Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – самостоятельная нозологическая единица, которая включает в себя спектр клинико–морфологических изменений паренхимы печени: стеатоз (жировая дистрофия), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), естественное течение которых может привести к развитию терминальных стадий заболевания: циррозу и раку печени.
Стеатоз печени – описательный термин, характеризующий избыточное накопление триглицеридов (ТГ) в цитоплазме гепатоцитов (более 5% от массы печени).
НАСГ – хроническое диффузное заболевание печени, морфологическим эквивалентом которого служит стеатоз, некро–воспалительные изменения ткани печени с формированием последовательных стадий фиброза печени (ФП).
Историческая справка
Термин НАСГ впервые сформулировали в 1980 г. J. Ludwig et al., изучая характер изменений в печени больных с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, у которых в анамнезе не было указаний на прием алкоголя в гепатотоксических дозах, однако при морфологическом исследовании ткани печени были выявлены признаки, характерные для алкогольной болезни печени [17]. Сочетание двух основных диагностических критериев: признаки жировой дистрофии с лобулярным гепатитом и отсутствие алкогольного анамнеза дало основание предложить для таких случаев термин «неалкогольный стеатогепатит». До тех пор для обозначения подобных изменений в печени длительное время использовали термины «псевдоалкогольный гепатит», «диабетический гепатит», «стеатонекроз», «гепатит с жировой дистрофией печени».
Эпидемиология
В настоящее время распространенность НАЖБП в общей популяции неизвестна. Ряд исследований, которые проведены в Италии и Японии, показали, что встречаемость жировой дистрофии печени колеблется от 3 до 58% [3,19]. Такой диапазон обусловлен социально–экономическими различиями между изучаемыми группами. При этом алкогольный гепатит встречается в 10–15 раз чаще, чем НАСГ.
НАЖБП рассматривается в рамках печеночного компонента метаболического синдрома (МС) и ассоциирована с абдоминально–висцеральным ожирением, периферической инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией и дислипидемией. Повышение индекса массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 в 95–100% случаев сопровождается развитием стеатоза печени и в 20–47% – НАСГ [13,17,22]. Сахарный диабет 2 типа или нарушение толерантности к глюкозе у 60% пациентов сочетаются со стеатозом печени, у 15% – с НАСГ. Нарушение липидного обмена встречается в 20–80% случаев, при этом стеатоз печени чаще сочетается с гипертриглицеридемией, чем с гиперхолестеринемией [14].
Отличительной особенностью НАЖБП служит тот факт, что она встречается во всех возрастных группах, но наибольшему риску ее развития подвержены женщины в возрастной категории 40–60 лет с признаками МС [17,19,22]. Нет четких данных, указывающих на причину большего распространения НАСГ среди женщин: обсуждаются такие факторы, как изменения гормонального фона в постменопаузальном периоде и более высокая частота ожирения.
Кроме того, в последние годы отмечается увеличение частоты встречаемости НАЖБП среди детей: в среднем у 3% общей детской популяции и у 53% детей с ожирением.
Несмотря на отсутствие четких отечественных статистических данных, можно предположить, что в России из более 2 млн. больных сахарным диабетом 2 типа у 2/3 имеется НАЖБП. По данным клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко УКБ № 2 Первого МГМУ име­ни И.М. Сеченова, доля НАСГ в структуре хронических заболеваний печени, при которых потребовалось выполнение пункционной биопсии, составила 5,2%, удельный вес НАСГ и цирроза печени в исходе НАСГ у больных с хроническим заболеванием печени неуточненной этиологии – 6,8% [1,2].
Этиология
В зависимости от установленных этиологических факторов НАЖБП многие авторы выделяют первичный и вторичный стеатоз/стеатогепатит.
Центральная роль в патогенезе первичного стеатоза/стеатогепатита принадлежит феномену инсулинорезистентности, поэтому он рассматривается в рамках печеночной манифестации МС [21].
К этиологическим факторам развития вторичного стеатоза/стеатогепатита относят:
1. Токсические повреждения печени:
а) Прием лекарственных препаратов: глюкокортикоидов, амиодарона, синтетических эстрогенов, тамоксифена, тетрациклина, НПВП, метотрексата, соматостатина, рифампицина, амитриптилина, нифедипина.
б) Влияние химических веществ: мышьяка, хлоронафталена, тетрахрорид углерода, хлороформа, хрома, дихлордифенилтрихлорэтана, диоксина, свинца, фосфора, тетрахлорэтана и пентахлорэтана.
в) Воздействие фитотоксинов и микотоксинов: афлатоксинов, аманитинов и горимитрина.
2. Быстрое уменьшение массы тела (в том числе при неадекватном проводимом лечении ожирения).
3. Синдром мальабсорбции вследствие наложения илеоеюнального анастомоза, билиарно–панкреатической стомы, гастропластики по поводу ожирения, расширенной резекции тонкой кишки.
4. Длительное парентеральное питание.
Патогенетические особенности
Современные представления о патогенезе НАЖБП позволяют выделить, как минимум, два этапа ее развития (теория «двух ударов» – «two–hits model») [5,9]. Инсу­линорезистентность приводит к чрезмерному поглощению гепатоцитами высвобождающихся свободных жирных кислот (СЖК) и блокированию β–окисления. Компенсаторная гиперинсулинемия уменьшает синтез аполипопротеина В–100 – «первый удар». В ответ на это увеличивается чувствительность печени к агрессивным факторам «второго удара», который вызван активными формами кислорода и провоспалительными цитокинами (TNF–α, TGF–β, IL–6 и IL–8). На этом этапе происходит трансформация стеатоза в стеатогепатит с последующим развитием соединительной ткани и ФП.
Свободные радикалы возникают в электрон­но–транспортной цепи митохондрий, в цитоплазме за счет взаимодействия ксантина и альдегидоксигеназы, в эндоплазматическом ретикулуме при участии цитохромов – CYP2E1 и CYP4A (гидроксилирование длинноцепочечных жирных кислот). Регулирование максимального уровня CYP2E1 зависит от употребления алкоголя, голодания, наличия сахарного диабета, ожирения и инсулинорезистентности. Поэтому система цитохрома Р450 играет ключевую роль в развитии стеатогепатита [12].
Согласно теории оксидативного стресса, как важнейшего универсального патогенетического механизма развития НАЖБП, рассматриваются эффекты перекисного окисления липидов (ПОЛ), что объясняет основную часть наблюдаемых при НАСГ гистологических изменений. Процессы ПОЛ (альдегиды) приводят к повреждению мембран гепатоцитов, к формированию гигантских митохондрий и некрозу клеток. Кроме того, альдегиды способны активировать звездчатые клетки (клетки Ито), которые служат основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори.
Немаловажную роль в патогенезе НАЖБП отводят генетическому полиморфизму генов, участвующих в регуляции метаболизма липидов и углеводов:
1. МикроРНК–10b miRNA–10b регулирует накопление липидов и уровень триглицеридов в культуре клеток L02, подавляя синтез α–рецепторов. PPPAR–α активируют гены ферментов окисления СЖК и подавляют их транспорт в гепатоциты. Блокада этих рецепторов, вероятнее всего, и служит непосредственной причиной развития стеатоза [24].
2. Полиморфизм генов ENPP1/PC–1 Lys121GLN и IRS–1 Gly972Arg – маркер повышенного риска ФП и более злокачественного течения заболевания [7,20].
3. Полиморфизм гена PNPLA3, кодирующего синтез белка адипонутрина, действие которого приводит к снижению активности триацилглицеролгидролаз и увеличению концентрации триглицеридов за счет снижения диглицеридов [16].
4. Полиморфизм гена MTP–493 G/T гена, кодирующего белок–переносчик триглицеридов в аполипопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Неполно­ценность этого белка приводит к нарушению утилизации липидов из клеток печени [20].
Клиническая картина
Клиническая картина НАЖБП в большинстве случаев характеризуется бессимптомным течением, поэтому наиболее часто это заболевание выявляют случайно при лабораторно–инструментальном обследовании. Паци­ен­ты со стеатозом печени, как правило, не предъявляют жалоб. Симптомы НАСГ неспецифичны (повышенная утомляемость, слабость, ноющая боль в области правого подреберья без четкой связи с едой) и не коррелируют со степенью его активности. На стадии цирроза печени (ЦП) появляются симптомы, указывающие на развитие печеночно–клеточной недостаточности и портальной гипертензии: увеличение в размерах живота, отеки, умеренная желтуха, повышенная кровоточивость и т.д. Необ­ходимо отметить, что отличительной чертой НАЖБП, в отличие от других хронических диффузных заболеваний печени, служит отсутствие кожного зуда. В процессе обследования больных НАЖБП часто выявляются характерные признаки МС: избыточная масса тела, симптомы нарушения углеводного обмена и артериальной гипертензии. При физикальном обследовании выявляют гепатомегалию у 50–75% больных. Размеры и плотность ткани печени отражают степень стеатоза, выраженность фибротических изменений и в конечном итоге определяют характер прогрессирования заболевания. На стадии сформированного ЦП в исходе НАЖБП в 95% случаев выявляется спленомегалия.
Диагноз НАЖБП
К настоящему времени в перечне заболеваний МКБ–10 отсутствует единый код, отражающий полноту диагноза НАЖБП, поэтому целесообразно использовать один из нижеприведенных кодов:
К 73.0 – хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках
К 73.9 – хронический гепатит неуточненный
К 76.0 – жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках
К 74.6 – другой и неуточненный цирроз печени.
Диагностика
Биохимическое исследование крови. Показа­тели биохимического анализа крови пациентов со стеатозом печени соответствуют нормальным величинам.
При оценке показателей биохимического анализа крови пациентов с НАСГ отмечаются изменения, свидетельствующие о поражении печени: повышение уровня сывороточных трансаминаз – АЛТ и АСТ – регистрируются у 50–90% больных НАСГ; гамма–глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ) – регистрируются у 30–60% больных НАСГ; гипербилирубинемия выявляется у 12–17% больных. Как правило, при НАЖБП активность АЛТ и АСТ не превышает верхнюю границу нормы более чем в 4–5 раз. В большинстве случаев уровень АЛТ доминирует над уровнем АСТ, но при трансформации НАСГ в ЦП наблюдается совершенная противоположность: преобладание АСТ над АЛТ, при этом соотношение АСТ/АЛТ редко составляет более 2. Степень повышения сывороточных аминотрансфераз не имеет достоверной связи с выраженностью стеатоза и фиброза печени. Повышение активности ЩФ, ГГТП и билирубина, как правило, отмечается не более чем в 2 раза.
При формировании ЦП выявляются лабораторные признаки снижения белково–синтетической функции печени: снижение уровня общего белка, альбумина, холестерина, холинэстеразы и протромбинового индекса. Наличие гипоальбуминемии у больных НАСГ без трансформации в ЦП возможно у больных с диабетической нефропатией.
У 10–25% больных НАЖБП выявляется повышенный уровень гамма–глобулинов и антинуклеарный фактор в различном титре, патогенетическое значение которых в настоящее время не установлено.
Кроме того, спутником больных НАЖБП служит дислипидемия, диагностически значимые отклонения – гипертриглицеридемия (1,7 ммоль/л) и снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности менее 0,9 ммоль/л у мужчин и менее 1,0 ммоль/л у женщин.
E. Powell et al. предложили следующие диагностические критерии НАЖБП [22]:
• морфологические признаки стеатоза или стеатогепатита;
• отсутствие злоупотребления алкоголя [23];
• отрицательные маркеры вирусов гепатитов В, С и D.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) печени позволяет верифицировать наличие гепатомегалии, косвенно оценить степень выраженности стеатоза печени, а также выявить признаки формирования портальной гипертензии. УЗ–признаками НАЖБП служат: диффузное увеличение «яркости» печеночной паренхимы, при этом эхогенность печени превышает эхогенность почек; нечеткость сосудистого рисунка и дистальное затухание эхо–сигнала. Если содержание жира в печени превышает 30%, то метод УЗИ характеризуется высокой диагностической точностью в выявлении НАЖБП: специфичность составляет 89% и чувствительность – 93%.
Компьютерная томография (КТ) печени также направлена на косвенную оценку степени стеатоза. Основными КТ–признаками НАЖБП являются следующие параметры: снижение рентгенологической плотности печени на 3–5 HU (норма 50–75 HU); рентгенологическая плотность печени меньше рентгенологической плотности селезенки; более высокая плотность внутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен по сравнению с плотностью печеночной ткани.
Магнитно–резонансная томография печени с использованием фазового контраста позволяет оценить количественное содержание жировой ткани. Очаги снижения интенсивности сигнала на Т1–взвешенных изображениях могут свидетельствовать о локальном накоплении жира в печени.
Биопсия печени и морфологическое исследование ткани печени. В настоящее время «золотым стандартом» диагностики НАЖБП считается пункционная биопсия печени, которая проводится с целью оценки некро–воспалительной активности заболевания, степени стеатоза, стадии и распространенности фиброза печени, а также для контроля эффективности лекарственной терапии. Для морфологической оценки степени активности, степени стеатоза (табл. 1) и стадии фиброза печени (табл. 2) у больных НАЖБП используется система, предложенная в 1999 году Е.М. Brunt.
Широко известны два типа морфологической картины стеатоза. Чаще встречается, так называемое крупнокапельное (макровезикулярное) ожирение, для которого характерно наличие одной большой вакуоли жира в гепатоците, оттесняющей его ядро к периферии клетки. Реже наблюдается мелкокапельное (микровезикулярное) ожирение, для которого характерно наличие множества мелких вакуолей жира вокруг ядра гепатоцита, который сохраняет центральное положение в клетке. На практике в ряде случаев параллельно отмечаются признаки обоих типов ожирения.
Морфологическая картина НАСГ характеризуется наличием крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов преимущественно в 3–й зоне ацинуса, имеющей вид крупных одиночных липидных капель в цитоплазме со смещением ядра к периферии клетки. Отмечается также баллонная дистрофия гепатоцитов. Воспали­тельная реакция, как правило, мягкая, представлена преимущественно внутридольковыми инфильтратами (более выраженными, чем инфильтрация портальных трактов), состоящими из полиморфноядерных лейкоцитов, лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов. Тельца Меллори обнаруживаются не во всех случаях и в количестве меньшем, чем при алкогольном гепатите. Фиброз (перисинусоидальный и перицеллюлярный) в ранней стадии выявляется в 3–й зоне ацинуса и может прогрессировать с образованием септ и формированием цирроза.
Менее значимые для диагностики морфологические особенности НАСГ включают: жировые кисты, «оптически пустые» ядра гепатоцитов, липогранулемы, мегамитохондрии в гепатоцитах, небольшое отложение железа в 1–й зоне ацинуса. Не установлено достоверной связи между содержанием железа в печени больных НАЖБП и степенью гистологической активности и стадией фиброза. При выявлении мелкокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, преобладании портального воспаления и/или фиброза над лобулярным, отсутствии перисинусоидального фиброза в 3–й зоне ацинуса, холангита или пролиферации желчных протоков, признаков вено–ок­клюзионной болезни диагноз НАСГ сомнителен.
Важно, что 4 стадия фиброза печени по системе E.M. Brunt – ЦП сопровождается значительным уменьшением содержания жира в гепатоцитах при сохранении баллонной дистрофии. Кроме того, возможно изменение соотношения «лобулярное/портальное воспаление», что значительно затрудняет диагностику НАСГ с исходом в ЦП. В конечной стадии маркеры, позволяющие верифицировать НАСГ с исходом в ЦП, достаточно сомнительны и трудно доказуемы.
В 2005 году эксперты–морфологи Национального института диабета, заболеваний органов пищеварения и почек (NIDDK, США) предложили единую шкалу оценки НАЖБП – систему D.Е. Kleiner «CRN» (табл. 3,4). В основе этой системы лежит классификации жирового гепатоза С.А. Matteoni (1999) (табл. 5) и система оценки стеатоза и фиброза печени E.M. Brunt (1999).
Пункционная биопсия печени, оставаясь «золотым стандартом» диагностики НАЖБП, представляет собой инвазивную процедуру, которая проводится в госпитальных условиях, имеет ряд противопоказаний и сопряжена с риском осложнений вплоть до летальных исходов. Это послужило основанием для создания методов неинвазивной оценки хронических диффузных заболеваний печени.
Для верификации НАЖБП разработан ряд неинвазивных диагностических методик, которые позволяют оценить степень выраженности некро–воспалительной активности, степень стеатоза и стадию фиброза печени:
1. Диагностическая панель «ФиброМакс» (в частности, АктиТест, ФиброТест, СтеатоТест и НэшТест) (табл. 6).
ФиброТест предназначен для диагностики фиброза печени, в состав этого теста входит 5 биохимических показателей: α2–макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, ГГТП, общий билирубин, которые связаны в дискриминантную функцию.
АктиТест оценивает степень некро–воспалительной реакции в ткани печени и включает перечисленные выше 5 компонентов и дополнительно АЛТ, связанные в дискриминантную функцию.
СтеатоТест оценивает в процентном отношении количественное содержание жировой ткани в печени. Компоненты этого теста представлены показателями АктиТеста, а также глюкозой, триглицеридами, холестерином и весом больного.
НэшТест разработан с целью диагностики НАСГ у больных с избыточной массой тела, резистентностью к инсулину, сахарным диабетом или гиперлипидемией. Компоненты этого теста включают все показатели СтеатоТеста и уровень АСТ, связанными в дискриминантную функцию.
Из представленных биохимических показателей, с учетом пола, возраста, роста и веса пациента, на основании математического анализа рассчитываются индексы, соответствующие определенной степени некро–воспалительной реакции, степени стеатоза, стадии фиброза и выраженности НАСГ.
2. Диагностическая панель СтеатоСкрин. Эта методика позволяет выявить риск развития фиброза и выраженность стеатоза печени у больных НАЖБП (табл. 7).
3. Эластография печени. Эта методика проводится на аппарате «ФиброСкан» и позволяет оценить наличие и степень выраженности фиброза печени.
В рамках Общероссийского национального проекта «Дни заботы о печени» проведено обследование на аппарате «ФиброСкан» 55 участников акции – жителей г. Москвы и Московской области. Средний возраст участников проекта составил 35±17 лет. Распределение по полу: 22 мужчины и 33 женщины. Распределение по ИМТ: 18–25 кг/м2 – 34 человека, 25–30 кг/м2 – 17 человек, более 30 кг/м2 – 4 человека. По данным эластографии печени: F0 (отсутствие фиброза печени) выявлено у 31 (56,3%) человека, F1 (минимальный фиброз) – у 12 (21,9%) человек, F2 (умеренный фиброз) – у 8 (14,5%) человек, F3 (выраженный фиброз) – у 3 (5,5%) человек и F4 (цирроз печени) у 1 (1,8%) человека. По данным проведенного комплексного обследования: 31 (56,3%) человек оказался абсолютно здоровым, однако у 24 (43,7%) выявлена различная патология со стороны печени: маркеры HBV–инфекции выявлены у 5 (9,1%), маркеры HCV–инфекции – у 4 (7,3%) человек. По данным УЗИ органов брюшной полости жировая инфильтрация печени выявлена у 15 (27,3%) человек. Таким образом, у 1/3 участников проекта выявленные при эластографии фиброзные изменения ткани печени рассматривались, как результат НАЖБП.
Лечение
Главная цель лечения состоит в том, чтобы предот­вратить развитие цирроза печени и его осложнений. Большинство мероприятий направлено на коррекцию метаболического синдрома (особенно преодоление инсулинорезистентности). Однако этого недостаточно для полноценного лечения НАЖБП, и требуется дополнительное введение антиокислительных или цитопротективных агентов, необходимых для регресса некровоспалительных повреждений гепатоцитов и фиброза.
Ведение пациента необходимо начинать с общих рекомендаций по режиму питания и физической активности, особенно на фоне ожирения и сахарного диабета. Снижение массы тела (500–1000 г в неделю) и нормализация углеводного обмена сопровождаются положительной динамикой клинико–лабораторных показателей и уменьшением индекса гистологической активности. В отличие от этого быстрая потеря веса может привести к ухудшению течения заболевания. При неэффективности этих методов могут быть использованы фармакологические препараты, используемые для лечения морбидного ожирения (орлистат, сибутрамин). В некоторых случаях при наличии показаний возможно применение хирургических методов лечения ожирения.
Так как инсулинорезистентность является главным патогенетическим звеном в развитии НАЖБП, логичным представляется применение лекарственных средств, повышающих чувствительность клеток к инсулину (инсулиносенситайзеров). Они являются главным фармакологическим звеном в лечении данной патологии. Среди препаратов инсулиносенситайзеров меньше всего побочных эффектов отмечено при применении препарата из группы бигуанидов метформина, способного угнетать глюконеогенез и синтез липидов в печени, а также непосредственно воздействовать на инсулиновые рецепторы, улучшая транспорт глюкозы к клеткам. При применении этого препарата отмечалась регрессия стеатоза, а в некоторых случаях и фиброза печени [25].
Тиазолидиндионы, или глитазоны, – относительно новый класс препаратов, селективно повышающих чувствительность инсулиновых рецепторов. Препараты индуцируют пероксисомальные ферменты, окисляющие СЖК, подавляют синтез жирных кислот в печени, повышают активность клеточного транспортера глюкозы, вследствие чего улучшается ее усвоение периферическими тканями, а также снижаются концентрации инсулина, триглицеридов и СЖК в крови. Первый представитель этого класса – троглитазон, был изъят с рынка из–за гепатотоксичности. В то же время, результаты 6–месячного рандомизированного исследования, сравнивающего росиглитазон и метформин, продемонстрировали равное существенное снижение инсулинорезистентности. Однако сокращение содержания жира в печени наблюдалось только в группе, получающей росиглитазон, что связано с увеличением в сыворотке концентрации адипонектина [26].
Урсодеоксихолевая кислота (УДХК) – препарат, минимизирующий токсичность желчных кислот и обладающий антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами. К антиоксидантам также можно отнести витамин Е, бета–каротин, пентоксифиллин и S–аденозин–метионин.
Эссенциальные фосфолипиды – группа препаратов, эффективность которых показана в различных клинических исследованиях. Преимуществом этих препаратов является их комбинированное действие. Одним из самых изученных в этой группе является Эссенциале® форте H, который представляет собой препарат, содержащий смесь эссенциальных фосфолипидов с высоким содержанием полиненасыщенного фосфатидилхолина (ПФХ) – 1,2–дилиноленоилфосфатидилхолин. Мембрано–стабилизирующее и гепатопротективное действие обеспечивается в первую очередь путем непосредственного встраивания молекул ПФХ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного слоя мембран. Полинена­сыщенные жирные кислоты фосфатидилхолина способствуют повышению активности и текучести мембран, предотвращают параллельное расположение фосфолипидов в мембране, в результате чего уменьшается плотность фосфолипидных структур, нормализуется проницаемость. ПФХ способствует активации расположенных в мембране фосфолипидзависимых ферментов. Это, в свою очередь, поддерживает обменные процессы в клетках печени, способствует повышению ее детоксикационного и экскреторного потенциала.
Дозы и продолжительность лечения Эссенциа­ле® форте H индивидуальны и зависят от выраженности клини­ко–лабораторных и инструментальных показателей. Препарат рекомендуется назначать курсами по 3 мес. (3–4 раза в год) или длительно (в течение 6–12 мес.).
В настоящее время разрабатываются новые препараты для лечения НАЖБП. Среди них можно отметить: GS 9450, пероральный ингибитор каспаз – ферментов, обеспечивающих апоптоз; ингибитор апоптоза — TRO19622, лекарственного средства, способного увеличивать продолжительность жизни кардиомиоцитов, нейронов и гепатоцитов. Предположительным механизмом действия препарата является связывание с белками мембраны митохондрий, регулирующих апоптоз; ингибитор фосфодиэстеразы – ASP9831, антагонист каннабиноидных рецепторов 1 типа CP–945598 и рекомбинантный лептин.
Заключение
НАЖБП является одной из актуальных междисциплинарных проблем в медицине. Клиническая манифестация НАЖБП проходит на поздних стадиях развития, что значительно сужает спектр лечебных мероприятий. Таким образом, широкое применение скрининговых методов диагностики среди групп пациентов высокого риска позволит выявлять НАЖБП на ранних, потенциально обратимых стадиях развития заболевания, и комплексно подойти к лечению.

Литература
1. Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. и соавт. Структура хронических заболеваний печени по данным биопсии и морфологического исследования ее ткани // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2007. – Т. 17, № 1. – С. 90.
2. Павлов Ч. С., Золотаревский В. Б., Ивашкин В. Т. и соавт. Биопсия и морфологическое исследование в диагностике хронических заболеваний печени неуточненной этиологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2007. – Т. 17, № 1. – С. 90
3. Bellentasi S., Saccoccio G. et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in nothern Italy// Ann Intern Med. Jan 2000, 132(2):112–7.
4. Bellentasi S, Saccoccio G, Costa G et al and the Dionysos Study Group. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage// Gut 1997; 41: 845–5.
5. Day C P, James O F W. Steatohepatitis: A tale of two «hits»?// Gastroenterology 1998; 114: 842–45.
6. Day C P, Daly A K. The genetic basis for nonalcoholic and alcoholic steatohepatitis. In: Leuschner U, James O F W, Dancygier H (eds.). Steatohepatitis (NASH and ASH)// Kluwer Academic Publishers, Dordrecht 2001, 43–52.
7. Dongiovanni P., Valenti L., Rametta R. et al. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non–alcoholic fatty liver disease // Gut. 2010, 59: 267–73.
8. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ et al. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with non–alcoholic fatty liver disease.// J Clin Invest 2005; 115(5):1343–51.
9. M. C. Garc a, «Non–alcoholic steatohepatitis».// Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2001, 24:395–402.
10. James O F W, Leuschner U, James O F W, Dancygier H (eds.) Diagnosis of non–alcoholic steatohepatitis. In: Steatohepatitis (Nash and ASH). // Kluwer Academic Publishers, Dordrecht 2001, 34–39.
12. LeclercqmI A, Farell G C, Field J et al. CYP2E1 and CYP4A as microsomal catalysts of lipid peroxydes in murine nonalcoholic steatohepetitis J Clin Invest 2000; 105: 1067–1075.
13. Lee R.G. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients.// Hum Pathol 1989;20:594—8.
14. Leuschner U Internistisches Facharztzentrum Stresemannallee 3D 50596 Frankfurt am Main 3rd revised edition 2004
15. Lin H Z, Yang S Q, Chuckaree C et al. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin deficient mice. Nat Med 2000; 6: 998–1003.
16. Loos R. J. F., Savage D. B. Inherited susceptibility to non–alcoholic fatty liver disease // Diabetologia. 2009, 52: 1000–1002.
17. Ludwig J., Viggiano T.R. Non–alcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease // Mayo Clin Proc. 1980, 55:434 – 8.
18. Kim R B, O’Shea D, Wilkinson G R. Interindividual variability of chlorzoaxone 6–hydroxylation in men and women and its relationship to CYP2E1 genetic polymorphisms.// Clin Pharmacol Ther 1995; 57: 645–655.
19. Nonomura A., Mizukami Y., Unoura M., Kobayashi K., Take– da Y., Takeda R. Clinicopathologic study of alcohol–like liver disease in non–alcoholics; nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis.// Gastroenterol Jpn 1992;27:521–8.
20. Oliveira Claudia Pinto Marques Souza, Stefano Jose Tadeu, Ana Mercedes Cavaleiro Ana Mercedes et al. Association of polymorphisms of glutamate–cystein ligase and microsomal triglyceride transfer protein genes in non–alcoholic fatty liver disease // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010, 25: 357–361.
21. Permana PA, Menge C, Reaven PD. Macrophage–secreted factors induce adipocyte inflammation and insulin resistance.// Biochem Biophys Res Commun 2006; 341(2):507–14.
22. Powell E.E., Cooksley W.G., Hanson R., Searle J., Halliday J.W., Powell L.W. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow–up study of forty–two patients for up to 21 years. // Hepatology 1990;11:74–80.
23. Storey E., Anderson G.J., Mack U., Powell L.W., Halliday J.W. Desialylated transferrin as a serological marker of chronic excessive alcohol ingestion.// Lancet 1987;1:1292–4.
24. Zheng Lin, Lv Guo–cai, Sheng Jifang, Yang Yi–da. Effect of miRNA–10b in regulating cellular steatosis level by targeting PPAR–alpha expression, a novel mechanism for the pathogenesis of NAFLD // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010, 25, 156–163
25. Lin H Z, Yang S Q, Chuckaree C et al. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin deficient mice// Nat Med 2000; 6: 998–1003.
26. Neuschwander–Tetri BA, Brunt EM,Wehmeier KR et al. Improved non–alcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR–gamma ligand rosiglitazone.// Hepatology 2003; 38(4):1008–17.