Патогенез
Большинство исследователей сходятся на том, что накопленные на сегодняшний день знания о патогенезе ПЭ наиболее полно отражает гипотеза, согласно которой эндогенные нейротоксины и аминокислотный дисбаланс, возникающие в результате недостаточности клеток печени и/или портосистемного шунтирования крови, приводят к отеку и функциональным нарушениям астроглии. Вследствие этого изменяется проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), активность ионных каналов, нарушаются нейротрансмиссия и обеспечение нейронов макроэргическими соединениями. Эти изменения лежат в основе клинических проявлений ПЭ.
Среди эндогенных нейротоксинов ведущее место отводится аммиаку. В норме в организме постоянно поддерживается равновесие между его образованием и обезвреживанием. Важнейшими органами, где образуется аммиак, являются:
• толстая кишка - в результате гидролиза белка и мочевины кишечной микрофлорой
• скелетная мускулатура - пропорционально физической нагрузке
• почки - продукция аммиака существенно повышается при гиперкалиемии
• тонкая кишка - при распаде глутамина.
Обезвреживание аммиака осуществляется посредством двух основных механизмов: синтеза мочевины в печени и образования глутамина. Связывание аммиака с образованием мочевины происходит в орнитиновом цикле преимущественно в перипортальных гепатоцитах, при этом функционирование цикла поддерживается высокой активностью глутаминазы в последних и постоянным притоком аммиака по воротной вене.
Синтез глутамина не является специфичным для печени; глутаминсинтетаза содержится также в мышцах и астроцитах головного мозга. В печени глутамин синтезируется небольшой популяцией перивенозных гепатоцитов, причем реакция может протекать при невысокой концентрации аммиака.
Гипераммониемия при болезнях печени связана со снижением синтеза в ней мочевины и глутамина, а также с портосистемным шунтированием крови. Аммиак в неионизированной форме (1-3% от общего количества аммиака крови) легко проникает через ГЭБ, стимулируя транспорт ароматических аминокислот в головной мозг, вследствие чего усиливается синтез ложных нейротрансмиттеров и серотонина. Подтверждение участия аммиака в патогенезе ПЭ основано на многочисленных фактах:
• аммиакпродуцирующие вещества (белки, аминокислоты) могут вызывать ПЭ у больных циррозом, а ограничение этих веществ в пище уменьшает или полностью устраняет проявления ПЭ
• врожденные дефекты синтеза мочевины, терапия глутаминазой или аспарагиназой, а также синдром Рейя сопровождаются гипераммониемией и вызывают нейропсихическую симптоматику, сходную с таковой при ПЭ
• между степенью ПЭ и концентрацией аммиака в крови показана прямая, хотя и не жесткая зависимость
• степень ПЭ и концентрация глутамина в ликворе, отражающая содержание аммиака в головном мозге, коррелируют между собой.
Помимо аммиака, к нейротоксинам, участвующим в патогенезе ПЭ, относятся меркаптаны, коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, фенолы, образующиеся из соответствующих субстратов под воздействием кишечных бактерий. Механизмы их действия сходны и связываются с торможением нейрональной Na+,K+-АТФазы и увеличением транспорта ароматических аминокислот в головной мозг. Коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, кроме того, тормозят синтез мочевины в печени, чем способствуют гипераммониемии.
Аминокислотный дисбаланс при хронических болезнях печени, особенно при развитии портокавальных анастомозов, характеризуется повышением концентрации ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана) и снижением уровня аминокислот с разветвленной боковой цепью (валина, лейцина, изолейцина). Так как все эти аминокислоты конкурируют между собой за одни и те же транспортные системы, обладающие большим сродством к ароматическим аминокислотам, высокая концентрация последних в крови ведет к их избыточному поступлению в головной мозг. Как указывалось выше, транспорту ароматических аминокислот через ГЭБ способствует повышенная концентрация неионизированного аммиака. Фенилаланин в высокой концентрации тормозит тирозин-3-монооксигеназу - фермент, необходимый для синтеза дофамина. Это приводит к образованию так называемых ложных нейротрансмиттеров, таких как b-фенилэтаноламин и октопамин, структурно подобных, но существенно менее активных веществ, чем норадреналин и дофамин, что закономерно нарушает синаптическую передачу.
Наконец, имеются указания на роль в патогенезе ПЭ тормозного нейротрансмиттера g-аминомасляной кислоты (ГАМК) кишечного происхождения, избыточное поступление которой в головной мозг в условиях отека астроглии также приводит к усилению нервно-психических нарушений, характерных для ПЭ.
Важно отметить, что четкая связь между концентрациями каждого из перечисленных метаболитов, участвующих в патогенезе ПЭ, и степенью тяжести энцефалопатии не установлена. Таким образом, ПЭ представляется как результат комплексного воздействия и взаимного усиления нескольких факторов: эндогенных нейротоксинов, среди которых ведущее значение имеет аммиак, аминокислотного дисбаланса и изменения функциональной активности нейротрансмиттеров и их рецепторов.
Клиническая картина
Различают эндогенную и экзогенную формы ПЭ. Первая наблюдается, как правило, при заболеваниях, сопровождающихся фульминантной печеночной недостаточностью, имеет острейшее течение и плохой прогноз. Вторая форма превалирует при хронических заболеваниях печени, сопровождающихся формированием портокавальных анастомозов (обычно при циррозе) и по форме течения может быть острой, хронической или ремиттирующей. У большей части больных появление ПЭ, особенно острое, возникает под воздействием разрешающих факторов, к которым относятся:
• желудочно-кишечное кровотечение
• инфекция
• прием седативных препаратов и транквилизаторов
• массивная диуретическая терапия
• прием алкоголя
• избыточное употребление животных белков
• хирургическое наложение портокавального шунта
• другое хирургическое вмешательство
• массивный парацентез.
Классификация ПЭ по степени тяжести приведена в таблице.
Необходимо подчеркнуть особую важность своевременного распознавания и лечения латентной ПЭ, которая выявляется у 30-70% больных циррозом. Несмотря на отсутствие у этой категории пациентов явной клинической симптоматики, ее появление сопряжено с нарушением способности к точным движениям, ослаблением реакции и внимания в ситуациях, когда эти качества особенно необходимы (вождение автомобиля, работа на конвейере и т.д.).
Диагностика
Диагноз ПЭ основывается прежде всего на клинических данных, что, однако, практически неосуществимо у больных с латентной стадией. Для объективизации психоневрологических изменений при ПЭ 0-2 стадии уже несколько десятилетий применяются различные психометрические тесты, значение которых приоритетно в диагностике латентной ПЭ. Наибольшее распространение получили тест связи чисел и тест линии. Простота использования и оценки, наряду с незначительными материальными затратами, обеспечивает их широкое применение в клинической практике.
Из инструментальных методов диагностики ПЭ применяется электроэнцефалография (ЭЭГ), которая позволяет зафиксировать замедление a-ритма на ранних стадиях и появление d- и q-активности на более поздних. Использование (в порядке убывания чувствительности) методов определения зрительных, соматосенсорных и слуховых вызванных потенциалов дает возможность значительно повысить чувствительность ЭЭГ, особенно у больных с латентной ПЭ. В последние годы увеличивается количество работ, посвященных применению магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике латентной ПЭ.
Лечение
Лечение ПЭ включает:
• устранение разрешающих факторов (см. выше)
• диетические мероприятия
• медикаментозную терапию.
Рекомендации по диете включают в первую очередь ограничение белка до 1 г на 1 кг массы тела. При острой ПЭ суточное потребление белка должно быть ограничено более резко - до 20-30 г, с последующим увеличением при улучшениии состояния на 10 г каждые 3 дня. У некоторых больных наблюдается белковая интолерантность, проявляющаяся в значительном ухудшении клинических и психометрических данных при увеличении пероральной белковой нагрузки. Такие пациенты нуждаются в энтеральном или парентеральном введении аминокислот с разветвленной боковой цепью, дозы которых подбираются индивидуально, составляяя в среднем 0,25 г на кг массы тела в день. Адекватная энергетическая поддержка (не менее 1500 ккал в день) обеспечивается за счет увеличения содержания в пище легкоусвояемых углеводов.
С целью уменьшения образования аммиака в кишечнике применяется лактулоза - синтетический дисахарид, расщепляющийся в толстой кишке на молочную и уксусную кислоты, снижающие рН кишки и подавляющие жизнедеятельность аммониегенных бактерий, а также снижающие абсорбцию аммиака. Доза препарата подбирается индивидуально и составляет 30-120 мл в сутки. При невозможности перорального применения лактулозы назначаются клизмы из расчета 300 мл сиропа на 700 мл воды 2 раза в день.
Для подавления аммониегенной флоры в настоящее время предпочтение отдается антибактериальным препаратам с минимальными побочными эффектами - ципрофлоксацину и рифаксимину, назначаемым в средних терапевтических дозах на протяжении 5-7 дней.
Доминирующие значение гипераммониемии в патогенезе ПЭ служит патогенетическим обоснованием для назначения препаратов, усиливающих обезвреживание аммиака в печени. Среди них наибольшее распространение получил
L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц), гипоаммониемическое действие которого связано с несколькими механизмами:
• орнитин стимулирует активность карбамоилфосфатсинтетазы - основного фермента синтеза мочевины - в перипортальных гепатоцитах
• аспартат стимулирует глутаминсинтетазу в перивенозных гепатоцитах, мышцах и головном мозге
• орнитин и аспартат сами являются субстратами цикла синтеза мочевины.
Гепа-Мерц продемонстрировал свою эффективность в лечении различных стадий ПЭ в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях. Препарат может применяться как внутривенно, так и перорально. При внутривенном введении доза составляет от 20 до 40 г в сутки (40 г разводится в 500 мл физиологического раствора и вливается со скоростью 4-8 капель в минуту). Для перорального применения средняя дозировка составляет 9 - 18 г в сутки. В исследовании Stauch при лечении латентной ПЭ Гепа-Мерц оказался единственным препаратом, продемонстрировавшим реальную клиническую эффективность, проявившуюся в нормализации времени выполнения психометрических тестов и уровня аммиака в крови на фоне двухнедельного курса терапии. При длительном применении (6-месячный курс по 9 г в сутки перорально) препарат эффективно предотвращает рецидив ПЭ.
Бензоат натрия связывает аммиак с образованием гиппуровой кислоты и активирует синтез глутамина в перивенозных гепатоцитах. Применяется преимущественно в педиатрической практике для лечения врожденной гипераммониемии.
Антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил может рассматриваться в качестве средства выбора лечения ПЭ, развившейся на фоне применения бензодиазепинов и других седативных препаратов.
Тяжелая, прогрессирующая и резистентная к терапии ПЭ, а также ПЭ у больных с фульминантной печеночной недостаточностью должна рассматриваться, как показание к трансплантации печени.

L–орнитин–L–аспартат –
Гепа–Мерц (торговое название)
(Merz)

Литература
1. Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатия. Росс. ж. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998; 2: 25-32.
2. Conn H.O. The hepatic coma syndromes and lactulosa. Baltimore. 1979.
3. Ferenci P., Schafer D.F., Pappas S.C., Jones E.A. Inhibitory and exitatory amino acid neurotransmitter in hepatic coma. In: G. Kleinberg, E. Deutch. New aspects of clinical nutrition. Basel: Karger, 1983: 485-504.
4. Haussinger D., Maier K.-P. Hepatische Enzephalopathie. Thieme Verlag. 1996: 88.
5. Kaiser S., Gerok W., Haussinger D. Ammonia and glutamine metabolism in human liver slices: new aspects in the pathogenesis of hyperammoniemia in chronic liver diseases. Eur. J. Clin. Invest. 1988; 18: 535-42.
6. Kircheis G., Nilius R., Held C. et al. Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: results of placebo-controlled, double-blind study. Hepatology. 1997; 6: 1351-60.
7. Stauch S., Rosch W. Ornithin-Aspartat in der Therapie der hepatischen Enzephalopathie. Eine placebokontrollierte Doppelblindstudie. Kurz Behandlung der hepatischen Enzephalopathie. PMI Verlag. 1992: 85-93.
8. Zieve L. Pathogenesis of hepatic encephalopathy. Metab. Brain Dis. 1987; 2: 147-165.