Патогенетические аспекты терапии язвенной болезни

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №28 от 13.12.2011 стр. 1761
Рубрика: Болезни органов пищеварения

Для цитирования: Васильев Ю.В. Патогенетические аспекты терапии язвенной болезни // РМЖ. 2011. №28. С. 1761

Язвенная болезнь – гетерогенное, хроническое с различной периодичностью рецидивирующее заболевание, с разными вариантами течения и прогрессирования, у части больных приводящее к осложнениям. Основные факторы риска развития этого заболевания – генетическая предрасположенность и нарушение равновесия между факторами агрессии и защиты. Агрессивные факторы – кислота, пепсин, желчные кислоты, протеазы панкреатического сока и нарушение моторики гастродуоденальной системы, у части больных и инфекция Helicobacter pylori (НР). В пользу аргументации связи между язвенной болезнью и HP утверждается следующее: 1) у многих больных язвенной болезнью выявляется HP; 2) проведение антихеликобактерной терапии позволяет добиться заживления язв или уменьшить сроки их заживления, а также увеличить сроки ремиссии этого заболевания и даже уменьшить активность хронического гастрита.

Язвенная болезнь и хронический гастрит. Известны публикации об успешном влиянии антихеликобактерной терапии на состояние слизистой оболочки желудка. По одним данным [Zerbib F. et al., 2000], успешная эрадикация HP приводит к нормализации состояния слизистой оболочки желудка в 51,2% случаев, атрофия исчезает в 51,2% случаев. По данным одногодичного наблюдения [Sung J.J.Y. et al., 2000], эрадикация HP предупреждает прогрессирование патологических изменений слизистой оболочки же-лудка, способствуя более частому снижению признаков хронического гастрита в основной группе больных по сравнению с контрольной группой больных, где эрадикация HP не проводилась. По другим данным [Forbes J. et al., 1996], отсутствует какая–либо разница в состоянии слизистой оболочки желудка между больными, у которых 7 лет назад была успешно проведена эрадикация HP, и больными, которым эра-дикация HP не проводилась.
Однако у многих людей имеется обсемененность HP слизистой оболочки желудка, но вероятность возникновения язвенной болезни или рака желудка возможна лишь у 10–15% из этих людей [Rudi J. et al., 2000]. Для объяснения отсутствия связи между значительной распространенностью так называемого «хеликобактерного» гастрита и относительно редким образованием язв в двенадцатиперстной кишке и в желудке предложена гипотеза, согласно которой предполагается наличие разных штаммов, вызывающих НР–ассоциированные болезни. Предполагается, что штаммы I типа, обладающие фенотипическими маркерами (цитотоксинассоциированный ген–протеин CagA и/или вакуолизирующий токсин VacA), стимулируют синтез эпителием желудка провоспалительных медиаторов–цитокинов, последующую инфильтрацию слизистой оболочки воспалительными клетками, высвобождение ими реактивных метаболитов кислорода значительно сильнее, чем штаммы II типа CagA и/или VacA–негативные [Chadwick V.S., 1994; Crabtree J.E., Lindley I.D., 1994], т.е. предполагается, что одни штаммы вызывают более выраженную реакцию слизистой оболочки, чем другие. Возможно, что штаммы I типа вызывают язвенную болезнь и рак желудка, а большинство штаммов II типа – хронический гастрит. Однако замечено, что CagA и VacA при язвенной болезни встречаются не более чем в 60–70% случаев.
Примерно у 1/3 больных язвенной болезнью, в возрасте старше 60 лет нет НР [Tsai C.–J., 1999]. Причиной исчезновения HP [Васильев Ю.В., 1996; Xia H.X., Talley J., 1999] может быть атрофический гастрит. У больных старше 60 лет HP может быть, но не являться причиной развития язвенной болезни [Meucci G. et al., 2000].
Проблема развития хронического гастрита в значительной степени все еще остается не совсем ясной. Некоторые морфологические изменения слизистой оболочки желудка – компенсаторная реакция организма человека на воздействие внешних и внутренних факторов, объем воздействия которых как бы постепенно «суммируется», вызывая те или иные изменения, которые позднее, вполне возможно, могут привести к декомпенсации состояния организма. Ведь все, как известно, находится в состоянии биологического равновесия, при изменении которого возникают патологические изменения, приводящие к появлению болезни.
Иногда ошибочно утверждается, что у всех больных язвенной болезнью в период обострения имеется активный так называемый «хеликобактерный» гастрит, однако активный хронический «хеликобактерный» гастрит может быть и у больных при отсутствии HP. К тому же большинство хронических «хеликобактерных» гастритов – неактивные [Аруин Л.И., 1993]. Активный хронический «хеликобактерный» гастрит – не обязательная реакция на обсеменение HP слизистой оболочки желудка, возможен и неактивный хронический гастрит, что, по–видимому, обусловлено различными фазами воспалительной реакции хронического гастрита, в течение которых была произведена биопсия [Mollenkopf С. et al., 1990].
Роль различных штаммов НР, стимулирующих синтез эпителием желудка провоспалительных медиаторов – цитоксинов, ассоциированных с различными генами, далеко не однозначна. При наличии и обсемененности НР слизистой оболочки желудка у большинства больных язвенная болезнь не возникает. Этим фактом, вероятно, можно объяснить генетическую вариабельность, наличие различных по токсичности штаммов НР и защитную устойчивость организма людей. Возможно, существуют индивидуально различные комплексы факторов резистентности, очевидно, меняющиеся в своей интенсивности и продолжительности действия в зависимости от генетических, возрастных, гормональных и других факторов, в том числе и от способности формировать антитела к НР, что позволяет нейтрализовать или уменьшать «агрессивность» того или иного комплекса факторов риска, включая и не указанные выше, и в значительной степени определять вероятность возникновения язвенной болезни и ее рецидивов, варианты течения язвенной болезни, включая частоту и интенсивность клинических проявлений, появление осложнений и т.д. Сам по себе отдельный фактор риска (или даже тот или иной их комплекс) не может привести к возникновению язвенной болезни или к ее рецидиву. Необходимо еще и неспецифическое дополнительное воздействие (нервное или психоэмоциональное перенапряжение, изменение качества жизни и/или условий внешней среды и т.д.) для возникновения язвенной болезни или появления ее рецидива. Однако само по себе такое дополнительное воздействие не может привести к язвенной болезни независимо от наличия или отсутствия НР.
Основные критерии хронического гастрита – воспаление и дистрофия эпителия слизистой оболочки желудка. Воспаление – местное проявление ответной реакции организма человека на действие болезнетворного агента, возникшее в процессе эволюции как защитная реакция живого организма, характеризующаяся нарушением питания тканей, дистрофией, расстройством кровообращения с проникновением жидкой части крови в межтканевые пространства и активным выходом лейкоцитов из сосудистого русла, а также размножением клеточных элементов. В воспалительной реакции происходят два взаимосвязанных процесса: повреждение тканей и защитно–восстановительные процессы. Дистрофия – расстройство питания тканей, обусловленное нарушением обмена веществ, характеризующееся появлением в тканях количественно и качественно измененных продуктов обмена (фактор основы развития заболевания). Основные признаки хронического «хеликобактерного» гастрита – наличие нейтрофильной инфильтрации ямочного эпителия с повреждением клеток, плазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки с наличием НР в виде коротких S–образно изогнутых палочек на поверхности слизистой оболочки и в просветах ямок, лимфоидные фолликулы, которые могут быть достаточно большими, что требует проведения дифференцировки с желудочной лимфомой. Однако только нарушение равновесия между факторами агрессии и защиты может привести к возникновению воспаления слизистой оболочки желудка и появлению (прогрессированию) дистрофических изменений.
У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, инфицированной НР, уровень секреции соляной кислоты в ответ на введение гастрина выше, чем у здоровых лиц, у которых отсутствует НР. Очевидно, это связано с тем, что при инфекции НР повышается уровень секреции гастрина и чувствительность к нему. Стимулированная секреция соляной кислоты у 50–70% больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки повышена. Воздействие соляной кислоты на слизистую оболочку луковицы двенадцатиперстной кишки приводит к появлению метаплазии, чему способствует влияние НР, снижающее секрецию бикарбоната в двенадцатиперстной кишке, что значительно ослабляет защиту слизистой оболочки с последующей заселенностью НР участков метаплазии, что по одной из гипотез приводит к образованию язв луковицы двенадцатиперстной кишки.
Оболочка, покрывающая микроорганизм Helicobacter pylori (НР), предохраняет его от патологического действия кислой среды желудочного содержимого, создавая удовлетворительные условия для его активной жизнедеятельности, позволяющей выделять ферменты, приводящие к возникновению и прогрессированию воспалительных реакций, разрушающих слизистую оболочку, что, по–видимому, способствует возникновению язвенной болезни и в некоторых случаях может способствовать развитию рака желудка.
Постоянное выделение слизи, способной нейтрализовать кислоту желудочного сока, тормозить пептическое переваривание за счет связывания ионов водорода и облегчения их нейтрализации ионами бикарбоната, регенерация эпителия, достаточное кровоснабжение, обеспечивающее поступление кислорода, питательных веществ, метаболитов и отток бикарбоната (так называемый «пищеварительный алколоз»), нейтрализующая способность «смеси», состоящей из содержимого, выделяемого двенадцатиперстной кишкой, желчным пузырем и поджелудочной железой; защитные механизмы слизистой оболочки желудка, ассоциируемые с простагландинами; плотное соприкосновение клеток эпителия слизистой оболочки желудка обеспечивает непроницаемый барьер для ионов водорода; клеточное обновление, благодаря которому восстанавливается поврежденная слизистая оболочка.
На неизмененной слизистой оболочке желудка, как правило, микроорганизм НР не поселяется. Лишь при появлении хронического гастрита создаются условия для жизнедеятельности НР. Постоянное выделение слизи, затрудняющей продвижение НР к слизистой оболочке желудка и адгезию НР на его слизистой оболочке перистальтика ЖКТ, смещающая слизь вместе с ее содержимым в дистальном направлении через пищевод и желудок в кишечник, далее – факторы, уменьшающие вероятность патологического влияния инфекции НР на организм человека. В виде гипотезы можно допустить, что НР может задержаться в луковице двенадцатиперстной кишки, в дивертикуле Меккеля и в прямой кишке; в луковице двенадцатиперстной кишки на метаплазированных участках эпителия возможно образование язвы. Наличие обсемененности НР слизистой оболочки желудка – признак наличия хеликобактерного гастрита. По мере увеличения возраста больных истончается слизистая оболочка желудка, появляется и увеличивается выраженность атрофии слизистой оболочки желудка, уменьшается выделение соляной кислоты, ухудшаются условия существования НР.
Еще в конце прошлого века замечена тенденция снижения частоты обсемененности НР слизистой оболочки желудка и уменьшения частоты возникновения язвенной болезни, ассоциируемой с НР, особенно в экономически высоко развитых странах [Васильев Ю.В., 2011], На смену гипотезы, предложенной D. Graham (1989), «Нет HP – нет и язвенной болезни», предложена другая гипотеза [Tytgat G.N., 1995] – «Нет HP – нет и HP–ассоциированной язвенной болезни», т. е. возникновение и рецидивы язвенной болезни у части больных возможны и при отсутствии HP, что было подтверждено исследователями разных стран.
Терапия язвенной болезни. Основные цели терапии язвенной болезни, независимо от наличия или отсутствия НР – устранение болевого синдрома и диспепсических расстройств, заживление язвенного дефекта, удлинение ремиссии заболевания и предотвращение рецидивов, повышение качества жизни. Основные принципы лекарственного лечения больных язвенной болезнью: 1) воздействие на факторы агрессии и/или защиты; 2) при язвенной болезни, ассоциированной с НР, – его эрадикация; 3) в необходимых случаях дополнительное использование в лечении больных лекарственных препаратов, позволяющих устранить диспепсические и/или «психоэмоциональные» симптомы, если эти симптомы не исчезают или не уменьшаются в своей интенсивности в первые дни проведения базовой терапии; 4) коррекция медикаментозного лечения больных при наличии сопутствующих заболеваний; 5) учет индивидуальных особенностей больных (возраст и масса больных, переносимость конкретными больными тех или иных медикаментозных препаратов, активность больных, т.е. умение обслужить себя и т.д.); 6) учет финансовых возможностей стационара и конкретных больных, если лечение больных проводится в амбулаторно–поликлинических условиях.
В начале нынешнего века наибольшее признание в практике лечения больных язвенной болезнью, ассоциируемой с НР получили 3–компонентные схемы эрадикации НР наиболее часто состоящие из ингибитора протонного насоса и двух антибиотиков – преимущественно кларитромицина и амоксициллина, назначаемых больным 2 раза в сутки в течение 7–14 дней. В последнее время стал усиленно рекламироваться 4–компонентный режим лечения больных, основанный на результатах исследований, проведенных в Северной Америке, Европе и Азии, согласно которым в эрадикации НР новые 4–компонентные схемы эрадикационной терапии, дополнительно включающие нитромидазол (метронидазол или тинидазол), которые при последовательном режиме (использование на протяжении 20 дней) и при одновременном режиме (в течение 5 дней), превосходят по эффективности стандартные 3–компонентные схемы эрадикации НР [Lancеt, 20 июля 2011 года].
Однако данные рандомизированного исследования, проведенного в Латинской Америке, свидетельствуют о том, что стандартный 3–компоненентный режим все же более эффективен в эрадикации НР. В частности, для сравнения эффективности двух терапевтических режимов в Латинской Америке, где показатели частоты инфицирования НР и уровня смертности от рака желудка одни из самых высоких в мире, под руководством доктора медицины Е. Роберта Гринберга из Юго–западной онкологической группы Центра изучения рака и биостатистики (Сиэтл, шт. Вашингтон, США) с коллегами провели исследование с участием 2463 больных, у которых выявлен НР из 7 регионов Латинской Америки (Чили, Колумбии, Коста–Рики, Гондураса, Никарагуа) и двух областей Мексики. В период проведения исследования между сентябрем 2009 года и июнем 2010 года больные были рандомизированы на 3 группы, при этом 488 больных первой группы получали стандартную 14–дневную терапию тремя препаратами (лансопразолом, амоксициллином и кларитромицином); 489 больных второй группы на протяжении 5 дней получали комбирнацию из трех препаратов и метронидазола. 486 больных третьей группы 5 дней получали лечение лансопразолом и амоксициллином, а затем еще 5 дней лансопразолом, кларитромицином и метронидазолом. В открытом пилотном исследовании наличие или отсутствие обсемененности НР слизистой оболочки желудка устанавливали до и через 6–8 недель после проведения рандомизации по результатам уреазного дыхательного теста.
С помощью мета–анализа по назначенному лечению (ITT–анализ) было установлено, что при использовании стандартной 3–компоненентной терапии эрадикация получена в 82,2% (401/488), что на 8,6% выше, чем в группе больных, получающих одновременную терапию (73,6%, 360/489; 95%–й доверительный интервал [ДИ], 2,6 – 14,5), и на 5,6% была выше, чем в группе, получающей последовательную терапию (76,5%, 372/486; 95%–й доверительный интервал [ДИ] 0,04 – 11,6).
Подобные результаты были получены во всех 7 регионах в отношении эрадикации НР ни в одном из них применение 4–компонентных режимов не имело преимуществ над стандартным 3–х компонентным режимом. Исполнители этого исследования полагают, что с экономической точки зрения 4–компонентный режим эрадикации НР мог бы быть более предпочтительным в условиях недостатка финансовых средств, поскольку в этом случае расход антибиотиков меньше, чем при использовании 3–х компонентных режимов. Однако в том, что касается эффективности, проведенное исследование этого не подтвердило. Самый важный результат – установление факта, суть которогокоторого состоит в следующем: по сравнению с двумя 4–компонентными режимами частота эрадикации НР выше при применении 3–компоненетной стандартной 14–дневной терапии. Результаты существенно не зависят от возраста, пола, особенностей симптомов диспепсии. Результаты исследования важны, так как они являются противовесом результатам тех мета–анализов, которые показали, что 4 препарата (3–компонентный режим + метронидазол), назначаемые больным одновременно или последовательно, лучше применения в лечении больных лишь 3 препаратов стандартной терапии с целью эрадикации НР. Очевидно, результаты, основанные на данных, полученных в Европе и в других экономически высокоразвитых регионах с высокими финансовыми доходами населения, нельзя переносить на страны с более низким уровнем доходов.
Предыдущие мета–анализы, выполненные на данных, полученных в других регионах, показали, что вероятность эрадикации составляет при использовании 5–дневных одновременных и 10–дневных последовательных режимов терапии более 90%. В нынешней работе она составила менее 80%. Исследователи объяснили такие различия лекарственной устойчивостью НР, которая в одних регионах может быть более выраженной, чем в других регионах. Географические особенности устойчивости НР к антибиотикам могут объяснить некоторое несоответствие полученных результатов.
Пилобакт АМ в терапии болезни. Пилобакт АМ – комбинированный набор, состоящий из 7 стрипов, каждый из которых рассчитан на один день терапии. Набор содержит 2 капсулы омепразола (20 мг), 2 таблетки кларитромицина (500 мг) и 4 капсулы амоксициллина (500 мг) и рассчитан на один день лечения больных, которым рекомендуется принимать внутрь по одной капсуле омепразола, одной таблетке кларитромицина и две капсулы амоксициллина 2 раза перед едой утром и вечером. Таблетки и капсулы нельзя разламывать или разжевывать, необходимо проглотить их целиком. Продолжительность лечения 7 дней. Рекомендуется последующая поддерживающая терапия – 20 мг омепразола один раз в сутки в течение 3 недель.
К существенным достоинствам Пилобакта АМ, наряду с терапевтической эффективностью в лечении больных язвенной болезнью, относятся: удобство для исполь-зования больными, содержание всех необходимых лекарственных компонентов (кларитромицина, амоксициллина, омепразола). Один набор Пилобакта АМ рассчитан на минимальный курс лечения (7 дней). Каждый стрип соответствует суточной дозе и разделен на 2 цветные половины одинакового состава. Пилобакт АМ из набора больным рекомендуется принимать 2 раза в сутки, непосредственно перед едой. Сведения о терапевтической эффективности Пилобакта АМ в лечении больных представлены не только за рубежом, но и в Российской Федерации. В частности, высокая эффективность Пилобакта АМ подтверждена в России (97%) в публикациях отечественных исследователей [Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. с соавт., 2004; Минушкин О.Н. с соавт., 2008].
Показания к применению Пилобакта АМ: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический гастрит. Противопоказания: гиперчувствительность к компонентам Пилобакта АМ (омепразолу, кларитромицину и амоксициллину, а также к антибиотикам групп макролидов), почечная или печеночная недостаточность. порфирия, беременность, период лактации, детский возраст. Побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, запор, слабость, аллергические реакции.
Заключение. Торможение выделения соляной кислоты ингибиторами протонного насоса создает благоприятные условия для противовоспалительного действия антибиотиков. Антибиотики, также обладая определенным противовоспалительным действием на слизистую оболочку желудка, действуют непосредственно на НР и уменьшают (ликвидируют) воспаление слизистой оболочки желудка, ухудшая существование НР и способствуя его эрадикации. Способность антибиотиков уменьшать (ликвидировать) воспаление слизистой оболочки желудка независимо от наличия или отсутствия НР позволяет рассматривать эрадикационную терапию, как противовоспалительную терапию, которую можно использовать в лечении больных язвенной болезнью и не ассоциируемой с НР, а Пилобакт АМ использовать в терапии язвенной болезни, ассоциируемой и не ассоциируемой с НР.

Литература
1. Васильев Ю.В. Язвенная болезнь.// Избранные главы клинической гастроэнтерологии. Под редакцией Лазебника Л.Б. – М., «Анахарсис».– С. 82 – 120 и С. 421 – 425.
1. Васильев Ю.В. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori.// Российск. ж–л Гастроэн., Гепатол., Колопрокт.– 2001.–Том Х1.– № 5.–С.19.
3. Васильев Ю.В. Фармакотерапия язвенной болезни больных пожилого и старческого возраста.// Материалы 1–ого Российского научного форума «Геронтология ХХ1 века».– М.,2001.–С.47–50.
4. Васильев Ю.В. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori.(вопросы для дискуссии).// Губернские медицинские вести.–2002.–№2.– С.8–9.
5. Васильев Ю.В., Яшина Н.В. Этиопатогенез язвенной болезни (основные аспекты).// Актуальные вопросы клинической медицины. (Посвящается 55–летию поликлиники МИД России). М, 2001.– С.82–87.
6. Васильев Ю.В. Снижение распространенности и заболеваемости язвенной болезни – удивительный феномен конца X1X – начала ХХ века. // Эксперим. и клин. гастроэнтерология. – 20010. – № 9 . – С. 73 –76.
7. Воспаление // «Популярная медицинская энциклопедия». – М., 1961. – «Советская энциклопедия». – С. 187 – 188.
8. Дистрофия. // Словарь иностранных слов.– М, 19889., « Русский язык». – С. 174.
9. Ивашкин В.Т, Шептулин А.А. и др. Рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни (Пособие для врачей.– 2004).
10 Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В. Стандарты «Диагностика и терапия кислотозависимых заболеваний, в том числе ассоциированных с Helicobacter pylori. Третье Московское соглашение, 4 февр.2005 г. // Экспер. и клинич. гастроэнтерология.– 2005.– № 3.– С.1–4.
11. Минушкин О.Н. с соавт. « Эффективность препарата пилобакт АМ в эрадикационной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки Врач.– 2008.– № 5.– С. 67– 89.
12. Пилобакт (Pylobact). // Регистр лекарственных средств в России. Энциклопедия лекарств. – 2004. – № 11. – С 696.
13. Трех– компонентные режимы ингибиторов протонного насоса в сочетании с амоксициллином и кларитромицином в эрадикационной терапии заболеваний. ассоциируемых с Helicobacter pylori. // Интернет. – Lancеt 20 июля 2011 года

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak