Лечение неалкогольной жировой болезни печени в практике терапевта: что? где? когда?

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №17 от 17.08.2011 стр. 1038
Рубрика: Болезни органов пищеварения

Для цитирования: Вовк Е.И. Лечение неалкогольной жировой болезни печени в практике терапевта: что? где? когда? // РМЖ. 2011. №17. С. 1038

Не ассоциированная с регулярным приемом алкоголя жировая инфильтрация лежит в основе около 25–35% случаев жировой болезни печени (НАЖБП). Научное развитие проблема НАЖБП получила в 90–х годах XX века, после того как в клинических исследованиях были получены данные о ее широкой и гендер–зависимой распространенности, а неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) был описан, как самостоятельная нозология. До сих пор данные об эпидемиологии НАЖБП сильно варьируют. По данным аутопсий в индустриальных странах НАЖБП выявляют у 20–35% взрослого населения. У 10% из них (2–3% всех взрослых) имеет место НАСГ [1,2]. НАСГ выявляют во всех возрастных группах, но в 60–75% случаев – у женщин в возрасте 40–50 лет. Ранее считалось, что НАСГ встречается не менее чем у 1–2% здоровых, непьющих людей с нормальным весом и у 30–40% людей, страдающих ожирением. Согласно последним данным распространенность НАСГ в целом значительно больше и особенно – у женщин. При аутопсии умерших с сахарным диабетом 2 типа и морбидным ожирением НАЖБП выявляют в 70–93% случаев, НАСГ – в 18,5–26%, а цирроз печени в 9–10% случаев [3,4]. Распространенность НАЖБП, как и морбидного ожирения, неуклонно увеличивается у городских детей и подростков: за последние 20 лет распространенность морбидного ожирения среди детей в возрасте 6–11 лет увеличилась с 7 до 13%, а среди подростков 12–19 лет – с 5 до 14% (ВОЗ, 2006). Более 20% американских подростков страдают избыточным весом, а 10,5% – ожирением [1]. В нашей стране только у пациентов общей практики распространенность НАЖБП достигает 27% (DIREG; 2007). У больных с НАЖБП в 16,8% случаев был диагностирован НАСГ, а доля больных сахарным диабетом 2 типа составила 22,8%. Однако почти у 70% больных с НАЖБП имела место артериальная гипертония, у 66,4% – дислипидемия, у 57% – абдоминальное ожирение и у 25,7 – метаболический синдром [5]. Таким образом, в практике терапевта так называемая первичная метаболическая НАЖБП (при условии исключения регулярного употребления алкоголя) может рассматриваться, как предиктор и один из самых ранних и специфичных маркеров сахарным диабета 2 типа и форсированного атерогенеза у больных с инсулинорезистентностью, морбидным общим или висцеральным ожирением и метаболическим синдромом [6,7]. Очевидно, что это обусловлено огромным медицинским и социальным значением проблемы сахарного диабета в современном мире. Так, если распространенность НАЖБП в не стратифицированной популяции в странах Евросоюза составляет 25–27%, в США – 30%, то частота больных СД 2 типа с НАЖБП составляет 34–74% [8]. Макропрепарат стеатоза печени представлен на рисунке 1.

Не ассоциированная с регулярным приемом алкоголя жировая инфильтрация лежит в основе около 25–35% случаев жировой болезни печени (НАЖБП). Научное развитие проблема НАЖБП получила в 90–х годах XX века, после того как в клинических исследованиях были получены данные о ее широкой и гендер–зависимой распространенности, а неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) был описан, как самостоятельная нозология. До сих пор данные об эпидемиологии НАЖБП сильно варьируют. По данным аутопсий в индустриальных странах НАЖБП выявляют у 20–35% взрослого населения. У 10% из них (2–3% всех взрослых) имеет место НАСГ [1,2]. НАСГ выявляют во всех возрастных группах, но в 60–75% случаев – у женщин в возрасте 40–50 лет. Ранее считалось, что НАСГ встречается не менее чем у 1–2% здоровых, непьющих людей с нормальным весом и у 30–40% людей, страдающих ожирением. Согласно последним данным распространенность НАСГ в целом значительно больше и особенно – у женщин. При аутопсии умерших с сахарным диабетом 2 типа и морбидным ожирением НАЖБП выявляют в 70–93% случаев, НАСГ – в 18,5–26%, а цирроз печени в 9–10% случаев [3,4]. Распространенность НАЖБП, как и морбидного ожирения, неуклонно увеличивается у городских детей и подростков: за последние 20 лет распространенность морбидного ожирения среди детей в возрасте 6–11 лет увеличилась с 7 до 13%, а среди подростков 12–19 лет – с 5 до 14% (ВОЗ, 2006). Более 20% американских подростков страдают избыточным весом, а 10,5% – ожирением [1]. В нашей стране только у пациентов общей практики распространенность НАЖБП достигает 27% (DIREG; 2007). У больных с НАЖБП в 16,8% случаев был диагностирован НАСГ, а доля больных сахарным диабетом 2 типа составила 22,8%. Однако почти у 70% больных с НАЖБП имела место артериальная гипертония, у 66,4% – дислипидемия, у 57% – абдоминальное ожирение и у 25,7 – метаболический синдром [5]. Таким образом, в практике терапевта так называемая первичная метаболическая НАЖБП (при условии исключения регулярного употребления алкоголя) может рассматриваться, как предиктор и один из самых ранних и специфичных маркеров сахарным диабета 2 типа и форсированного атерогенеза у больных с инсулинорезистентностью, морбидным общим или висцеральным ожирением и метаболическим синдромом [6,7]. Очевидно, что это обусловлено огромным медицинским и социальным значением проблемы сахарного диабета в современном мире. Так, если распространенность НАЖБП в не стратифицированной популяции в странах Евросоюза составляет 25–27%, в США – 30%, то частота больных СД 2 типа с НАЖБП составляет 34–74% [8]. Макропрепарат стеатоза печени представлен на рисунке 1.
Содержание триглицеридов (ТГ) при НАЖБП может достигать 40% от массы печени (при норме около 5%). Вначале жир накапливается в цитоплазме гепатоцитов и оттесняет ядро к периферии клетки (рис. 2). По мере накопления ТГ гепатоциты разрываются и образуются внеклеточно расположенные жировые кисты (первый «удар по печени» в патогенезе НАСГ). Ранее считалось, что деструкция гепатоцитов является причиной первичной миграции лейкоцитов: сначала нейтрофилов и макрофагов, а затем и лимфоцитов и запуска хронического воспаления, которое становится важнейшим независимым фактором прогрессирования НАЖБП до НАСГ и фиброза печени. Сегодня доказано, что ведущая роль в прогрессировании доброкачественной жировой инфильтрации печени, развитии НАСГ и фиброза печени принадлежит феномену липотоксичности, который развивается при нарушении утилизации глюкозы, как основного энергетического субстрата [9]. Липо­токсич­ность является характерным для инсулинорезистентности результатом активации липолиза с образованием большого количества свободных жирных кислот (СЖК), преимущественно – насыщенных стеариновой и пальмитиновой кислот. СЖК не обладают собственной токсичностью, но приводят к оксидативному стрессу и активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран митохондрий, других органелл и наружной клеточной мембраны вследствие их бурного метаболизма в тканях–мишенях: скелетных мышцах, кардиомиоцитах, тромбоцитах и печени («второй удар» по печени в патогенезе НАСГ). Непосред­ственным результатом увеличения титров СЖК также является накопление в организме необходимых для их транспорта липопротеидов очень низкой (ЛПОНП) и низкой плотности (ЛПНП), которые одновременно служат транспортными формами холестерина и активно участвуют в атерогенезе [10]. НАЖБП приводит к развитию «липидного квартета» – варианту высокоатерогенной дислипидемии с высокими титрами триглицеридов, ЛПОНП, ЛПНП, низким содержанием липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и большой концентрацией в плазме рамнантных и опасных для эндотелия частиц – липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП), молекулярная масса которых находится между ЛПОНП и ЛПНП.
Липиды, поступающие как с пищей, так и синтезируемые эндогенно, исключительно важны для поддержания гомеостаза всего организма и активности иммунной системы. Представители всех классов липидов обладают активным иммунномодулирующим потенциалом; особенно это касается фосфолипидов, сфинголипидов и жирных кислот. В «нормальных» титрах липиды оказывают противовоспалительное действие – они являются лигандами LXR и PPAR ядерных рецепторов, соответственно, активация этих факторов транскрипции ингибирует экспрессию воспалительных генов в макрофагах и адипоцитах. Повышенное содержание СЖК в сыворотке поддерживает состояние хронической активации иммунной системы и субклинического воспаления, а также является причиной торможения активации Т–лимфоцитов, предрасполагая пациентов с инсулинорезистентностью и морбидным ожирением к инфекционным осложнениям [11,12]. Существуют экспериментальные свидетельства, что даже после однократной нагрузки жирами в постpандиальном периоде в плазме увеличивается концентрация воспалительных цитокинов, ингибитора активатора плазминогена–1, СРБ, лейкоцитов, усиливаются процессы ПОЛ [13–15]. Одновре­менно нагрузка глюкозой (75 г) на 140% увеличивает генерацию супероксида в лейкоцитах, повышая экспрессию p47phoxNADPH–оксидазы – фермента, который конвертирует молекулярный кислород в супероксидный радикал и приводит к активации провоспалительных факторов транскрипции AP–1 и Egr–1 [16,17]. В свою очередь, AP–1 регулирует транскрипцию матричных металлопротеаз, а Egr–1 модулирует транскрипцию тканевого фактора (TNF) и ингибитора активатора плазминогена–1 (PAI–1). Таким образом, гипергликемия синэргично с липотоксичностью обеспечивает проатерогенное провоспалительное состояние внутренней среды организма.
Действительно, гиперлипидемия характерна не только для ожирения. Транзиторная гиперлипидемия всегда развивается при хронических воспалительных заболеваниях. Интересно, что и при острых инфекционных заболеваниях метаболические сдвиги также являются проатерогенными. Однако изменения метаболизма липидов, которые являются адаптивной реакцией в борьбе против острой инфекции, наносят большой вред здоровью, если длительное время поддерживаются неправильным питанием или развиваются на фоне инсулинорезистентности [11].
Липотоксичность даже при отсутствии ожирения и гипергликемии является причиной активации ПОЛ, поскольку печень является основным органом–мишенью инсулинорезистентности и расщепляет большое количество СЖК, как энергетический субстрат. Этот процесс активно протекает в митохондриях гепатоцитов путем β–окисления с образованием большого количества АМФ и ацетилкоэнзима–А, который далее окисляется в цикле Кребса до углекислого газа и воды. Из–за приоритетности β–окисления СЖК образуется большое количество кетоновых тел и свободных радикалов с большим повреждающим окислительным потенциалом как в отношении внутриклеточных мембран органелл, так и наружной мембраны гепатоцитов (рис. 3). Липолиз, равно как и избыточное потребление экзогенных насыщенных жиров, приводит к оксидативному стрессу посредством активации киназ JKK и IKK к активации фактора NF–kB, который регулирует транскрипцию не менее 125 генов, активирующих провоспалительные реакции [18–21]. ПОЛ клеточных мембран преимущественно повреждает фосфолипиды с полиненасыщенными жирными кислотами: незаменимые ω–3,6,9–линоленовую, ω–3,6–линолевую и ω–6–арахидоновую жирные кислоты, от которых в значительной мере зависит пластичность и функциональная активность мембран и ассоциированных с ними ферментов. Именно развивающаяся на фоне липотоксичности мембранопатия ответственна за снижение активности всей метаболической карты и активацию апоптоза гепатоцитов, снижение толерантности гепатоцитов к ксенобиотикам [22].
Печень также использует часть СЖК, как субстрат для синтеза холестерина, стероидов, желчных кислот, простагландинов, простациклина и тромбоксана. Одна­ко большую часть избыточных СЖК печень утилизирует в свободные ди– и триглицериды, ЛПОНП и фосфолипиды, которые далее включаются в состав клеточных мембран или транспортируются в другие органы и висцеральную жировую клетчатку. Вне инсулинорезистентности и ожирения содержание ТГ и холестерина в печени определяется потребностями организма и тонко регулируется. Например, большая, но ограниченная во времени стрессорная нагрузка приводит к активации липолиза и росту концентрации СЖК, увеличению синтеза холестерина, фосфолипидов, стероидов и желчных кислот и, следовательно, к увеличению содержания ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП в печени и крови. По окончании нагрузки избыточные липиды утилизируются или выводятся из организма. Активация адрено–реактивных структур у человека, не имеющего генетических дефектов обмена липидов, приводит к стойкой атерогенной дислипидемии только в случаях, если: 1) вследствие хронического стресса, гипертонии или возрастной инволюции активация симпатической нервной системы становится постоянной; 2) нарушается механизм выведения избытков холестерина вследствие переедания или ожирения. Характерно, что симпатическая активация также формирует и пищевое поведение, направленное на употребление продуктов с высоким содержанием жиров и холестерина, что и приводит к ожирению. Однако длительная активация симпатической нервной системы может приводить к атерогенной дислипидемии и НАЖБП даже в тогда, когда поступление липидов и холестерина с пищей крайне ограничено, как это было, например, у жителей блокадного Ленинграда во время Великой Отечест­венной войны. По–видимому, близкий механизм формирования ЖБП имеет место при нервной анорексии, диетическом голодании или голодании на фоне приема центральных аноректиков (сибутрамина). Аналогичные метаболические сдвиги вызывают эмоциональный стресс, курение, злоупотребление кофе, отсутствие физической нагрузки, употребление мягкой воды, лишенной кальция и магния, а также прием пищи с большими перерывами и в больших количествах. Все эти факторы так или иначе ассоциированы с активацией симпатической нервной системы, которая и служит основным триггером атеросклероза и инсулинорезистентности.
Наиболее слабым и подверженным генетическому полиморфизму звеном в цепочке мобилизации холестерина из плазмы при активации симпатической нервной системы, старении или ожирении является недостаточное количество или недостаточная аффинность ЛПНП–рецепторов, которые расположены на синусоидальной мембране гепатоцитов, что приводит к нарушению захвата циркулирующих ЛПНП и ЛППП. Принци­пиальное значение количества и функционального ЛПНП–рецепторов для утилизации избытков холестерина была впервые показана Brown M.S., Goldstein J.L., которые за исследования в области регуляции метаболизма холестерина в 1985 году получили Нобелевскую премию. При генетически детерминированном дефекте, ожирении и постоянном приеме жирной животной пищи ЛПНП–рецепторы блокируются избытком липидов и их количество уменьшается по механизму обратной связи, приводя к стойкой гиперлипидемии (рис. 4).
Таким образом, при инсулинорезистентности печень, в норме не участвующая в депонировании избыточного жира, аккумулирует ТГ и эфиры холестерина, прежде всего вследствие их экспансии из депо при активном липогенезе, по причине нарушения функционального состояния клеточных мембран и ухудшения трансмембранной экскреции липидов, а также – для восстановления собственных фосфолипидов клеточных мембран, поврежденных ПОЛ. Как причина системного провоспалительного статуса и форсированного атерогенеза, ПОЛ сегодня расценивается и как основной триггер прогрессирования НАЖБП и причина развития НАСГ [23].
НАЖБП развивается при заболеваниях различной этиологии, не связанных с инсулинорезистентностью или ожирением, объединяемых общим патоморфологическим феноменом: жировой инфильтрацией паренхимы печени с присоединением асептического воспаления и последующим фиброгенезом. В этих случаях НАЖБП принято называть «вторичной» (табл. 1).
В зависимости от этиологии НАЖБП развивается на фоне включения или «перевеса» в сторону одного или нескольких метаболических механизмов, действие которых способствует увеличению содержания триглицеридов и холестерина в паренхиме печени (рис. 5).
Среди этих механизмов выделяют:
– повышенное поступление ТГ или жирных кислот из пищи или жировой ткани (наряду с инсулинорезистентностью может быть обусловлено терапией глюкокортикоидами, экстремальным голоданием);
– усиление синтеза СЖК в печени (при избытке углеводов в рационе, синдроме мальабсорбции любой этиологии, еюноилеоанастомозе);
– нарушение выведения ТГ из печени вследствие уменьшения синтеза апопротеинов, необходимых для образования ЛПОНП (при белковой недостаточности, голодании, синдроме мальабсорбции, подавлении синтеза белка под действием четыреххлористого углерода, фосфора, больших доз тетрациклина;
– подавление окисления СЖК (холестаз, генетические нарушения глюкуронизации);
– нарушение образования и/или транспорта апопротеинов и липопротеидов вследствие дефектов задействованных ферментов или транспортеров (интоксикации, беременность, наследственные болезни).
Как при первичной, так и при вторичной НАЖБП накопление липидов в печени приводит к ухудшению качества желчи и увеличению риска желчно–каменной болезни (ЖКБ). Установлено, что при ожирении, сахарном диабете 2 типа и переедании животных жиров увеличение массы жира тела на 1 кг увеличивает объем экскретируемого в желчь холестерина приблизительно на 20 мг/сут. Перенасыщение желчи холестерином приводит к его кристаллизации и образованию камней, поскольку секреция веществ, обеспечивающих растворимость холестерина в желчи (эндогенных желчных кислот и/или эссенциальных фосфолипидов с полиненасыщенной ω3,6,9–линоленовой жирной кислотой), не только не увеличивается пропорционально сатурации холестерина, но, как правило – уменьшается (рис. 6 и 7).
На молекулярном уровне важнейшей причиной увеличения секреции холестерина в желчь является UP–регуляция гена, кодирующего активность ключевого фермента синтеза холестерина гепатоцитами – ГМГ–КoA– редуктазы (рис. 8).
Увеличение секреции холестерина гепатоцитами одновременно приводит к уменьшению секреции первичных желчных кислот – развитию билиарной недостаточности и еще большему уменьшению растворимости холестерина (рис. 9). В общем смысле этот механизм всегда сопутствует прогрессирующему атерогенезу, пожилому возрасту и терапии статинами. Таким образом, не удивительно, что у европейцев с сердечно–сосудистой патологией частота ЖКБ в 1,5 раза превышает среднюю во взрослой популяции, а в возрасте старше 71 года ЖКБ болеют около 14,3% жителей Европы и чаще – мужчины с ССЗ [25]. У представителей некоторых рас и этнических групп возможно также генетически детерминированное увеличение активности ГМГ–КoA–редуктазы: например, известна зависимость частоты ЖКБ от степени экспрессии американо–индейского гена.
Накопление холестерина в гепатоцитах может также происходить при DOWN–регуляции ключевого фермента CYP7α цитохрома Р450. При помощи CYP7α в гепатоцитах из холестерина ежедневно синтезируются около 500 мг новых желчных кислот взамен тех, что были выведены с фекалиями (около 5% общего пула). Этот метаболический путь является основным не только для синтеза желчных кислот, но и для утилизации избытков холестерина, поскольку приводит к утилизации около 80% холестерина, циркулирующего в плазме. Инте­ресно, что синтез желчных кислот более активно протекает в гепатоцитах III зоны печеночной дольки [26]. Напротив, реабсорбируемые из кишечника и плазмы желчные кислоты концентрируются в гепатоцитах перипортальной зоны [27]. Активность CYP7α увеличивается при уровне холестерина в рационе более 2%, и происходит это посредством активации ядерных рецепторов LXR, регулирующих экспрессию гена, кодирующего активность этого фермента [28]. Активная реабсорбция желчных кислот из кишечника тормозит CYP7α и синтез желчных кислот холестерина в гепатоцитах. Цель этого тонкого механизма – защита гепатоцитов и холангиоцитов от избыточного накопления желчных кислот, обладающих токсичным детергентным действием [29].
На первый взгляд, это плохо и должно увеличивать литогенность желчи вследствие снижения секреции желчных кислот. Однако in vivo так не происходит (рис. 10). Изучение молекулярных механизмов ауторегуляции синтеза желчных кислот недавно привело к более тонкому пониманию ключевого регулирующего влияния желчных кислот на метаболизм холестерина, триглицеридов и самих себя. В 1999 году [30–32] почти одновременно были опубликованы результаты исследований, впервые показавших, что соли желчных кислот являются прямыми активаторами ядерных рецепторов FXRa (NR1H4), регулирующих экспрессию генов, участвующих в секреции, транспорте и метаболизме первичных желчных кислот, холестерина и триглицеридов как гепатоцитах, так и в плазме. Подавление синтеза новых желчных кислот в цитозоле гепатоцита происходит посредством активации FXR при высокой концентрации желчных кислот, поступающих из энтерогепатической циркуляции. Однако стимуляция FXR также увеличивает скорость захвата желчных кислот из плазмы посредством переносчиков OATP (SLC21) и NTCP (SLC10A1), и активирует экскрецию солей желчных кислот в первичные желчные канальцы переносчиком BSEP (ABCB11). Одновременно стимуляция FXR активирует переносчик MDR3, секретирующий в желчь фосфатидилхолин. Таким образом, интегрально активная энтерогепатическая циркуляция обеспечивает включение многокомпонентного механизма защиты гепатоцитов от токсичности желчных кислот при одновременном уменьшении сатурации холестерина в желчи и снижении риска образования желчных камней [33,34]. При вторичной НАЖБП у больных с синдромом мальабсорбции в процессе энтеро–гепатической циркуляции происходит перманентная потеря желчных кислот, которая, как это ни парадоксально, также приводит к накоплению в печени триглицеридов и ЛПОНП, которые ежедневно расходуются на синтез холестерина и новых желчных кислот (рис. 11).
Активация FXR предотвращает накопление триглицеридов и ЛПОНП в печени, висцеральной клетчатке и плазме. При этом в печени действительно накапливается холестерин, который в данный момент «не нужен» для синтеза желчных кислот. Однако одновременно стимуляция FXR активирует экскрецию не этерифицированного холестерина в желчь при помощи переносчика ABCG5/8 [35]. Позднее было установлено, что эндогенные желчные кислоты также являются сигнальными молекулами для рецепторов TGR5 к G–протеину, стимуляция которых приводит к увеличению энергетического обмена организма путем активации тиреоидных гормонов [36]. В эксперименте на мышах оказалось, что добавление холевой кислоты к высококалорийному рациону позволяет предотвратить ожирение и развитие инсулинорезистентности путем увеличения липолиза в бурой жировой клетчатке. Таким образом, активная физиологическая энтерогепатическая циркуляция желчных кислот в условиях сбалансированного рациона питания служит надежной профилактикой не только образования желчных камней, но и развития жировой болезни печени с «липидным квартетом» и инсулинорезистентностью [37–39]. Предполагают, что у пациентов с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2 типа эндокринная функция желчных кислот может быть нарушена изначально. Тонкие механизмы этих нарушений пока не установлены. Очевидно одно – развивающаяся при инсулинорезистентности НАЖБП и «растворенные» в популяции генетически детерминированные дефекты липидного обмена являются сегодня причиной более высокой частоты ЖКБ у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом, чем у больных с простым экзогенно–конституциональным ожирением. Так, в США среди больных с ожирением частота метаболического синдрома и ЖКБ составляет 20%, а в Мексике – 60% [40,41]. У женщин риск ЖКБ связан с накоплением триглицеридов, а у мужчин с сахарным диабетом 2 типа  [42].
Действительно, в странах с эпидемическим ростом заболеваемости сахарным диабетом и ЖКБ присутствуют не только общие социально–экономические предикторы атерогенеза, но и близкие особенности экологической обстановки и структуры питания, способствующие НАЖБП и холелитиазу. Так, в десятку мировых лидеров не только по абсолютному числу жителей, страдающих сахарным диабетом 2 типа, но и по ежегодному приросту больных ЖКБ, за исключением постиндустриальных, но обладающих существенной неоднородностью населения США, Японии и Италии, входят преимущественно страны с развивающейся экономикой: Индия, Китай, Индонезия, Пакистан, Россия, Бразилия, Бангладеш (ВОЗ, 2006) (рис. 12).
Общие для этих стран: 1) средний уровень доходов населения; 2) недавно начавшийся процесс активной урбанизации и необходимость для еще недавно сельского населения в течение жизни 1–2–х поколений адаптироваться к высокой стрессовости жизни в мегаполисе; 3) урбанистический литогенный и атерогенный рацион питания и 4) высокий уровень токсического загрязнения окружающей среды и продуктов питания приводят к срыву генетически детерминированных механизмов активной экскреции холестерина и поддержания его растворимости в желчи [43– 45].
Среди экологически опосредованных триггеров НАЖБП и ЖКБ общим для таких стран, как Россия, является загрязнение тяжелыми металлами и диоксинами [46]. Например, в таком неблагоустроенном мегаполисе, как Москва, по данным Мосэкомониторинга, 100% жителей живут в условиях «высокого и очень высокого» загрязнения воздуха: в 1 кубометре содержится 6–7 мг диоксида азота, диоксида серы, формальдегида и органических соединений хлора, ртути и свинца, мышьяка и т д. [Авалиани С., Ревич Б., 2009]. Попадая внутрь организма с воздухом и водой, диоксины или органические соединения свинца из автовыхлопа включаются в энтерогепатическую циркуляцию и накапливаются в наружных клеточных мембранах и органеллах клеток, разрушая их полиненасыщенные фосфолипиды и нарушая функциональное состояние мембран. В печени органические соли свинца нарушают синтез гема и снижают активность микросомальных оксидаз – ферментов I фазы метаболизма ксенобиотиков: С–редуктазы и СYP450, в частности, СУР 1А2 и 3А4, находящихся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и ответственных за окисление субстратов из окружающей среды, а также СУР2А6, 2С19, 2D6, 2Е6, 2D6, участвующих в окислении около 30 лекарств. Посредством блокады митохондриальной феррохелатазы свинец вызывает митохондриальную цитопатию и снижение уровня метаболической активности гепатоцита по всем направлениям [47].
Органические соли свинца также непосредственно нарушают детоксикацию ксенобиотиков, желчных кислот и продуктов перекисного окисления липидов, поскольку они истощают гепатоцит по содержанию глутатионпероксидазы и сульфотрансферазы – ферментов II фазы метаболизма ксенобиотиков. Однако важнейшим механизмом, реализующим особую роль соединений свинца в развитии НАЖБП, служит его универсальная способность избирательно накапливать в печени холестерин и липиды, вызывая тем самым формирование НАСГ и билиарной недостаточности (рис. 13). Послед­ствия хронической экологической интоксикации существенно снижают толерантность печени в отношении НАЖБП и ЖКБ у пациентов групп риска:
•  злоупотребляющих алкоголем;
•  людей, работающих во вредных условиях;
•  больных сахарным диабетом и метаболическим синдромом;
•  длительно принимающих гепатотоксичную лекарственную терапию (туберкулостатики, НПВП, фибраты, кетоконазол, пероральные контрацептивы);
•  беременных женщин;
•  пациентов, придерживающихся элиминационных безжировых диет, голодающих или получающих несбалансированный рацион питания.
Общими признаками такого несбалансированного стеатогенного и литогенного рациона современных горожан можно считать:
– обилие продуктов с высоким содержанием рафинированных «легких» углеводов, насыщенных и жареных трансжиров;
– дефицит продуктов, содержащих незаменимые полиненасыщенные жирные кислоты, эссенциальные фосфолипиды и антиоксиданты;
– недостаточное количество природных холеретиков и балластной растительной клетчатки;
– отсутствие биологически активной чистой питье­вой воды.
При указанном рационе и характере питания с практически непрерывным постпрандиальным состоянием, провоспалительный статус организма, гиперлипидемия и мембранопатия ежедневно поддерживаются питательным дисбалансом и приводят к НАЖБП раньше, чем развивается морбидное ожирение, приводя к инсулинорезистентности при относительно небольшом ИМТ. Таким образом, провоспалительное состояние, поддерживаемое питанием, также является патогенным фактором в развитии форсированного атерогенеза, инфекционных, нейро– и гепатотоксических осложнений ожирения и сахарного диабета [48,49].
Избыток насыщенных и трансжиров при недостатке эссенциальных фосфолипидов с полиненасыщенными жирными кислотами в рационе является критическим фактором прогрессирования как самого ожирения, так и его осложнений. В ряде масштабных проспективных обсервационных исследований с изучением динамики массы тела с течением времени в зависимости от исходного потребления жиров и у мужчин, и у женщин была показана положительная корреляция между исходным процентным содержанием жира в пище и последующей прибавкой массы тела. Успешное снижение массы тела после годичного применения программы контроля веса напрямую зависело от уменьшения потребления насыщенного жира с пищей. Напротив, снижение общего содержания жиров (менее 30%) и содержания насыщенных жиров (менее 10%) в пище сопровождается достоверным снижением риска НАЖБП и сахарного диабета [50]. При этом высокое содержание в пище длинноцепочечных ω–3 жирных кислот при ожирении защищает от развития метаболического синдрома и воспаления уже с раннего возраста [51]. Активацию оксидативного стресса и синтез воспалительных цитокинов также способно нивелировать употребление в пищу антиоксидантов, небольших доз алкоголя и некоторых растительных флавоноидов [46].
Понимание многофакторности НАЖБП и механизмов формирования ассоциированной с ней полиморбидности позволяет терапевту и врачу общей практики адекватно оценить ее прогноз, выбрать необходимую цель и расставить приоритеты как фармакологического, так и нелекарственного лечения. Очевидно, что при любой форме НАЖБП его прогноз и клинические характеристики будут тесно связаны с устранением основной и, часто – инвалидизирующей причины жировой инфильтрации: инсулинорезистентности, гипергликемии, гиперлипидемии и мальабсорбции. Таким образом, ведущую роль в лечении (особенно больных с НАСГ) в клинической практике должны играть специалисты – эндокринолог, кардиолог и гастроэнтеролог. Очевидно, что роль терапевта или врача общей практики заключается в другом. Во–первых, как врач, имеющий наиболее тесный контакт с пациентом, терапевт имеет возможность с самого начала проводить скрининг НАЖБП в группах риска (при висцеральном ожирении и метаболическом синдроме, у работников вредных производств, у пациентов, получавших масштабную терапию туберкулеза, гиперлипидемии, лечение пероральными контрацептивами и др.). Во–вторых, важнейшая роль терапевта заключается в мониторинге и обеспечении высокой комплаентности больных к немедикаментозному лечению и фармакотерапии причин НАЖБП. В–третьих, в современных условиях только терапевт имеет реальную возможность организации ранней профилактики НАЖБП, разъясняя пациентам необходимость борьбы с факторами риска сахарного диабета 2 типа, преимущества здорового образа жизни, знакомя с концепцией заботы о печени и здоровом «функциональном» питании жителя мегаполиса. И, наконец: учитывая общие механизмы формирования и прогрессирования жировой инфильтрации печени, терапевт может самостоятельно применять все известные методы патогенетического лечения НАЖБП.
Сегодня одним из приоритетов фармакотерапии НАЖБП является применение гепатопротекторов, обладающих активным антиоксидантным в отношении ПОЛ, антипролиферативным и антифибротическим потенциалом [52,53]. Несмотря на вариабельность понимания проблемы (в общей практике термин «гепатопротекторы» нередко объединяет как лекарственные, так и галеновые препараты и БАДы с гепатотропной активностью и совершенно разными механизмами действия) к настоящему времени при НАЖБП научно доказана эффективность препаратов силимарина и эссенциальных фосфолипидов, содержащих полиненасыщенные длинноцепочечные ω–3 жирные кислоты
Основными механизмами гепатопротекторного действия силимарина являются:
• антиоксидантная активность, приводящая к уменьшению ПОЛ и его последствий, защищающая ω–3 полиненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав эссенциальных фосфолипидов клеточных мембран, от окисления свободными радикалами;
• способность стимулировать регенераторный потенциал и синтез белка в гепатоцитах посредством ускоренного образования рибосом. Оба механизма приводят к улучшению состояния клеточных мембран гепатоцитов и всех функций печени. В более поздних экспериментах было также показано противовоспалительное и антифибротическое действие силимарина, которое развивается вследствие блокады ЦОГ–2 и целого ряда других цитокинов (в частности, TNF–α и лейкотриена В4). Благодаря развитию методов молекулярной генетики удалось также показать, что противовоспалительное действие силимарина опосредуется через блокаду в гепатоцитах и звездчатых клетках ядерного фактора κB – ключевой молекулы, стимулирующей активность воспаления, фиброгенеза и зависимого от Т–лимфоцитов иммунного ответа. На экспериментальных моделях продемонстрировано замедление под влиянием силимарина скорости фиброзной трансформации ткани печени, что связывается как с повышением клиренса свободных радикалов, так и с непосредственным подавлением синтеза коллагена. Доказано, что у пациентов с НАЖБП терапия силимарином приводит к уменьшению инсулинорезистентности и уменьшению выраженности маркеров системного воспаления и, следовательно, имеет не только «гепатопротекторный» потенциал, но и может рассматриваться как лечение, направленное на атерогенез [54–56].
К сожалению, терапия стандартизованными препаратами силимарина в эффективных для НАЖБП дозах (800–1000 мг в сутки) требует врачебного контроля, поскольку у 2–10% больных на фоне лечения развивается тошнота, головная боль, слабость, метеоризм и послабление стула. Терапия силимарином может привести к неблагоприятному лекарственному взаимодействию, поскольку in vitro силимарин подавляет активность CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C9 [57,58]. Кроме того, при длительно применении у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени силимарин может стать причиной нарушения II фазы печеночного метаболизма и развития паренхиматозно–канальцевого холестаза, так как метаболизируется в гепатоцитах путем энергозависимого связывания с гиалуроновой кислотой или сульфурирования и «нагружает» в гепатоците молекулярные системы активного транспорта в желчь органических анионов и желчных кислот [59,60]. В большинстве случае этого не происходит, однако очевидно, что стандартизованные препараты силимарина по безо­пасности уступают монокомпонентным гепатопротекторам на основе эссенциальных фосфолипидов, содержащим дилинолеоилфосфатидилхолин (ДЛФХ).
Эссен­ци­альные фосфолипиды являются структурно–функциональной единицей клеточных мембран и обеспечивают их пластичность и высокую функциональную активность. Эффективность ДЛФХ при НАЖБП обусловлена блокадой ПОЛ – активным мембраностабилизирующим и антиоксидантным действием. Благодаря наличию полиненасыщенных связей ДЛФХ обладает способностью встраиваться в клеточные мембраны и заменять в них фосфолипиды, разрушенные под влиянием оксидативного стресса, цитокинов, алкоголя и экологических токсинов. Таким образом, терапия ДЛФХ, как минимум, двумя путями нивелирует мембранопатию, развившуюся вследствие оксидативного стресса и системно уменьшает провоспалительное состояние организма. В печени ДЛФХ активирует триглицеридлипазу, улучшает работу митохондрий и эндоплазматического ретикулума, что приводит к нормализации метаболизма и экскреции липидов. При длительном применении ДЛФХ подавляет воспаление и фиброгенез, препятствует апоптозу гепатоцитов [61–63]. Сре­ди препаратов, содержащих ДЛФХ, для лечения НАЖБП наиболее целесообразен выбор Эссенциале форте Н, который:
•  является монокомпонентным и не содержит других лекарственных веществ и витаминов, которые могут вызывать гиперчувствительность у пациентов;
•  единственный из препаратов ДЛФХ содержит 76% эссенциальных фосфолипидов;
•  имеет широкую доказательную базу по эффективности и безопасности;
•  имеет широкий спектр показаний к применению: хронические гепатиты, цирроз печени, жировая болезнь печени различной этиологии, токсические и алкогольные поражения печени, токсикоз беременности, радиационный синдром, псориаз;
•  может широко применяться для восполнения диетического дефицита эссенциальных фосфолипидов и ω–3 полиненасыщенных жирных кислот, не увеличивая калорийность рациона.
В практике терапевта применение Эссенциале форте Н при НАЖБП является патогенетически обоснованным: улучшает течение и прогноз жировой инфильтрации печени, инсулинорезистентности, липидный профиль, купирует субъективные симптомы сопутствующих нарушений пищеварения [52,53]. Применение Эссен­ци­але форте Н у больных с НАЖБП, особенно получающих терапию статинами и фибратами, улучшает растворимость холестерина в желчи и уменьшает риск развития ЖКБ.

Рис. 1. Стеатоз печени
Рис. 2. Смешанный стеатоз печени преимущественно в 3–й зоне ацинуса в сочетании с небольшим количеством телец Маллори (окраска гематоксилином–эозином, х200)
Рис. 3. Схема метаболизма триглицеридов
Рис. 4. Механизм контроля продукции и утилизации ЛПНП и ЛППП из плазмы при помощи печеночных ЛПНП–рецепторов [по Brown M.S., Goldstein J.L. Nobel lecture, 9 December, 1985]
Таблица 1. Этиология неалкогольной жировой болезни печени (Harrison)
Рис. 5. Ключевые процессы метаболизма липидов
Рис. 6. Незаменимая полиненасыщенная линоленовая жирная кислота
Рис. 7. Диаграмма стабильности смешанных мицелл, состоящих из ХС+ЖК+ФХ, в зависимости от молярной концентрации этих компонентов в желчи. Наиболее стабильные мицеллы образуются в фазе 1 (зеленый цвет) при высокой концентрации ЖК либо высокой концентрации ФХ [24]
Рис. 8. Содержание желчных кислот в желчи здоровых людей (А) и пациентов с желчно–каменной болезнью (Б) [25]
Рис. 9. Частота билиарной недостаточности при различной патологии органов пищеварения [модифицировано по В.А. Максимову, А.Л. Чернышеву, К.М.Тарасову, 2009]
Рис. 10. Эндокринная функция желчных кислот [модифицировано по S.M. Houten, M. Watanabe, J. Auwerx, 2006]
Рис. 11. Схема энтерогепатической циркуляции желчных кислот
Рис. 12. Ведущие причины потери здоровья населения (ВОЗ, 2006)
Рис. 13. Влияние свинца на синтез холестерина в печени [по A. Mudipalli, 2007]

Литература
1. Clark JM, The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in adults. J Clin Gastroenterol. 2006 Mar;40 Suppl 1:S5–10.
2. Neuschwander–Tetri B A., Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis: Summary of an AASLD Single Topic Conference. Hepatology, 2003. 37(5):1202 – 1219).
3. Farrell GC, Larter CZ. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. Hepatology. 2006 Feb;43(2 Suppl 1):S99–S11.
4. Ong JP, Elariny H, Collantes R et al. Predictors of nonalcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis in morbidly obese patients. Obes Surg. 2005 Mar;15(3):310–5).
5. О. Драпкина, В. Смирин, В. Ивашкин. Сахарный диабет как фактор риска неалкогольной жировой болезни печени. Врач. – 2010; №3: 7.
6. Younossi ZM, Gramlich T, Matteoni CA et al. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Mar;2(3):262–5.
7. Friis–Liby I, Aldenborg F, Jerlstad P et al. High prevalence of metabolic complications in patients with non–alcoholic fatty liver disease. Scand J Gastroenterol. 2004 Sep;39(9):864–9).
8. Bellentani S., Marino M. Epidemiology and natural history of non–alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Annals of Hepatology. – 2009; 8(1): 4–8.
9. В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская. Липотоксичность и метаболические нарушения при ожирении. РЖГГК. – 2010. – Т.20. – №1. – С.4 – 13.
10. Ratziu V. et al. A proposal for current and future therapeutic strategies for NASH // EASL Special Conference «NAFLD/NASH and Related Metabolic Disease», Bologna, Italy, 2009. – Program and Abstracts. – P. 29.
11. Kaneto H. et al. Possible novel therapy for diabetes with cell–permeable JNK–inhibitory peptide // Nat. Med. – 2004. – Vol. 10. – P.1128–1132.
12. Stulnig, Markus Berger, Michael Roden, Harald Sting. The FASEB Journal. Elevated serum free fatty acid concentrations inhibit T lymphocyte signaling. – 2000. – Vol. 14. – P.939–947.
13. Carroll M.F., Schade D.S. Timing of antioxidant vitamin ingestion alters postprandial proatherogenic serum markers //Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P.24–31.
14. Nappo F., Esposito K., Cioffi M., et al. Postprandial endothelial activation in healthy subjects and in type 2 diabetic patients: role of fat and carbohydrate meals // J. Am. Coll.Cardio. – 2002. – Vol. l39. – P.1145–1150.
15. Oostrom A.J., Sijmonsma T.P., Verseyden C., et al. Postprandial recruitment of neutrophils may contribute to endothelial dysfunction // J. Lipid Res. – 2003. – Vol. 44. –P.576–583/
16. Mohanty P., Hamouda W., Garg R., et al. Glucose challenge stimulates reactive oxygen species (ROS) generation by leucocytes // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2000. – Vol. 85. – P.2970–2973.
17. Aljada A., Ghanim H., Mohanty P. et al. Glucose intake induces an increase in AP–1 and Egr–1 binding activities and tissue factor and matrix metalloproteinase expressions in mononuclear cells and plasma tissue factor and matrix metalloproteinase concentrations // Am J Clin Nutr. – 2004. – Vol. 80. – P.51–57.
18. Mohanty P., Ghanim H., Hamouda W., et al. Both lipid and protein intakes stimulate increased generation of reactive oxygen species by polymorphonuclear leukocytes and mononuclear cells // Am. J. Clin. Nutr. – 2002. – Vol. 75. – P.767–772.
19. Ricci R. et al. Requirement of JNK2 for scavenger receptor A–mediated foam cell formation in atherogenesis // Science.– 2004. – Vol. 306. – P.1558–1561.
20. Wang S., Leonard S.S., Castranova V., et al. The role of superoxide radical in TNF–alpha induced NF–kappaB activation // Ann. Clin. Lab. Sci. – 199. – Vol. 29. – P.192–199.
21. Woronicz J.D., Gao X., Cao Z., et al. IkappaB kinase–beta: NF–kappaB activation and complex formation with IkappaB kinase–alpha and NIK // Science. – 1997. – Vol. 278. – P.866–869
22. Malhi H., Gores G. Molecular mechanisms of lipotoxicity in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Semin. Liver.Dis. – 2008; 28:360 – 369.
23. Маммаев С.Н., Багомедова Н.В., Богомолов П.О. и др. Цитокиновая система при неалкогольном стеатогепатите // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2007. – Т. 17, № 4. – С. 30–35.
24. H.–U. Marschall & C. Einarsson. Gallstone disease. Journal of Internal Medicine 2007; 261; 529–542.
25. Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей.–М.: ГЭОТАР–МЕД, 2001.–264 с.
26. Twisk J, Hoekman MF, Mager WH et al. Heterogeneous expression of cholesterol 7 alpha–hydroxylase and sterol 27–hydroxylase genes in the rat liver lobulus. J Clin Invest 1995; 95: 1235–1243.
27. Groothuis GM, Hardonk MJ, Keulemans KP et al. Autoradiographic and kinetic demonstration of acinar heterogeneity of taurocholate transport. Am J Physiol GastrointestLiver Physiol 1982; 243: G455–G462.
28. Chiang JY, Kimmel R, Stroup D. Gene. Regulation of cholesterol 7alpha–hydroxylase gene (CYP7A1) transcription by the liver orphan receptor (LXRalpha). 2001; 10;262(1–2):257–65.
29. Russell DW. The enzymes, regulation, and genetics of bile acid synthesis. Annu Rev Biochem. 2003;72:137–174. Chiang JY. Regulation of bile acid synthesis: pathways, nuclear receptors, and mechanisms. J Hepatol. 2004;40:539–551.
30. Makishima M, Okamoto AY, Repa JJ et al. Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science 284: 1362–1365.
31. Parks DJ, Blanchard SG, Bledsoe RK et al. Bile acids: natural ligands for an orphan nuclear receptor. Science 284: 1365–1368.
32. Wang H, Chen J, Hollister K et al. Endogenous receptor FXR/BAR. Mol Cell 3: 543–553.
33. Lefebvre P, Cariou B, Lien F et al. Role of Bile Acids and Bile Acid Receptors in Metabolic Regulation. Physiol Rev 2009; 89: 147–191.
34. Alrefai WA, Gill RK. Bile acid transporters: structure, function, regulation and pathophysiological implications. Pharm Res. 2007; Oct;24(10):1803–23.
35. Trauner M, Claudel T, Fickert P, et al. Bile acids as regulators of hepatic lipid and glucose metabolism. Dig Dis. 2010; 28(1):220–4.
36. Watanabe M, Houten SM, Mataki C et al. Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation. Nature 2006; 439: 484–489.
37. Fiorucci S, Mencarelli A, Palladino G, Cipriani S. Bile–acid–activated receptors: targeting TGR5 and farnesoid–X–receptor in lipid and glucose disorders.Trends Pharmacol Sci. 2009;30(11):570–80.
38. Ke Ma, Pradip K. Saha et al. Farnesoid X receptor is essential for normal glucose homeostasis. J. Clin. Invest. 2006; 116:1102–1109.
39. J. Y.L. Chiang. Bile Acid Regulation of Hepatic Physiology III. Bile acids and nuclear receptors. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003; 284: G349–G356.
40. N. Mendez–Sanchez, N. C. Chavez–Tapia, D. Motola–Kuba et al Metabolic syndrome as a risk factor for gallstone disease World J Gastroenterol 2005;11(11):1653–1657.
41. Liu CM, Tung TH, Liu JH et al. A communitybased epidemiologic study on gallstone disease among type 2 diabetics in Kinmen, Taiwan. Dig Dis 2004; 22: 87–91.
42. De Santis A, Attili AF, Ginanni Corradini S et al. Gallstones and diabetes: a case–control study in a free–livingpopulation sample. Hepatology 1997; 25: 787–790.
43. Kim JM, Lee HL, Moon W et al. Association between insulin, insulin resistance, and gallstone disease in Korean general population. Korean J Gastroenterol. 2007 Sep;50(3):183–7.
44. Mendez–Sanchez N, Bahena–Aponte J, Chavez–Tapia NC et al. Strong association between gallstones and cardiovascular disease. Am J Gastroenterol. 2005 Apr;100(4):827–30.
45. Chen CH, Huang MH, Yang JC et al. Prevalence and risk factors of nonalcoholic fatty liver disease in an adult population of taiwan: metabolic significance of nonalcoholic fatty liver disease in nonobese adults.J Clin Gastroenterol. 2006 Sep;40(8):745–52.
46. Paresh Dandona, MD, PhD; Ahmad Aljada, PhD; Ajay Chaudhuri, MD, et al. Metabolic Syndrome A Comprehensive Perspective Based on Interactions Between Obesity, Diabetes, and Inflammation Circulation. – 2005. – Vol. 111. – P.1448–1454.
47. Mudipalli A. Indian J Med Res, 2007, 126:518–527.
48. Das U.N. Is obesity an inflammatory condition? Nutrtion. – 2001. – Vol. 17. – P.953–966.
49. Kathryn E. Wellen, Gokhan S. Hotamisligil. Inflammation, stress, and diabetes J. Clin. Invest. – 2005. – Vol. 115. – P.1111–1119.
50. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G., et al. Uusitupa M: Finnish Diabetes Study: prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance . N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344. –P.1343–1350.
51. Klein B, Platat C., Drai J., Oujaa M., et al. Plasma fatty acid composition is associated with the metabolic syndrome and low–grade inflammation in overweight adolescents. Am. J. Clin. Nutr. – 2005 – Vol. 82. – P.1178 1184.
52. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии // Клин. перспективы гастроэнтерол. – 2009. – № 1. – С. 3–9.
53. Гундерманн К.–Й. Неалкогольная жировая болезнь печени: от определения к лечению. Росс. Мед. Вести. – 2009.– Т.XIV. – № 2.– С.1–7.
54. Velussi M, Cernigoi AM, De Monte A, Dapas F, Caffau C,Zilli M. Long–term (12 months) treatment with an antioxidant drug (silymarin) is effective on hyperinsulinemia, exogenous insulin need and malondialdehyde levels in cirrhotic diabetic patients. J Hepatol 1997; 26 : 871–9;
55. Tamayo C, Diamond S.Review of clinical trials evaluating safety and efficacy of milk thistle (Silybum marianum (L.] Gaertn.). Integr Cancer Ther. 2007 Jun;6(2):146–57.
56. Saller R, Meier R, Brignoli R. The use of silymarin in the treatment of liver diseases. Drugs 2001; 61 : 2035–63.
57. Post–White J, Ladas EJ, Kelly KM. Advances in the use of milk thistle (Silybum marianum). Integr Cancer Ther. 2007 Jun;6(2):104–9.
58. Jacobs PB, Dennehy C, Ramirez G, Sapp J, Lawrence VA. Milk thistle for the treatment of liver disease: A systematic review and meta–analysis. Am J Med 2002; 113 : 506–15.
59. Crocenzi FA, Sanchez Pozzi EJ. Beneficial effects of silymarin on estrogen–induced cholestasis in the rat: a study in vivo and in isolated hepatocyte couplets. Hepatology. 2001 Aug;34(2):329–39.
60. Crocenzi FA, Roma MG. Silymarin as a new hepatoprotective agent in experimental cholestasis: new possibilities for an ancient medication.Curr Med Chem. 2006;13(9):1055–74.
61. Lieber C.S., Robins S.J., Li J. et al. Phosphatidylcholine protects against fibrosis and cirrhosis in baboon. Gastroenterology. – 1994.– 106: 152–159.
62. Ma X., Zhao J., Lieber C.S. Polyenylphosphatidylcholine attenuates non–alcoholic hepatic fibrosis and accelerate its regression. J. Hepatol.– 1996. – 24:604–13.
63. Watanabe A., Kobayashi M., Morishita N., Nagashima H. Multimodal treatement resulting in a rapid improvement of fatty liver disease in obese patients. Curr Ther. Res.– 1988.– 43:239–46.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak