологического исследования дается заключение о неспецифических воспалительных изменениях в краях язвенных дефектов, тогда как целенаправленное микологическое исследование не проводится.
Клинические проявления кандидоза кишечника могут быть различными в зависимости от уровня поражения.
При диффузном инвазивном кандидозе кишечника имеются проявления энтероколита: жалобы на боли в животе спастического характера, метеоризм, наличие патологических примесей в стуле (крови и слизи), обычно имеются признаки системного кандидоза (поражение слизистых оболочек полости рта, гениталий). При эндоскопическом исследовании выявляются изменения по типу фибринозно–язвенного колита.
При инвазивном фокальном кандидозе кишечника проявления заболевания могут напоминать упорное, резистентное к традиционной терапии, течение язвенной болезни 12–перстной кишки или неспецифического язвенного колита.
При неинвазивном кандидозе кишечника пациенты предъявляют жалобы на неоформленный стул, метеоризм, дискомфорт в животе, с положительной клинико–лабораторной динамикой при лечении антимикотическими препаратами.
При инвазивном кандидозе прямой кишки могут отмечаться симптомы проктита (боли, тенезмы, патологические примеси в кале). В ряде случаев этому сопутствуют явления перианального кандидо–дерматита.
Кандидоз кишечника нередко сопровождается субфебрильной лихорадкой [1,3,5].
Осложнения
В качестве осложнений кандидоза кишечника возможно развитие кишечной перфорации, пенетрации язв в окружающие органы, кровотечения, генерализации с поражением паренхиматозных органов, развитием грибкового сепсиса.
Поражение паренхиматозных органов (печень, желчный пузырь, поджелудочная железа и др.) весьма часто сопутствует глубокой нейтропении (менее 500 нейтрофилов в мм3 крови) и наблюдается в терминальной фазе СПИДа [1,3,5].
Летальность при инвазивном кандидозе достигает 25–55%. Для некоторых категорий больных (реципиенты трансплантатов, пациенты с острым лейкозом) инвазивные микозы являются основной причиной летального исхода.
Диагностика
Вопрос о диагностике кандидоза кишечника и определении показаний к противогрибковой терапии исключительно важен.
В распознавании кандидоза слизистых оболочек необходимо проводить различие между физиологическим «кандидоносительством» и инфекционным процессом, вызванным этим грибком.
Для диагностики кандидоза абсолютно информативно обнаружение Candida в стерильных жидкостях (спинно–мозговой, лаважной, перитонеальной и др.) или обнаружение грибов в тканях (нередко обнаруживаются изменения по типу гранулем с некрозом).
Для повышения чувствительности культуральных и морфологических методов диагностики кандидоза рекомендуется исследовать несколько биоптатов слизистой оболочки.
Биопсированную ткань собирают в 2 стерильные чашки Петри или стерильные баночки с завинчивающейся крышкой; одну пробу заливают 10% раствором формальдегида и направляют для гистологического исследования, вторую используют для микологического исследования. Материал транспортируют в микробиологическую лабораторию, защищая от прямых солнечных лучей. Необходимо, чтобы материал был доставлен на микологическое исследование не позднее 1 ч после взятия при хранении в условиях комнатной температуры или не более чем через 3 ч при хранении при +4°С.
Микроскопическое исследование необходимо проводить в нативных и окрашенных препаратах.
ШИК–реакция (обработка хромовой кислотой) или ее модификация – окраска по Гридли – позволяют выявить возбудителя в ткани или мазке за счет окрашивания полисахаридных компонентов клеточной стенки; для подавления окраски окружающих тканей применяется «контрокраска» световым зеленым, метаниловым желтым, и т.п. В данном случае обнаруживаются только инвазирующие клетки грибов, в то же время невозможно судить о реакции со стороны окружающих тканей. Поэтому необходимо также оценивать препараты, «докрашенные» гематоксилином и эозином.
Псевдомицелий Candida также можно выявить в мазке–отпечатке слизистой оболочки или мазке–отпечатке из дна язвы (окраска по Романовскому–Гимзе).
На поверхности плотной питательной среды в чашке Петри делают отпечаток исследуемым кусочком ткани, затем производят рассев петлей. Этот же кусочек ткани помещают в 50 мл жидкой питательной среды (среда Сабуро, сусло) и инкубируют при +37°С в течение 5 дней.
Широко применяются методы быстрой идентификации C.albicans. Этот вид Candida способен образовывать ростковые трубки и короткие нити псевдомицелия в течение 2–4 часов при +37°С на сыворотке крови, яичном белке и др. подобных средах. Для вида C.albicans этот феномен характерен в 90% случаев.
Для эффективного лечения необходимо стремиться к определению видовой принадлежности грибков Candida и определению индивидуальной чувствительности штамма к антимикотическим средствам; некоторые штаммы Candida lusitanlae устойчивы к амфотерицину, Candida krusei и Candida glabrata – к флуконазолу.
Обнаружение Candida в крови позволяет поставить диагноз генерализованного кандидоза только в сочетании с соответствующей клинической симптоматикой (особенно информативно повторное обнаружение Candida в крови). Следует помнить о том, что у 70–80% больных, реально страдающих генерализованным кандидозом, выявить грибы при посеве крови не удается.
Значение серологических методов состоит, главным образом, в выявлении больных с вероятными инвазивными микозами. Ложноположительные результаты серологических проб возможны при миконосительстве и у здоровых людей, сенсибилизированных антигенами грибов; ложноотрицательные пробы могут наблюдаться при иммунодефиците.
Предложены оригинальные процедуры обнаружения антигенов и антител некоторых метаболитов клеток грибов; созданы специальные диагностические наборы. В качестве примера можно привести Pastorex Candida, – для определения в реакции «латекс–агглютинации» повторяющихся олигоманнозных эпитопов антигенных структур, экспрессирующихся на большом числе макромолекул гриба. Набор Platelia Candida может использоваться для определения антигена–маннана Candida, например, в сыворотке крови пациента с циркуляцией микроорганизма. С помощью первого набора порог определения антигенных структур равен 2,5 нг/мл, с помощью второго в связке с методом порог определения – 0,5 нг/мл.
В диагностике неинвазивного кишечного кандидоза, при котором отсутствует тканевой биопсийный материал для микологического исследования, в качестве стандарта диагностики предлагается использовать следующие критерии: рост свыше 1000 КОЕ/г Candida spp. при посеве кишечного содержимого, взятого в стерильных условиях, в сочетании с явлениями кишечной диспепсии и положительной клинико–лабораторной динамикой при лечении антимикотическими препаратами [1]. К сожалению, правильный забор кишечного содержимого для культурального исследования технически сложен; широко распространенная в нашей стране методика «посева кала на дисбактериоз» не может служить опорой в оценке реального состава микрофлоры кишечника [1,3,5].
В диагностике любой формы кандидоза органов пищеварения важно учитывать наличие у пациента предрасполагающих факторов риска. «Случайное» выявление кандидоза должно послужить стимулом к поиску такого фонового фактора. Важно помнить, что кандидоз может выступать в качестве ранней манифестации общих заболеваний, сопровождающихся развитием иммунодефицита.
Учитывая вышесказанное, вероятно, было бы не совсем корректно формулировать диагноз кратко, как «Кандидоз», не указывая при этом фонового состояния.
Дифференциальный диагноз инвазивного кишечного кандидоза (при обнаружении макроскопических изменений кишечника) необходимо проводить с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника, антибиотикоассоциированной диареей, обусловленной инфекцией C. difficile, злокачественным поражением, ишемическим колитом. Неинвазивную форму кандидоза следует дифференцировать с широким спектром энтеритов и колитов другой этиологии. Косвенным свидетельством в пользу наличия кандидоза кишечика могут выступать внекишечные системные проявления кандидоза.
Лечение
Следует еще раз подчеркнуть, что одно лишь обнаружение грибов рода Candida при бактериологическом анализе испражнений (по принятой методике в России), независимо от наличия или отсутствия симптомов кишечной диспепсии, не может служить показанием для назначения пациенту антимикотических средств.
Для лечения кандидоза кишечника необходимо назначение препаратов, неадсорбирующихся из просвета кишечника.
Сегодня существуют разнообразные антимикотические средства. Такие препараты, как амфотерицин В, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, обладают системным действием, могут применяться местно, перорально и внутривенно. При назначении внутрь эти препараты практически полностью адсорбируются из верхних отделов желудочно–кишечного тракта и не достигают уровня подвздошной кишки, где сосредоточена основная популяция грибов. Кроме того, применение «системных» противогрибковых препаратов нередко сопровождается побочными явлениями, в частности, развитием токсического гепатита.
К практически неадсорбирующимся антимикотическим средствам относятся леворин, нистатин и натамицин (Пимафуцин). Назначение леворина и нистатина с достаточно высокой частотой сопровождается развитием побочных эффектов (диспепсические явления, аллергия, токсический гепатит).
Пимафуцин (натамицин) – противогрибковый полиеновый антибиотик широкого спектра. Обладает фунгицидным потенциалом. Пимафуцин связывает стеролы клеточных мембран, нарушая их целостность и функции, что приводит к гибели микроорганизмов. К натамицину чувствительно большинство патогенных дрожжевых грибов, в наибольшей степени – Candida albicans. Пимафуцин обладает более высокой эффективностью по сравнению с нистатином. Случаев резистентности к натамицину в клинической практике не встречалось; при многократном применении этого препарата минимальная подавляющая концентрация его в отношении C.albicans не меняется. Пимафуцин в таблетках действует только в просвете кишечника, практически не всасывается из желудочно–кишечного тракта.
При применении таблеток в первые дни лечения возможны диспепсические явления – тошнота и диарея, которые не требуют отмены препарата и самостоятельно разрешаются в ходе лечения. Единственным противопоказанием к назначению Пимафуцина является повышенная чувствительность к компонентам препарата. Пимафуцин можно назначать в периоды беременности и лактации, а также новорожденным детям.
Для лечения кишечного кандидоза необходимо проведение курса лечения невсасывающимися противогрибковыми препаратами в течение 7–10 дней. Нистатин назначают по 250000 ЕД 6–8 раз в сутки (суточная доза – до 3 млн ЕД) в течение 14 дней. Его назначают по 100 мг (1 таблетке) 2–4 раза в день в течение 7–10 дней [1].
Опираясь на изложенные выше положения и клинический опыт, приходится признать, что тактика лечения кандидоза слизистых оболочек внекишечной локализации только местными противогрибковыми средствами или препаратами системного действия, всасывающимися желудочно–кишечного тракта, по своей сути ошибочна. Поскольку источником лимфо–гематогенного распространения вирулентных штаммов Candida, вызывающих системный кандидоз, является кишечник,– без подавления роста грибов в его просвете противогрибковая терапия оказывается неэффективной или наблюдается лишь кратковременный нестойкий эффект. При системном кандидозе доза нистатина может быть повышена до 4–6 млн ЕД/сут, одновременно назначается местно действующее противогрибковое средство. При системном кандидозе Пимафуцин используется в той же дозе при одновременном назначении местно действующего противогрибкового средства. В тяжелых случаях к комплексной терапии добавляются препараты с системным действием [1,5].
Особенно важны своевременное распознавание и терапия кишечного кандидоза, как профилактика системного и генерализованного кандидоза у больных групп риска, к которым относятся прежде всего пациенты, получающие противоопухолевую лучевую и/или химиотрепию, противотуберкулезные препараты, пациенты, готовящиеся к плановым операциям на органах брюшной полости. В данных ситуациях наиболее предпочтительно назначение невсасывающихся противогрибковых препаратов, поскольку их длительный и повторный прием существенно не влиет на фармакодинамику других препаратов.
Основным критерием эффектиности терапии является не получение отрицательного результата посева на грибы, а прежде всего исчезновение основных проявлений болезни, нормализация количества грибов по данным микологического исследования (при возможности адекватного проведения посева кишечного содержимого). Для достижения эффекта нередко приходится прибегать к повторным курсам лечения [1].
В данной статье ставилась цель расширить представления практических врачей о гибкости взаимодействия организма человека с симбионтной микрофлорой, о патогенном потенциале, которым обладает безобидный кишечный комменсал – Candida. Перед интернистами и специалистами по медицинской микологии стоят актуальные задачи отчетливого определения распространенности и клинического значения грибковых инфекций в клинической практике, разработки алгоритма диагностики и показаний к лечению кандидоза кишечника.

Литература
1. Златкина А.Р., Исаков В.А., Иваников И.О. Кандидоз кишечника как новая проблема гастроэнтерологии. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2001. – №6. – С.33–38.
2. Danna P.L., Urban C., Bellin E., Rahal J.J. Role of Candida in pathogenesis of antibiotic–associated diarrhoea in elderly patients.//Lancet/–1991.–Vol.337.–P.511–514.
3. Prescott R.J., Harris M., Banerjee S.S. Fungal infections of small and large intestine.//J.clin.Path.–1992.–Vol.45.–P.806–811.
4. Redmond H.P., Shou J., Kelly C.J. et al. Protein–calorie malnutrition impairs host defense against Candida albicans.//J.Surg.Res.–1991.–Vol.50.–P.552–559.
5. The Merck Manual. Sixteenth edition. Copyright (c) 1992 by Merck&Co., Inc.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak