Механизмы желчеобразованияи желчегонные препараты

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Приложение РМЖ «Болезни Органов Пищеварения» №1 от 03.05.2005 стр. 43
Рубрика: Болезни органов пищеварения

Для цитирования: Яковенко Э.П., Агафонова Н.А. Механизмы желчеобразованияи желчегонные препараты // РМЖ. 2005. №1. С. 43

Желчегонные препараты широко используются во врачебной практике. При назначении желчегонного средства необходимо иметь четкие представления:

– o показаниях и противопоказаниях к их назначению и ожидаемом терапевтическом эффекте;
– каков механизм действия назначаемого препарата: стимулирует продукцию зависимой или независимой от желчных кислот фракции желчи или он влияет на сократительную функцию желчного пузыря;
– способны ли гепатоциты у конкретного больного захватывать, синтезировать и выделять компоненты желчи в билиарную систему (каналикулы, протоки). Учитывается наличие дистрофии, некрозов, уменьшения количества функционирующих гепатоцитов, а также интрацеллюлярного холестаза;
– сохранена или нарушена проходимость внутрипеченочной и внепеченочной билиарной системы. Стимуляция желчеобразования при наличии холестаза приводит к некрозам гепатоцитов;
– как изменится функциональное состояние органов пищеварения, а также структура слизистой оболочки (СО) тонкой и толстой кишки при поступлении дополнительного количества желчи.
Желчь выполняет в организме две важнейшие биологические функции: удаление из организма липофильных компонентов, которые не могут быть утилизированы и экскретированы с мочой; секреция желчных кислот, которые участвуют в переваривании пищевого жира и абсорбции продуктов его гидролиза.
Основные компоненты желчи, как билиарного секрета, представлены в таблице 1.
Билиарная экскреция является единственным путем выведения из организма растительных стеролов, таких как ситостерол, а также ксенобиотиков, присутствующих в растениях, препятствуя их накоплению в организме. Все они, а также ряд липофильных лекарств, метаболиты жирорастворимых витаминов и стероидных гормонов в гепатоците конъюгируются с глутатионом, сульфатами, глюкуроновой кислотой (реже с глюкозой, ксилозой, глицином или таурином) и выделяются в желчь (табл. 2). Данные компоненты желчи, и в первую очередь растительные стеролы, благодаря конъюгации с глутатионом увеличивают концентрацию органических анионов в каналикулах и участвуют в формировании, независимой от желчных кислот фракции желчи и таким образом оказывают желчегонный эффект.
Формирование желчи складывается из следующих этапов:
– захват из крови ряда ее компонентов (желчных кислот, билирубина, холестерина и др.) на уровне базолатеральной мембраны;
– метаболизм, а также синтез новых составляющих и их транспорт в цитоплазме гепатоцитов;
– выделение их через каналикулярную (билиарную) мембрану в желчные канальцы;
– поступление желчи во внутрипеченочную билиарную систему (желчные протоки);
– накопление и концентрация ее в желчном пузыре;
– поступление в тонкую кишку, всасывание ее компонентов и поступление их в энтерогепатическую циркуляцию.
Через базолатеральную мембрану гепатоцитов обеспечивается поступление из плазмы крови (из пространств Диссе) в цитоплазму гепатоцитов желчных кислот, аминокислот, неконъюгированного билирубина, глюкозы и ряда эндогенных и экзогенных ксенобиотиков, в том числе лекарственных средств, растительных стеролов. Эти процессы осуществляются благодаря наличию в составе базолатеральных мембран Na+–K+–AТФазы, а также специфических и неспецифических белков–переносчиков для органических анионов, обладающих перекрестной реактивностью. Функционирование Na+–K+–AТФазы обеспечивает энергетический потенциал и ионное равновесие клетки, а также нормальную текучесть (проницаемость) клеточных мембран. К основным белкам–переносчикам относятся: транспортирующий органические анионы белок, транспортирующий Na+/желчные кислоты белок, Na+/H+– и Na+/HCO3––ионообменники, осуществляющие перенос ионов через мембрану и поддерживающие в гепатоцитах нормальный уровень рН.
В гепатоците из холестерина синтезируются две первичные желчные кислоты: холевая и хенодезоксихолевая, которые конъюгируются с аминокислотами – глицином или таурином. Конъюгация обеспечивает их растворимость в воде даже при кислых значениях рН, делает их устойчивыми к преципитации ионами кальция и снижает их проницаемость через клеточные мембраны. В гепатоцит из энтерогепатической циркуляции также поступают первичные конъюгированные и деконъюгированные желчные кислоты. Первые в неизмененном виде, а вторые – после реконъюгации вновь секретируются в желчь. Вторичные желчные кислоты – дезоксихолевая и литохолевая, которые являются продуктами микробного метаболизма соответственно из холевой и хенодезоксихолевой кислот, попадая из энтерогепатической циркуляции в гепатоцит, конъюгируются. Дезоксихолевая кислота связывается с глицином или таурином и циркулируют вместе с первичными желчными кислотами.
Литохолевая кислота наряду с глицином и таурином конъюгируется и с сульфатами, что резко снижает ее всасывание и поступление в энтерогепатическую циркуляцию. Последнее имеет огромный биологический смысл, а именно: сохранение целостности гепатоцитов и билиарного эпителия. Реже в энтерогепатическую циркуляцию включается урсодезоксихолевая кислота, которая является продуктом микробной модификации первичных желчных кислот. Максимальное содержание ее в общем пуле желчных кислот не превышает 5%.
Внутриклеточный транспорт желчных кислот от базолатеральной до каналикулярной мембраны гепатоцита осуществляется цитозольными протеинами (3–a–гидроксистероиддегидрогеназа и др.). В этот процесс также вовлекаются эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Большое значение придается трансцитозольному везикулярному транспорту желчных кислот, билирубина и липидсодержащих субстанций. Время прохождения компонентов желчи от базолатеральной до каналирулярной мембраны составляет около 10 минут.
Каналикулярная секреция является наиболее важным этапом формирования желчи. Компоненты желчи поступают в каналикулы 4 путями:
1) активный транспорт простых молекул с участием АТФ–зависимых помп;
2) экзоцитоз липид– и протеинсодержащих везикул;
3) индуцированная желчными кислотами везикулизация молекул фосфолипидов из поверхности каналикулярных мембран;
4) пассивный ток жидкости из пространств Диссе через плотные межклеточные соединения.
Экскреция компонентов желчи из гепатоцитов осуществляется с участием АТФ–зависимых транспортных белков, способных перемещать компоненты желчи из цитоплазмы в просвет канальцев против градиента концентраций. К транспортным системам относятся: специфический белок–переносчик желчных кислот, мультиспецифический переносчик органических анионов (билирубина, желчных кислот, глутатиона, растительных стеролов и др.), белок–переносчик для фосфолипидов, белки–ионообменники и др. В результате их функционирования в канальцы поступают желчные кислоты и их соли, а также ряд других осмотически активных веществ (глутатион, бикарбонаты). Последние участвуют в формировании зависимой и независимой от желчных кислот фракций желчи, составляющих по 225 мл/сутки каждая. Вода диффундирует в канальцы по осмотическому градиенту из синусоидов через плотные межклеточные соединения, (в среднем 150 мл/сут.).
Те соединения, которые активно транспортируются в каналикулы из гепатоцитов и участвуют в формировании желчи, обозначаются, как первичные компоненты желчи (конъюгированные желчные кислоты, органические анионы и др.). Они не способны проходить через межклеточные соединения канальцев. Первичные компоненты желчи, и в первую очередь желчные кислоты, обладают холеретической активностью. Молекулы, которые поступают в каналикулы пассивно через межклеточные соединения, обозначаются, как вторичные компоненты желчи. В их состав входят вода, электролиты, глюкоза, ионы кальция.
Ток желчи в каналикулях обеспечивается активной каналикулярной секрецией и сокращением периканаликулярных нитей актина, которые индуцируются конъюгированными желчными кислотами. Из каналикул желчь через промежуточные канальцы Геринга поступает в экстралобулярные желчные протоки, которые, соединяясь между собой, образуют долевые, а затем и общий желчный проток.
Во время прохождения желчи по внутрипеченочным желчным протокам состав ее изменяется: через межклеточные соединения протокового эпителия в просвет диффундирует вода; холангиоцитами абсорбируются глюкоза и некоторые органические кислоты; происходит гидролиз глутатиона до аминокислот, которые частично всасываются. При появлении в желчи неконъюгированных желчных кислот последние всасываются пассивно холангиоцитами и поступают в гепатоцит через перидуктулярные капилляры (холегепатическая циркуляция желчных кислот). Под влиянием секретина и глюкагона происходит активная секреция бикарбонатов и отмечается увеличение содержания IgA и слизи.
В межпищеварительный период основная масса желчи поступает в желчный пузырь, где она концентрируется в результате абсорбции воды, электролитов, включая ионы кальция. Эта абсорбция приводит к активизации Na+/Н+–обменника, в результате чего бикарбонаты замещаются на СО2 и снижается уровень рН желчи. В желчи сохраняются смешанные мицеллы, которые включают достаточно большое количество молекул, но они имеют такой же осмотический потенциал, как и мономеры. В результате пузырная желчь может содержать анионы в концентрации, превышающей 200 ммоль, и оставаться изотоничной.
Во время приема пищи желчный пузырь опорожняется и в течение 30–45 минут остается в сокращенном, а сфинктер Одди – в расслабленном состоянии. В этот период слизистой оболочкой в просвет желчного пузыря секретируются вода и электролиты, что способствует вымыванию из него всех накопившихся субстанций, а в двенадцатиперстную кишку непрерывно поступает печеночная желчь. При отсутствии желчного пузыря в межпищеварительный период печеночная желчь депонируется в проксимальных отделах тонкой кишки, (главным образом в двенадцатиперстной кишке), а после еды поступает в дистальные отделы. Избыточное содержание желчи в двенадцатиперстной кишке с развитием дуоденальной гипертензии является одним из механизмов развития болевого синдрома и диспепсических расстройств у больных, перенесших холецистэктомию.
После поступления желчи в тонкую кишку метаболизм и скорость транзита каждого из ее компонентов существенно различаются. Так, скорость транзита желчных кислот значительно ниже, чем других компонентов желчи. Лишь незначительная часть желчных кислот (не более 5%) теряется с калом, основная их масса всасывается и вступает в энтерогепатическую циркуляцию. В проксимальных отделах тонкой кишки часть конъюгированных с глицином желчных кислот всасывается пассивно. Основная масса желчных кислот абсорбируется активно с участием специфического белка–переносчика (идеальный транспортер для желчных кислот), который локализуется на апикальной поверхности энтероцитов. В дистальных отделах тонкой и в толстой кишке желчные кислоты подвергаются микробной деконъюгации и легко абсорбируются пассивно.
Поступая в венозную кровь, основная масса желчных кислот (70–90%) связывается с альбумином и возвращается в печень, где они захватываются гепатоцитами, конъюгируются и вновь транспортируются в билиарную систему и в кишечник. В результате вышеуказанной энтерогепатической циркуляции в организме формируется пул желчных кислот, равный приблизительно 5 ммоль с периодом полураспада 2–3 дня.
В регуляции желчеобразования и желчевыведения определенная роль принадлежит давлению в желчных протоках (15–20 см водного столба). При повышении давления в протоках секреция желчи снижается, а при достижении уровня 35 см водяного столба – полностью прекращается секреция билирубина, желчных кислот и воды.
Ведущая роль в регуляции холереза принадлежит гастроинтестинальным гормонам – холецистокинину (ХЦК) и секретину. Холецистокинин секретируется гормональными клетками двенадцатиперстной кишки. Основные эффекты ХЦК сводятся к: повышению тока печеночной желчи; сокращению желчного пузыря; релаксации сфинктера Одди; повышению панкреатической секреции; снижению давления в билиарной системе. Продукцию холецистокинина стимулируют жиры, особенно с наличием жирных кислот с длиной цепью (жареные продукты), белки, кислоты, составные компоненты желчегонных трав (алкалоиды, протопин, сангвинарин, эфирные масла, жиры и др.), холинэргические стимулы.
Секретин, продуцирующийся в двенадцатиперстной кишке, стимулирует секрецию воды, электролитов и бикарбонатов эпителием билиарных и панкреатических протоков и потенцирует эффекты холецистокинина. Основными стимуляторами выделения секретина являются соляная кислота, жиры, желчные кислоты и, возможно, растительные алкалоиды и стеролы.
Нарушения холереза могут развиваться на любом этапе формирования желчи. В клинической практике широко используются препараты, усиливающие продукцию желчи и ее поступление в кишечник. Желчегонные средства могут оказывать на функции пищеварительного тракта как положительные, так и отрицательные эффекты, если не учтены все показания и противопоказания к их назначению. Механизм действия желчегонных препаратов сводится к:
1) улучшению процессов пищеварения, связанного с участием желчных кислот в гидролизе нейтрального жира и стимуляцией продукции панкреатического секрета холецистокинином, секретином и желчными кислотами;
2) активации моторной функции кишечника, обусловленной прямым действием солей желчных кислот, включая их осмотическое действие, приводящее к току жидкости в просвет кишки и повышению внутрипросветного давления, а также влиянием интестинальных гормонов (холецистокинина и др.);
3) предупреждению избыточного бактериального роста в тонкой кишке, что обеспечивается бактериацидным действием желчных кислот, предупреждением кишечного стаза, нормализацией процессов пищеварения;
4) увеличению циркуляции желчи в желчном пузыре, что снижает ее литогенность, обеспечивает стерильность, стимулирует сократительную функцию желчного пузыря и координирует тонус сфинктера Одди;
5) экскреции из организма эндогенных и экзогенных ксенобиотиков, холестерина, поддержанию баланса микроэлементов;
6) нормализации всасывания жирорастворимых витаминов и предупреждению развития остеопороза.
Медикаментозная коррекция процессов желчеобразования возможна на различных его этапах:
1. Влияние на формирование зависимой и независимой от желчных кислот фракций желчи. Стимуляция продукции первой из них возможна с использованием препаратов, содержащих желчные кислоты. Увеличение объема второй из них можно достичь назначением препаратов, содержащих алкалоиды, стеролы, эфирные масла растений, увеличивающих концентрацию связанного и свободного глютатиона и др. анионов в каналикулах (фумария, цветки бессмертника, кукурузные рыльца, цветки пижмы, зверобоя и др.), или препаратов химического синтеза, повышающих осмотическое давление и способствующих току жидкости в каналикулы (оксафенамид, циквалон).
2. Влияние на продукцию холецистокинина и секретина с целью увеличения или снижения поступления желчи в кишечник. Так, прием жирной, жареной, кислой и плотной консистенции пищи, а также препаратов, содержащих желчные кислоты, растительные жиры и эфирные масла, алкалоиды, горечи, стимулируют выработку холецистокинина и секретина и, соответственно, желчи и панкреатического секрета.
3. Снижение давления в желчном пузыре и желчных протоках является важным механизмом, активизирующим желчеобразование. Следовательно, препараты, стимулирующие сократительную функцию желчного пузыря и снижающие тонус сфинктера Одди, оказывают опосредованный желчегонный эффект. Большинство препаратов, обладающих вышеуказанными свойствами, реализуют свое действие через увеличение продукции холецистокинина (многоатомные спирты, сернокислая магнезия, берберина бисульфат, кумарины и др.).
4. Влияние на содержание солей желчных кислот в тонкой кишке, направленное как на уменьшение, так и на увеличение их в энтерогепатической циркуляции, также способно регулировать желчеобразование. Так, назначение препаратов, содержащих желчные кислоты, разрешение избыточного бактериального роста в проксимальных отделах тонкой кишки увеличивают пул желчных кислот в энтерогепатической циркуляции и уменьшают их синтез в гепатоцитах. Связывание желчных кислот в кишке (холестирамином, алюминийсодержащими антацидами) и уменьшение поступления их с портальной кровью в печень, наоборот, усиливает их синтез из холестерина.
В зависимости от ведущего механизма действия желчегонные средства подразделяются на препараты: усиливающие продукцию желчи – холеретики и обеспечивающие поступление желчи из желчного пузыря в кишечник – холекинетики.
Холеретики включают 2 группы препаратов:
1. Содержащие в своем составе желчные кислоты и их соли: компоненты бычьей желчи или эссенциальные желчные кислоты – хенозедоксихолевая, урсодезоксихолевая.
2. Средства растительного происхождения и химического синтеза: Сибектан, танацехол, цветки бессмертника, гимекрамон и др.
В группу холекинетиков включены препараты:
– стимулирующие сократительную функцию желчного пузыря: сернокислая магнезия, многоатомные спирты, домперидон, цизаприд и ряд растительных препаратов.
– снижающие тонус сфинктера Одди: гемикромон и спазмолитики.
Основными показаниями для применения желчегонных препаратов являются:
– нормализация процессов пищеварения при ряде физиологических и патологических состояний (у пожилых, после перенесенных инфекций, при наличии заболеваний других органов и систем с нарушением питания), при хронических гастритах с секреторной недостаточностью и др;
– первичные (как самостоятельные заболевания) и вторичные (как один из синдромов заболевания) дискинезии желчного пузыря;
– хронические некалькулезные холециститы вне обострения;
– дисфункция сфинктера Одди;
– метаболические поражения печени (показано назначение комбинированных препаратов типа Сибектана, и др.);
– гипомоторные дискинезии тонкой и толстой кишки.
Прием желчегонных препаратов существенно увеличивает функциональную нагрузку на гепатоциты, истощает в них содержание детоксицирующих субстанций и антиоксидантов (глутатион, сульфаты и др.). При назначении желчегонных препаратов необходимо удостовериться в отсутствии блокады тока желчи на этапах «печеночная клетка – внутри– и внепеченочная билиарная система». Абсолютными противопоказаниями к назначению желчегонных средств являются все варианты холестаза: внутрипеченочный (гепатоцеллюлярный, каналикулярный, дуктулярный) и внепеченочный с желтухой и без нее. Исключением является использование урсодезоксихолевой кислоты при внутрипеченочном холестазе.
При назначении препаратов, содержащих желчные кислоты (за исключением урсодезоксихолевой кислоты) следует учитывать, что они противопоказаны при гепатитах и циррозах печени, язвенной болезни и эрозиях слизистой оболочки желудочно–кишечного тракта, панкреатитах и поносах, не связанных со стеатореей.
С этих позиций появление новых комплексных растительных препаратов для лечения патологии желчевыделительного аппарата на фоне сопутствующих заболеваний пищеварительной системы является актуальным. Завод «Вилар» разработал комплексное гепатопротекторное и желчегонное редство Сибектан, в состав которого входят экстракты 4 растений: плодов расторопши пятнистой – 30 мг, пижмы – 25 мг, зверобоя – 25 мг, березы – 25 мг.
Благодаря содержанию танацехола Сибектан оказывает желчегонное, противовоспалительное и спазмолитическое действие. Основным гепатопротективным компонентом Сибектана является силимарин. Последний входит в группу флавонолигноидов и состоит из 3 компонентов: силибинина, силимарина и силикристина. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования позволили уточнить основные механизмы действия данного препарата:
1. Защита биологических мембран от токсинов в результате:
а) блокады захвата токсинов гепатоцитами;
б) стабилизации клеточных мембран в результате ингибирования фосфодиэстеразы и включения в них фосфолипидов (репарация мембран).
2. Повышение обезвреживающей функции гепатоцитов связано с:
а) увеличением пула глутатиона в гепатоците;
б) повышением активности ферментов, участвующих в окислении ксенобиотиков (в частности, супероксид дисмутазы).
3. Антиоксидантный эффект обусловлен:
а) связыванием свободных радикалов;
б) торможением реакций избыточного перекисного окисления липидов в результате ингибирования фермента липооксигеназы, снижения содержания малонового диальдегида и уменьшения расхода глутатиона.
4. Антифибротический эффект обеспечивается влиянием на b–фактор роста и экспрессию генов матрикса на стеллатных клетках (клетка Ito).
5. Повышение белковосинтетической функции печени.
6. Ингибирование синтеза холестерина в результате уменьшения активности микросомальной гидрооксилметил–СоА–редуктазы.
7. Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, обусловленное уменьшением активности макрофагальных клеток, участвующих в презентации антигенов.
Таким образом, одновременное назначение силимарина и желчегонных средств может нивелировать отрицательный эффект последних на гепатоциты и открывает возможность для их использования при токсических, метаболических и других поражениях печени, протекающих без холестаза и при отсутствии высокой активности и аутоиммунных расстройств.
Отличительной особенностью Сибектана является то, что благодаря наличию в препарате экстрактов зверобоя и березы он может применяться на фоне воспалительного процесса на слизистой оболочке желудочно–кишечного тракта, так как обладает стимулирующим действием на регенерацию эпителия слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Уменьшая воспалительный компонент в двенадцатиперстной кишке, препарат улучшает регуляцию желчевыделения за счет адекватного выделения холецистокинина.
Сибектан выпускается в таблетках по 0,1 г в упаковке по 30 штук. Назначается по 2 таблетки 4 раза в день за 20–40 мин до еды. Курс лечения 20–25 дней.
Таким образом, проблема коррекции желчеобразования и желчевыведения является актуальной. Для ее решения предложено огромное количество желчегонных средств, как с доказанной, так и с недостаточно доказанной, а также с неустановленной эффективностью. Помимо официальных препаратов, в клинической практике используется большое количество трав, в том числе и в виде различных сборов, которые не прошли серьезной контролированной клинической апробации (как каждый их компонент отдельно, так и суммарно) на эффективность и токсичность. Во многих литературных источниках желчегонный эффект трав отождествляется с гепатопротекторным, а главное, что является недопустимым и опасным, в них содержатся рекомендации по их использованию при холестазах, вирусных поражениях печени, при хронических панкреатитах и других заболеваниях, при которых желчегонные противопоказаны. Только с учетом всех вышеуказанных факторов возможен правильный и безопасный подбор желчегонного препарата.





Литература
1. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. – М. ООО «Издат. дом «М–Вести», 2002. – с. 416.
2. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. – М.: МИА, 2001. – с. 693.
3. МакНелли П.Р. Секреты гастроэнтерологии / Пер. с англ.– М.–СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ», «Невский Диалект». 1998. – с. 1023.
4. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2Т. Т.2. – 14–е изд., перераб., испр. и доп. – М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000. – с. 540.
5. Шерлок Ш, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практ. рук.: Пер. с англ. / Под ред. З.Т. Апросиной, Н.А. Мухина. – М: Гэотар Медицина, 1999. – с. 864.
6. Яковенко Э.П. Желчегонные препараты в клинической практике // Consilium medicum. – . 2003. – №2. – С. 21 –27
7. Яковенко Э.П. Внутрипеченочный холестаз – от патогенеза к лечению // Практикующий врач. – 1998. – Т.2, № 13. – С. 20–24.
8. Hofmann A.F. Biliary secretion and excretion; The nepatobiliary component of the enteronepatic circulation of bile acids In Johnson L., Alpers D., Christensen I. et al. (eds).
9. Johnson L.R. (ed) Gastrointestinal Physiology, 5th ed. New York: Plenum Press, 1996. – p. 720.
10. Kuntz E., Kuntz H–D. Hepatology, Principles and practice: history, morphology, biochemistry, diagnostics, clinic, therapy. – Berlin Heidelberg New York Springer – Verlag, 2000. – p. 825.
11. Rose S. (ed) Gastrointestinal and Hepatobiliary pathophysiology. Fence Greek Publishing, LLC, Madison, Connecticut, 1998. – p. 475.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak